Soutenances autorisées pour l'ED « École Doctorale Normande de Chimie »
(ED 508 NC)
Liste des soutenances actuelles 48
Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de nοuveaux prοmédicaments d'intérêt thérapeutique pοtentiel pοur le traitement de la maladie d'Alzheimer et du syndrοme de Dοwn assοcié
Doctorant·e
WANG Alice
Direction de thèse
ROCHAIS Christophe (Directeur·trice de thèse)
SINCE Marc (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
22/11/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
PFRS
Rapporteurs de la thèse
BERNARDES-GENISSON VANIA Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
MARCHAND PASCAL Nantes Université
Membres du jurys
BERNARDES-GENISSON VANIA,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
CLAEYSEN SYVLIE,
,
CNRS
DALLEMAGNE Patrick,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
DESRAT SANDY,
,
CNRS
MARCHAND PASCAL,
,
Nantes Université
ROCHAIS Christophe,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
SINCE Marc,
Maître de conférences HDR,
Université de Caen Normandie (UCN)
Résumé
Des études ont montré que les personnes atteintes de syndrome de Down (SD) ou trisomie 21 présentent un risque plus élevé de développer une démence de type maladie d’Alzheimer (MA). En effet, certaines cibles thérapeutiques communes ont été retrouvées dans ces deux maladies multifactorielles, pour lesquelles aucun traitement efficace n’existe à l’heure actuelle. Afin de traiter simultanément ces origines communes, l'approche des ligands pléiotropes multi-cibles (MTDLs) semble prometteuse. Ces composés regroupent dans une structure unique plusieurs activités biologiques ciblant diverses causes moléculaires impliquées dans la maladie. L’objectif est d’obtenir un effet synergique et de diminuer les effets indésirables dans un contexte de maladie chronique nécessitant un traitement à vie. Au cours de cette thèse, de nouvelles voies de synthèse chimique ont été optimisées pour obtenir une vingtaine de promédicaments pléiotropes. Ces composés ont montré des activités in vitro prometteuses sur les cholinestérases, les récepteurs sérotoninergiques, les récepteurs adrénergiques et la protéine HMGB1, quatre cibles importantes pour la MA et/ou associée au SD. Le mécanisme d'inhibition des cholinestérases et l'effet des promédicaments sur un modèle cellulaire ont été évalués. Les paramètres de pharmacopotentialité ont également été déterminés pour identifier la voie d’administration des promédicaments. Ces études ont fourni des données initiales sur les relations structure-activité (RSA) pour les trois cibles, ce qui nous a permis d'identifier le meilleur candidat pour une administration intranasale dans les modèles murins de la MA.
Abstract
Studies have shown that people with Down's syndrome (DS) or trisomy 21 have a higher risk of developing dementia due to Alzheimer's disease (AD). In fact, certain common therapeutic targets have been identified in these two multifactorial diseases, for which no effective treatment currently exists. In order to simultaneously treat these common origins, the approach of multi-target directed ligands (MTDLs) seems promising. These compounds combine in a single structure several biological activities targeting various molecular causes involved in the disease. The aim is to achieve a synergistic effect and reduce side effects in the context of a chronic disease requiring lifelong treatment. During this work, chemical synthesis routes have been optimized to obtain some twenty pleiotropic prodrugs. These compounds have shown promising in vitro activity on cholinesterases, serotonin receptors, adrenergic receptors or HMGB1 protein, four important targets in AD and/or associated with DS. The inhibition mechanism of cholinesterases and the effect of prodrugs on cellular model were evaluated. Permeability and druggability parameters were also determined to identify prodrugs administration route. These studies provided initial structure-activity relationship (SAR) data for the three targets, enabling us to identify the most promising candidate for in vivo studies in AD mice through intranasal administration.
Νοuvelles méthοdοlοgies de synthèse de cycles carbοnés à trοis et quatre chainοns par biοcatalyse et phοtοchimie.
Doctorant·e
DOLLET RAPHAEL
Direction de thèse
JUBAULT PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
POISSON THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
15/11/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
LANDAIS YANNICK Université de Bordeaux
POISSON JEAN-FRANCOIS Université Grenoble Alpes
Membres du jurys
CHARETTE ANDRE,
,
Université de Montréal
JUBAULT PHILIPPE,
,
INSA de Rouen Normandie
LANDAIS YANNICK,
,
Université de Bordeaux
POISSON JEAN-FRANCOIS,
,
Université Grenoble Alpes
POISSON THOMAS,
,
INSA de Rouen Normandie
Résumé
Parmi l’ensemble des carbocyles possibles en chimie organique, les cycles à trois ou quatre chaînons d’atomes de carbone (cyclopropane et cyclobutane) sont présents dans de nombreuses molécules naturelles mais également dans des médicaments ou composés bioactifs. En raison de leur structure qui confère une rigidité structurale aux molécules, ils ont une influence sur les propriétés pharmacologiques de ces dernières, notamment par une modification de la lipophilie ou de la stabilité métabolique. De la métallo-catalyse à la photochimie, en passant par la biocatalyse, de nombreuses voies, racémiques ou énantiosélectives, ont émergé durant le dernier siècle pour acquérir ces précieux motifs.
Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles voies de synthèse de cyclopropanes et cyclobuténoates utilisant la sélectivité de la biocatalyse et l’efficience de la photochimie.
Dans un premier temps, nous avons développé une voie de synthèse énantiosélective d’α-cyclopropyle pyruvates chiraux par biocatalyse. La catalyse est assurée par un biocatalyseur, dans notre cas une myoglobine modifiée, qui permet alors la cyclopropanation de dérivés du styrène en utilisant l’éthyle diazo pyruvate comme précurseur de carbène. Afin de valoriser la synthèse de ces cyclopropanes énantiopures, ils ont été fonctionnalisés pour étendre la librairie de composés accessible via cette approche.
Dans un second temps, le motif pyruvate s’est avéré être particulièrement intéressant pour le développement d’une nouvelle réaction de réarrangement photochimique. Des α-cyclopropyle pyruvates racémiques ont été synthétisés par une catalyse au rhodium puis déclinés en composés α-cyclopropyle diazoïques. Ces composés ont permis, sous irradiation à la lumière bleue, l’obtention de cyclobuténoates après réarrangement photochimique.
Enfin, porté par l’intérêt pour l’atome de fluor, et plus particulièrement dans notre cas du groupe trifluorométhyle, de par ses propriétés et sa demande en chimie médicinale, la photochimie a été mise à contribution pour la synthèse de cyclopropanes tétrasubstitués portant ce motif trifluorométhyle. Des acyl-silanes ont été utilisés comme précurseurs de carbène pour réaliser la cyclopropanation sur le méthyle 2-(trifluorométhyl)acrylate, utilisé comme oléfine.
Abstract
Among the various carbocycles possible in organic chemistry, three- and four-membered carbon rings (cyclopropane and cyclobutane) are found in numerous natural molecules as well as in drugs and bioactive compounds. Due to their structure, which imparts structural rigidity to molecules, they influence the pharmacological properties of these compounds, notably by altering lipophilicity or metabolic stability. From metallo-catalysis to photochemistry, and through biocatalysis, numerous racemic and enantioselective routes have emerged over the past century to acquire these valuable motifs.
In this context, we focused on the development of new synthetic routes for cyclopropanes and cyclobutenoates using the selectivity of biocatalysis and the efficiency of photochemistry.
First, we developed an enantioselective synthetic pathway for chiral α-cyclopropyl pyruvates via biocatalysis. The catalysis is performed by a biocatalyst, in our case a modified myoglobin, which enables the cyclopropanation of styrene derivatives using ethyl diazo pyruvate as a carbene precursor. To further exploit the synthesis of these enantiopure cyclopropanes, they were functionalized to expand the library of compounds accessible through this approach.
Second, the pyruvate motif proved to be particularly interesting for the development of a new photochemical rearrangement reaction. Racemic α-cyclopropyl pyruvates were synthesized via rhodium catalysis and then converted into α-cyclopropyl diazo compounds. Upon irradiation with blue light, these compounds underwent photochemical rearrangement to yield cyclobutenoates.
Finally, driven by the interest in fluorine atoms, particularly the trifluoromethyl group, due to its properties and demand in medicinal chemistry, photochemistry was employed for the synthesis of tetrasubstituted cyclopropanes bearing this trifluoromethyl motif. Acylsilanes were used as carbene precursors to perform cyclopropanation on methyl 2-(trifluoromethyl)acrylate, used as an olefin.
Greffage enzymatique de prοduits phénοliques sur le Ρullulane, caractérisatiοn chimique et physicοchimique
Doctorant·e
BOUNDAOUI Koceila
Direction de thèse
DULONG VIRGINIE (Directeur·trice de thèse)
LE CERF DIDIER (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
14/11/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen - Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
CHARLOT AURELIA Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
GUYOT SYLVAIN Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
Membres du jurys
CHARLOT AURELIA,
,
Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
DEGRAEVE PASCAL,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
DULONG VIRGINIE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GUYOT SYLVAIN,
,
Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
LE CERF DIDIER,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
Résumé
Dans un contexte de transition écologique et de développement durable, nous avons développé un
polysaccharide antioxydant par un procédé enzymatique respectant la plupart des principes de la chimie
verte (8/12) en greffant des composés phénoliques sur le pullulane (Pull). L’approche consiste à utiliser
une famille d’enzyme, les laccases, qui conduisent à l’oxydation spécifiques des composés phénoliques
qui sont par la suite greffés au Pull. Nous avons obtenu des taux de greffage de l’acide férulique (FA)
sur le Pull comparables à la voie chimie allant de 0,1 à 8,8 % selon le dosage de Folin-Ciocalteu et
jusqu’à 41 % selon la 13C RMN. L’étude structurale des composés Pull-FA a révélé le greffage possible
d’un dimère de FA dit β-5 décarboxylé sur le squelette du Pull. Nous avons proposé un mécanisme
réactionnel hypothétique à la lumière des résultats obtenus. Le greffage de dimères de FA sur le Pull
apporte simultanément une grande hydrophobie et une fonction carboxylique qui rend les produits
amphiphiles et polyélectrolytes. L’étude physicochimique a révélé des conditions de synthèse peu
favorables à l’intégrité macromoléculaire et un fort comportement autoassociatif dépendant du pH. En
milieu dilué, les chaînes de Pull-FA sont à la fois plus compactes que le Pull et très agrégatives et en
milieu semi-dilué ils donnent des solutions plus visqueuses que le Pull. Dans des conditions de pH
faibles, les solutions sont même viscoélastiques et ont un comportement de gel physique. Nous avons
également mis en évidence les propriétés antioxydantes des Pull-FA qui se sont montrées dépendantes
du taux de greffage. Nous avons également prouvé la possibilité du transfert de la réaction à d’autres
composés phénoliques comme l’acide caféique (CA) et l’acide sinapique (SA) avec une efficacité plus
faible qu’avec FA. Le comportement autoassociatif et le caractère antioxydant ont été retrouvés avec
ces deux composés.
Abstract
In a context of ecological transition and sustainable development, we have developed an
antioxidant polysaccharide using an enzymatic process that respects most of the principles of green
chemistry (8/12) by grafting phenolic compounds onto pullulan (Pull). The approach consists in using
a family of enzymes, laccases, which lead to the specific oxidation of phenolic compounds, which are
then grafted onto Pull. We obtained grafting rates of ferulic acid (FA) on Pull comparable to the
chemical route, ranging from 0.1 to 8.8% according to the Folin-Ciocalteu assay and up to 41%
according to 13C NMR. The structural study of Pull-FA compounds revealed the possible grafting of a
so-called β-5 decarboxylated FA dimer onto the Pull backbone. We have proposed a hypothetical
reaction mechanism in the light of the results obtained. The grafting of FA dimers onto Pull
simultaneously confers high hydrophobicity and a carboxyl function, rendering the products
amphiphilic and polyelectrolytic. The physicochemical study revealed synthesis conditions unfavorable
to macromolecular integrity and strong pH-dependent autoassociative behavior. In dilute media, Pull-
FA chains are both more compact than Pull and highly aggregative, while in semi-dilute media they
yield more viscous solutions than Pull. Under low pH conditions, the solutions are even viscoelastic
and exhibit physical gel-like behavior. We also demonstrated the antioxidant properties of Pull-FA,
which were shown to be graft rate-dependent. We also demonstrated the possibility of transferring the
reaction to other phenolic compounds, such as caffeic acid (CA) and sinapic acid (SA), with lower
efficiency than with FA. The autoassociative behavior and antioxidant character were found with these
two compounds.
Cοntributiοn à la cοmpréhensiοn du mécanisme et à l'οptimisatiοn du prοcédé de déracémisatiοn induite par cycles de température.
Doctorant·e
MAEDA Jin
Direction de thèse
CARDINAEL PASCAL (Directeur·trice de thèse)
FLOOD ADRIAN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/11/2024 à 08:30
Lieu de la soutenance
Bâtiment Blondel (n°44)
Rapporteurs de la thèse
FORSBERG KERSTIN Institut Royal de Technologie KTH
VLIEG ELIAS UNIVERSITE DE RADBOUD
Membres du jurys
BUREEKAEW SAREEYA,
,
Vidyasirimedhi Institute (VISTEC)
CARDINAEL PASCAL,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
COQUEREL GÉRARD,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
FLOOD ADRIAN,
,
Vidyasirimedhi Institute (VISTEC)
FORSBERG KERSTIN,
,
Institut Royal de Technologie KTH
VLIEG ELIAS,
,
UNIVERSITE DE RADBOUD
Résumé
Cette thèse est dédiée à l’étude du processus de Déracémisation Induite par des Cycles de Température (TCID) pour la production de composés énantiopurs, essentiels dans les domaines pharmaceutique, agrochimique, et des matériaux. Ces travaux se sont focalisés sur l'optimisation de la TCID et la compréhension de ses mécanismes afin d'améliorer les rendements massiques et la pureté énantiomérique. Les principales conclusions montrent que la combinaison des procédés TCID et de Transformation Asymétrique de Second Ordre (SOAT) ainsi que la gestion de la racémisation peuvent augmenter significativement les rendements à plus de 90 % avec des puretés énantiomériques dépassant 99 %. Ces travaux de recherche ont également évalué l'utilisation d'un catalyseur basique hétérogène pour activer et désactiver la racémisation pendant le procédé de TCID. Bien que cette technique nécessite encore des améliorations, cette étude a démontré que le procédé TCID peut être réalisé avec des catalyseurs hétérogènes, ouvrant de nouvelles perspectives de recherche. De plus, les travaux de thèse se sont intéressés aux mécanismes croissance et de dissolution des cristaux durant le procédé de TCID, fournissant des perspectives remettant en question les modèles existants. Ces travaux de thèses proposent des perspectives soulignant la nécessité d’affiner les modèles, d'améliorer le contrôle de la racémisation et de développer des techniques de suivi en temps réel. Une meilleure compréhension de la TCID pourrait avoir des implications importantes pour la production à grande échelle de composés de haute pureté.
Abstract
This thesis investigates the Temperature-Cycle-Induced Deracemization (TCID) process for producing enantiopure compounds, essential in pharmaceuticals, agrochemicals, and advanced materials. It focuses on optimizing TCID and understanding its mechanisms to enhance mass yields and enantiopurity. Key findings show that integrating TCID with Second-Order Asymmetric Transformation (SOAT) and managing racemization can significantly increase yields to over 90% with purities exceeding 99%. The research also explores the use of a heterogeneous base catalyst to toggle racemization during TCID. Although this technique needs further improvements, this study demonstrates that TCID can be performed with heterogeneous catalysts, opening new research possibilities. Additionally, the thesis delves into the dynamics of crystal growth and dissolution during TCID, offering insights that challenge existing models. The work concludes by proposing future research directions, emphasizing the refinement of computational models, improved racemization control, and enhanced real-time monitoring techniques. A better understanding of TCID leads to important implications for scalable production of compounds with high enantiopurity.
Τransfοrmatiοns οrganοcatalysées des 1,2,4-triazines pοur l'élabοratiοn d'hétérοcycles azοtés enrichis en carbοne sp³
Doctorant·e
LAPRAY ANTHONY
Direction de thèse
BRIERE JEAN-FRANCOIS (Directeur·trice de thèse)
SUZENET FRANCK (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
06/11/2024 à 09:15
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre CURIB Campus de Mont-Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
BLANCHARD NICOLAS Université de Strasbourg
MASSON GERALDINE Université Paris-Saclay
Membres du jurys
BLANCHARD NICOLAS,
,
Université de Strasbourg
BRIERE JEAN-FRANCOIS,
,
INSA de Rouen Normandie
CHATAIGNER ISABELLE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
KOTSCHY ANDRAS,
,
Institut de recherche en chimie médicinale Servier (SRIMC)
MASSON GERALDINE,
,
Université Paris-Saclay
SUZENET FRANCK,
,
Université d'Orléans
Résumé
Ce projet de thèse avait pour objectif de transformer les 1,2,4-triazines par des processus organocatalysés, afin d’accéder à des hétérocycles azotés enrichis en carbone sp3. L’élaboration de ces nouvelles structures bicycliques saturées/insaturées fusionnées relève d’un intérêt particulier en chimie médicinale, pour le développement de principe actif pharmaceutique. En premier lieu, la 1,2,4-triazine avec un groupement sulfonyle en position 3 a été utilisée avec succès comme nouvel agent d’arylation en Catalyse par Transfert de Phase asymétrique, en recourant à un sel d’ammonium quaternaire énantiopur dédié. Cet aza-diène masqué a ensuite pu subir une cycloaddition intramoléculaire de type hétéro-Diels-Alder à demande inverse d’électrons, retro-Diels/Alder (ihDA/rDA) pour conduire aux bicycles hétéroaromatiques/non-aromatiques d’intérêt avec des rendements élevés et de bonnes énantiosélectivités (jusqu’à 71% ee). Les 3-fluoro-1,2,4-triazines ont également été impliquées, en tant qu’électrophile, dans des réactions domino de SNAr/ihDA/rDA, pour fournir des composés spirocycliques inédits, en version racémique, avec d’excellents rendements. Par ailleurs, les α-1,2,4-triazines-α-cyanoacétates, présentant des structures déaromatisées, ont pu être additionnées de manière énantiosélective sur divers accepteurs de Michael par catalyse par base de Brønsted. Ainsi, ces nucléophiles se sont révélés hautement efficaces pour élaborer des stéréocentres tétrasubstitutés tout carboné lors de réactions de fonctionnalisation benzylique énantiosélective. Les adduits obtenus ont été transformés avec succès pour synthétiser des bicycles saturés/insaturés fusionnés énantioenrichis.
Abstract
The aim of this PhD project was to develop new organocatalytic transformation of 1,2,4-triazines in order to access C(sp3)-rich nitrogen heterocycles. The development of these new fused saturated/unsaturated bicyclic structures is of particular interest in medicinal chemistry, for the development of active pharmaceutical ingredients (API). On the one hand, 3-methylsulfonyl-1,2,4-triazine has been successfully used as a novel arylating agent in asymmetric Phase Transfer Catalysis, using a dedicated enantiopur quaternary ammonium salt. This masked aza-diene was then able to undergo inverse hetero-Diels-Alder, retro-Diels-Alder-type (ihDA/rDA) cycloaddition to lead to the heteroaromatic/non-aromatic bicycles of interest in excellent yields and good enantioselectivities (up to 71% ee). The 3-fluoro-1,2,4-triazines derivatives were also involved, as electrophile, in a domino SNAr/ihDA/rDA reaction in order to provide original spirocyclic compounds, in racemic version with excellent yields. In addition, α-1,2,4-triazines-α-cyanoacetates, exhibiting a dearomatized struc ture, could be added to various Michael acceptors in an asymmetric fashion by Brønsted base catalysis. Thus, these nucleophiles proved to be highly effective in designing all carbon tetrasubstituted stereocenters via enantioselective benzylic functionalization reactions. The corresponding adducts were successfully transformed into enantioenriched fused saturated/unsaturated bicycles.
[Ρt]-οligοmers as nοvel dοnοrs fοr bulk heterοjunctiοn sοlar cell applicatiοn
Doctorant·e
WAYZANI Abdel Aziz
Direction de thèse
LEMOUCHI Cyprien (Directeur·trice de thèse)
LE PLUART Loic (Co-directeur·trice de thèse)
LEMOUCHI CYPRIEN (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
31/10/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Caen, Salle de conférence (ex : CNRT) 2ème étage, bâtiment H, CAMPUS 2, Boulevard Maréchal Juin 14032CAEN
DURANDETTI MURIEL,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GOHIER FREDERIC,
,
Université d'Angers
HISSLER MURIEL,
,
UNIVERSITE RENNES 1
LE PLUART Loic,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
LEMOUCHI Cyprien,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
RUIZ - CARRETERO AMPARO,
Chargé de recherche,
Institut Charles Sadron - ICS
Résumé
Ce manuscrit se consacre au développement d'oligomères à base de platine en tant que nouveaux
donneurs pour des cellules solaires organiques à hétérojonction en vrac, dans le but d'améliorer leurs
performances par le biais de modifications structurelles. Le travail est divisé en trois parties principales.
La première partie examine comment réduire la bande interdite des [Pt]-oligomères en modifiant la
structure du ligand. Cette adaptation vise à accroître la longueur de conjugaison, la planéité, la
stabilisation des quinones et à renforcer l'effet "push-pull", notamment grâce à l'ajout de 3,4
éthylènedioxythiophène (EDOT). Cette approche a conduit à la création de nouveaux matériaux
donneurs qui ont atteint une efficacité de conversion de puissance (ECP) moyenne de 14,81% avec des
accepteurs non-fullérènes dans des cellules solaires à hétérojonction en vrac binaires, et de 15.97%
dans des cellules ternaires à hétérojonction en vrac. La deuxième partie se concentre sur l'amélioration
de l'organisation moléculaire des [Pt]-oligomères en intégrant un groupe mésogène discotique de
triphénylène dans la structure conjuguée au moyen d'un espaceur. Il a été démontré que remplacer
un espaceur triazole rigide par un espaceur aliphatique linéaire plus flexible améliorait les propriétés
des [Pt]-oligomères, entraînant une augmentation de l'efficacité de conversion photovoltaïque,
passant de 13 % à 15 %. Enfin, la troisième partie explore des pistes d'amélioration supplémentaires
en synthétisant des [Pt]-oligomères dotés de longueurs de conjugaison étendues, associés à un groupe
organisateur discotique relié par un espaceur aliphatique. Les ligands qui combinent l'EDOT et le
groupe triphénylène, reliés par un espaceur aliphatique, ont affiché des propriétés prometteuses,
soulignant ainsi l'importance de poursuivre ces travaux de synthèse pour tester et valider pleinement
ces [Pt]-oligomères améliorés.
Abstract
This manuscript focuses on developing [Pt]-oligomers as novel donors for bulk heterojunction
organic solar cells, aiming to enhance their performance through structural modifications. The
work is divided into three main parts. The first part addresses the reduction of the band gap
in [Pt]-oligomers by modifying the ligand structure to improve conjugation length, planarity,
quinone stabilization, and the "push-pull" effect, specifically through the inclusion of 3,4
ethylenedioxythiophene (EDOT). This approach led to new donor materials that achieved an
average power conversion efficiency (PCE) of 14.81% with non-fullerene acceptors in binary
bulk heterojunction solar cells and 15.97% in ternary bulk heterojunction cells. The second
part focuses on enhancing the molecular organization of [Pt]-oligomers by integrating a
triphenylene discotic mesogenic group into the conjugated backbone via a spacer. It was
found that replacing a rigid triazole spacer with a more flexible linear aliphatic spacer
improved the properties of the [Pt]-oligomers, resulting in an increase in the average PCE from
13.36% to 15.93%. The third part explores further improvements by synthesizing [Pt]
oligomers with extended conjugated lengths and a discotic organizing group connected
through an aliphatic spacer. Ligands that incorporate both EDOT and the triphenylene group,
connected by an aliphatic spacer, demonstrated promising properties, suggesting the need
for further synthesis to fully test and validate these improvements on [Pt]-oligomers.
Elabοratiοn de stratégies innοvantes pοur valοriser les grοupements fluοrés émergents
Doctorant·e
DOCHE FLORIANE
Direction de thèse
BESSET TATIANA (Directeur·trice de thèse)
POISSON THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
25/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
1 rue Tesnière (Bât 40), 76821, Mont Saint Aignan, France
Rapporteurs de la thèse
AMGOUNE ABDERRAHMANE Université Claude Bernard, Lyon 1
LAKHDAR SAMI Université Paul Sabatier
Membres du jurys
AMGOUNE ABDERRAHMANE,
,
Université Claude Bernard, Lyon 1
BESSET TATIANA,
,
INSA de Rouen Normandie
LAKHDAR SAMI,
,
Université Paul Sabatier
POISSON THOMAS,
,
INSA de Rouen Normandie
SCHULZ EMMANUELLE,
,
Université Paris-Saclay
Résumé
Les composés fluorés sont primordiaux dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et de la science des matériaux. Dernièrement, de nouveaux motifs fluorés contenant un hétéroatome tel que le soufre ou l'oxygène ont suscité l’intérêt de la communauté scientifique pour leurs propriétés originales. Nous nous sommes donc intéressés à la conception de méthodologies permettant la formation de liaisons C(sp3)−SCF3, C(sp2)−SCF2CO2Et et C(sp3)−OCH2CF3. Pour cela, la photocatalyse et l'activation C−H catalysée par un métal de transition, qui représentent aujourd’hui des outils puissants en chimie organique et en accord avec les principes de la chimie verte, ont été mis à profit. Premièrement, une méthode inédite de a-trifluorométhylthiolation d'amides utilisant un photocatalyseur organique a été développée. Puis, une réaction de di-fonctionnalisation radicalaire d'alcènes, permettant pour la première fois l'addition du radical •OCH2CF3, a été étudiée. Finalement, la fonctionnalisation régiosélective de composés aromatiques et oléfiniques par activation C−H pallado-catalysée avec le groupement polyvalent SCF2CO2Et a été développée.
Abstract
Fluorinated compounds are essential in the pharmaceutical, agrochemical and materials science fields. Recently, new fluorinated units containing a heteroatom as sulfur or oxygen have attracted the interest of the scientific community for their original properties. We have therefore turned our attention to the design of methodologies enabling the formation of C(sp3)−SCF3, C(sp2)−SCF2CO2Et and C(sp3)−OCH2CF3 bonds. Photocatalysis and transition metal-catalyzed C−H bond activation were used to this end. Firstly, a novel method of a-trifluoromethylthiolation of amides using an organic photocatalyst was developed. Then, a radical difunctionalization of alkenes, allowing for the first time the addition of the •OCH2CF3 radical, was studied. Finally, the regioselective palladium-catalyzed directed functionalization of aromatic and olefinic compounds with the SCF2CO2Et group was developed.
Synthèse de nucléοsides 2'-difluοrοphοsphοnylés cοmme précurseurs d'οligοnucléοtides à visée thérapeutique
Doctorant·e
CEUNINCK Aurore
Direction de thèse
LEQUEUX Thierry (Directeur·trice de thèse)
PFUND Emmanuel (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
25/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
UFR des Sciences – Bât Sciences 3 – Amphi S3 044 – CAMPUS II 6, Bd du Maréchal Juin 14050 CAEN Cedex 04
Rapporteurs de la thèse
BRAUD EMMANUELLE UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
MAGNIER EMMANUEL Directeur de recherche UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
Membres du jurys
BRAUD EMMANUELLE,
,
UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
DUPOUY CHRISTELLE,
Maître de conférences,
UNIVERSITE MONTPELLIER 1
HABERKORN LAURE,
Cadre de recherche,
Institut de Recherches SERVIER
HOLLENSTEIN MARCEL,
Directeur de recherche,
Université Paris Cité
LEQUEUX Thierry,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
MAGNIER EMMANUEL,
Directeur de recherche,
UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
PFUND Emmanuel,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
Résumé
La perturbation du transfert de l’information génétique via l’utilisation d’acides nucléiques est une stratégie thérapeutique de plus en plus employée dans le traitement de diverses pathologies. Malgré un nombre impressionnant d’oligonucléotides actuellement en essais cliniques, ces biomédicaments aux forts potentiels présentent encore de nombreuses limitations qu’il est nécessaire de contourner. Dans ce domaine, les principaux challenges à relever restent la conception d’analogues d’oligonucléotides présentant une bonne stabilité in vivo, une excellente sélectivité et spécificité au niveau de l’ARNm ciblé, une grande stabilité des duplex ADN/ARN ou ARN/ARN formés, une pénétration cellulaire et biodistribution efficaces ainsi qu’une faible toxicité. Dans le cadre de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de deux nouvelles séries d’oligonucléotides comportant le motif éther ou thioéther allylique difluorophosphonylé sur la position 2’ des nucléosides. Pour cela, différentes approches permettant d’introduire efficacement ces différents groupements ont été développées avec succès, et nous ont permis d’accéder aux triphosphates et phosphoramidites, nécessaires à la préparation des oligonucléotides cibles par voie enzymatique ou chimique.
Abstract
Disruption of the transfer of genetic information through the use of nucleic acids has emerged and represents today a key strategy in the treatment of a wide range of diseases. Despite the impressive number of oligonucleotides currently in clinical trials, these promising biopharmaceuticals still present numerous issues. To overcome these main limitations, it is necessary to the design oligonucleotide analogues with good in vivo stability, excellent off-target effects, high stability of the formed DNA/RNA or RNA/RNA duplexes, good cellular uptake and biodistribution as well as low toxicity. In this thesis, we focused on introducing fluorinated chemical modifications onto 2’-position of nucleosides to enhance the properties of the resulting oligonucleotides. Two new series of nucleosides containing a difluorophosphonylated allylic ether or thioether moiety were developed. New chemical approaches for effectively introducing these different groups were successfully developed, leading to triphosphates and phosphoramidites compounds required for the synthesis of desired oligonucleotides by enzymatic or chemical methods.
Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de ligands sérοtοninergiques multicibles d’intérêt dans la maladie d’Alzheimer
Doctorant·e
GUISELIN Thomas
Direction de thèse
DALLEMAGNE Patrick (Directeur·trice de thèse)
LECOUTEY Cédric (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
24/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université de Caen Normandie - Pôle des formations et de recherche en santé 2 rue des Rochambelles CS 14032 14032 Caen Cedex 5
Rapporteurs de la thèse
BOUREL LINE Université de Strasbourg
VIRIEUX DAVID Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
Membres du jurys
BOUREL LINE,
,
Université de Strasbourg
DALLEMAGNE Patrick,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
LECOUTEY Cédric,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
PIZZONERO MATHIEU,
Cadre de recherche,
Institut de Recherches SERVIER
ROCHAIS Christophe,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
VIRIEUX DAVID,
,
Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
Résumé
La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle et est considérée comme la démence la plus commune, liée à l’âge. Actuellement, les médicaments disponibles en France sont en majorité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) qui n’offrent que peu d’effets symptomatiques accompagnés d’effets secondaires importants. En parallèle, le système sérotoninergique, hypothèse supplémentaire d’apparition de la maladie, est une cible potentielle pour le traitement de la MA. Son origine multifactorielle a mené au recours croissant à la stratégie pléiotrope, visant à intégrer plusieurs actions thérapeutiques en un unique composé, aidant à identifier de nouveaux traitements.
L’approche Multi-Target Directed Ligands (MTDL) est une approche thérapeutique en plein essor, avec de nombreux avantages comparés aux thérapies uniques combinées. Cette approche permet ainsi le développement de composés uniques, dotés d’activités multiples. La seconde approche utilisée dans ce projet est l’approche prodrogues, reposant sur le concept d’administration d’un composé inactif, libérant un ou plusieurs métabolites actifs, in vivo. Ce mécanisme mène à la libération d’un métabolite phénolique (antagoniste du 5-HT6R) et d’une amine (ISRS) à la suite de la régénération enzymatique permettant in fine, l’action sur chacune des cibles de ce projet.
Les travaux de synthèse chimiques ont permis l’obtention de nouveaux MTDL et prodrogues pléiotropes potentiels. Ces nouveaux composés ont été évalués in vitro et in cellulo pour déterminer leur profil d’activité biologique sur chacune des cibles.
Abstract
Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease and is considered to be the most common age-related dementia. At the moment, most of the drugs available in France are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, which offer few symptomatic effects but have significant side-effects. At the same time, the serotonin system, another hypothesis for the onset of the disease, is a potential target for the treatment of AD. Its multifactorial origin has led to increasing use of the pleiotropic strategy, which aims to integrate several therapeutic actions into a single compound, helping to identify new treatments.
The Multi-Target Directed Ligands (MTDL) approach is a fast-growing therapeutic approach, with many advantages over single therapies combined. This approach enables the development of single compounds with multiple activities. The second approach used in this project is the prodrug approach, based on the concept of administering an inactive compound that releases one or more active metabolites in vivo. This mechanism leads to the release of a phenolic metabolite (5-HT6R antagonist) and an amine (SSRI) following enzymatic regeneration, enabling action on each of the project's targets.
The chemical synthesis work enabled us to obtain new MTDLs and potential pleiotropic prodrugs. These new compounds were evaluated in vitro and in cellulo to determine their biological activity profile on each of the targets.
Dévelοppement de méthοdes οriginales pοur l'intrοductiοn et l'explοitatiοn des mοtifs fluοrés émergents ΟRF, SCF3 et SCF2Η
Doctorant·e
MARIE Nicolas
Direction de thèse
CAHARD DOMINIQUE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Visioconférence
Rapporteurs de la thèse
BILLARD THIERRY Université Claude Bernard - Lyon 1
CLARAZ AURELIE Centre Nat Rech Scientifique
Membres du jurys
BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
BILLARD THIERRY,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
CAHARD DOMINIQUE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CLARAZ AURELIE,
,
Centre Nat Rech Scientifique
Résumé
La communauté scientifique a été enthousiasmée par les motifs fluorés émergents ORF, SCF3 et SCF2H en raison de leurs propriétés remarquables, notamment leur capacité à accroître la lipophilie des molécules qui les portent. Dans ce contexte, le développement de méthodes originales permettant leurs introductions et leurs exploitations sur divers substrats nous est apparu intéressant. Ce manuscrit traite tout d’abord de la synthèse d’amines - et -ORF et d’-amino esters -ORF par alcoxylation nucléophile de sulfamidates cycliques. Ensuite, la synthèse de cyclopentanones -SCF3 et -SCF2H polysubstituées sous photocatalyse a été réalisée par l’intermédiaire d’une cycloaddition (3+2) régio- et diastéréosélective. Le mécanisme a été établi après une étude mécanistique et des calculs DFT qui expliquent aussi la différence de régiosélectivité observée selon les différents alcynes SCF3 aryles ou alkyles. Enfin, nous avons pu accéder aux alcènes -halo--SCF3. En effet, cela a été possible à partir des alcynes SCF3 via des réactions d’hydrohalogénation régio- et stéréosélectives conduisant aux isomères -(Z) ou -(E). Les iodooléfines obtenues ont permis de réaliser diverses réactions de couplage pallado-catalysées mais également des réaction d’oxydation, de cyanation et de déiodation.
Abstract
The scientific community was excited by the emerging fluorinated motifs ORF, SCF3 and SCF2H because of their remarkable properties, including their ability to increase the lipophilic properties of the molecules that carry them. In this context, the development of original methods allowing their introduction and exploitation on various substrates appeared interesting to us. First of all, this manuscript deals with the synthesis of - and -ORF amines and -amino esters -ORF by nucleophilic alkoxylation of cyclic sulfamidates. Then, photocatalytically-substituted -SCF3 and -SCF2H cyclopentanones were synthesized by regio- and diastereoselective (3+2) cycloaddition. This mechanism was established after a mechanistic study and DFT calculations that also explain the difference in regioselectivity observed for the different aryl or alkyl SCF3-alkynes. Finally, we were able to access to -halo--SCF3-alkenes. Indeed, this made possible from SCF3-alkynes via regio- and stereoselective hydrohalogenation reactions leading to -(Z) or -(E) isomers. The obtained iodoolefins allowed to carry out various pallado-catalyzed coupling reactions but also oxidation, cyanation and deiodination reactions.
Synthèse de nοuvelles sοndes glycérοphοslipidiques à partir d'analοgues d'acides phοsphatiques clickables
Doctorant·e
GONZALES Louis
Direction de thèse
RENARD PIERRE YVES (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université de Mont Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
BIOT CHRISTOPHE Universite de Lille
COLLOT MAYEUL Université de Strasbourg
Membres du jurys
BALIEU SEBASTIEN,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
BESSON THIERRY,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
BIOT CHRISTOPHE,
,
Universite de Lille
COLLOT MAYEUL,
,
Université de Strasbourg
MAHUTEAU-BETZER FLORENCE,
,
UNIVERSITE PARIS-SACLAY
RENARD PIERRE YVES,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
Résumé
Résumé
La lipidomique est un domaine en plein essor qui consiste à étudier en particulier une classe de biomolécule : les lipides. Parmi la grande famille hétérogène des lipides, il existe une sous famille qui est constituée des glycérophospholipides (GPL). Le représentant le plus simple des GPL est l’acide phosphatidique (PA). L’équipe de recherche du Pr. Renard a développé des analogues clickables de PA (PA-N3) respectant à la fois la nature de la tête polaire et celle des chaînes d’acide gras, afin de réaliser des études structures-activités dans des conditions in cellulo et in vivo des différents PA. Les travaux décrits dans cette thèse correspondent à l’extension de cette technologie à 4 autres familles de GPL. L’enjeu principal était de développer une méthode de synthèse convergente, à partir des analogues PA-N3, pour accéder à d’autres analogues GPL-N3. Dans ce contexte, une méthode robuste d’estérification de la tête phosphate a été mise en place, ainsi que des méthodes de protection/déprotection et purification de ces analogues de GPL. Ainsi, de nouveaux analogues clickables de phosphatidyléthanolamines (PE-N3), de phosphatidylsérines (PS-N3), de phosphatidylcholines (PC-N3) et de phosphatidylglycérol (PG-N3) ont été développés.
Abstract
Lipidomic is an area in full expansion involving the studying of a particular class of biomolecule: the lipids. Among the large heterogeneous family of lipids, one of the main subfammilly is represented by glycerophospholipids (GPL). The simplest representative of GPL is phosphatidic acid (PA). Professor Renard's research has developed clickable analogues of PA (PA-N3), keeping untouched both the polar head and the fatty acid chains, in order to carry out PA structure-activity studies under in cellulo and in vivo conditions. The work presented within this manuscript present the extension of this technology to four other GPL families. The main challenge was to develop a convergent synthetic access to GPL-N3 analogues, from PA-N3 analogues. In this context, a robust esterification method of the phosphate headgroup, together with protection/deprotection and purification strategies have been developed, giving access to new clickable analogues of phosphatidylethanolamines (PE-N3), phosphatidylserines (PS-N3), phosphatidylcholines (PC-N3) and protected phosphatidylglycerol (PG-N3).
Chimie du Sel d'Appel et des Acides Anthraniliques pοur la synthèse de nοuveaux hétérοcycles.
Doctorant·e
BROUDIC Nathan
Direction de thèse
BESSON THIERRY (Directeur·trice de thèse)
FRUIT CORINNE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
11/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre du CURIB, Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
FLIPO MARION Universite de Lille
MARCHAND PASCAL Nantes Université
Membres du jurys
BESSON THIERRY,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
FLIPO MARION,
,
Universite de Lille
FRUIT CORINNE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
MARCHAND PASCAL,
,
Nantes Université
SUZENET FRANCK,
,
Université d'Orléans
Résumé
Depuis plus de vingt ans, notre laboratoire cherche à synthétiser des structures hétérocycliques originales pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, impliquée dans des maladies neurodégénératives. Les thiazolo[5,4-f]quinazolines et quinazolinones EHT1610 et FC162, découvertes au laboratoire, ont montré une capacité d’inhibition significative de l’activité de DYRK1A.. Cette thèse vise à développer une voie de synthèse des régioisomères linéaires de l’EHT1610 et du FC162 pour vérifier expérimentalement l'impact de la géométrie des dérivés de thiazoloquinazoline sur leurs activités biologiques. Une méthode de cyclisation pallado-catalysée des N-arylcyanothioformamides en 2-cyanobenzo[d]thiazoles a été mise au point et appliquée à divers réactifs pour synthétiser de nouveaux benzothiazoles polyfonctionnels linéaires. Ces composés ont ensuite été engagés dans une réaction inspirée de Niementowski et Bischler-Napieralski afin de créer une nouvelle chimiothèque de thiazolo-alcaloïdes originaux. Enfin, les analogues linéaires de l’EHT1610 et du FC162 ont été isolés pour la première fois. Leur évaluation biologique a montré que les géométries linéaires étaient inactives sur un panel de huit kinases, tandis que la structure thiazolo[5,4-g]quinazolinone s’est révélée cytotoxique à des concentrations micromolaires sur sept lignées cancéreuses. Une stratégie de modulation divergente a permis de synthétiser cinquante nouveaux composés. Le composé 261 s’est montré actif à des concentrations nanomolaires sur toutes les lignées cancéreuses par induction de la sénescence, sans affecter les cellules saines.
Abstract
For more than twenty years, our research group has been synthesizing original heterocyclic structures to identify new inhibitors of the DYRK1A kinase, involved in neurodegenerative diseases. The thiazolo[5,4-f]quinazolines and quinazolinones EHT1610 and FC162, discovered in our laboratory, have been shown to significantly inhibit DYRK1A activity. This thesis aims to develop novel synthetic routes for linear regioisomers of EHT1610 and FC162 to verify experimentally the impact of angular geometry on their biological activity. A pallado-catalysed cyclisation of N-arylcyanothioformamides to 2-cyanobenzo[d]thiazoles was developed and applied for the synthesis of new linear polyfunctional benzothiazoles. These compounds were then used in a reaction inspired by Niementowski and Bischler-Napieralski condensations to create a new chemical library of original thiazolo-alkaloids. At least, linear analogues of EHT1610 and FC162 were also isolated for the first time. Their biological evaluation showed that the linear geometries were inactive on eight kinases, while the thiazolo[5,4-g]quinazolinone structure was cytotoxic at micromolar concentrations on seven cancer lines. A divergent modulation strategy was used to synthesise fifty new compounds. Compound 261 was shown to be active at nanomolar concentrations on all cancer lines by inducing senescence, without affecting healthy cells.
Réactiοns d’οuverture stéréοsélectives d’hétérοbenzοnοrbοrnadiènes par phοtοcatalyse duale
Doctorant·e
PARIS Deborah
Direction de thèse
GAILLARD Sylvain (Directeur·trice de thèse)
RENAUD Jean-Luc (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
04/10/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Bâtiment Science 3, Salle des Thèses 13 Boulevard du Maréchal Juin Campus 2 14000 Caen
Rapporteurs de la thèse
GUERINOT AMANDINE Maître de conférences HDR ESPCI PARIS
SOULE JEAN - FRANCOIS Chimie ParisTech
Membres du jurys
BOTUHA CANDICE,
Maître de conférences HDR,
Sorbonne Université
DURANDETTI MURIEL,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GAILLARD Sylvain,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
GUERINOT AMANDINE,
Maître de conférences HDR,
ESPCI PARIS
RENAUD Jean-Luc,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
SOULE JEAN - FRANCOIS,
,
Chimie ParisTech
Résumé
La désymétrisation de composé méso est une stratégie largement étudiée et efficace pour l’obtention de centres stéréogènes en une seule étape. Les aza- et oxabenzonorbornadiènes peuvent servir d’exemples pertinents de composés méso. De tels substrats ont été engagés dans diverses réactions d’ouverture, catalysées par des métaux et en présence de nombreux nucléophiles (alcools, amines, réactifs organométallique ou acide boroniques), permettant l’obtention de rendements et d’excès énantiomériques élevés. L’utilisation de la catalyse photorédox, impliquant la lumière visible pour la conception et le développement de transformations chimiques connait un intérêt croissant. Plus remarquable, l’alliance de la catalyse organométallique à la catalyse photorédox permet d’élaborer dans des conditions douces, de nombreuses transformations, difficilement réalisables ou impossibles par voies classiques. À la suite des travaux précédents dans notre groupe, l’objectif de ce projet était de développer une nouvelle réaction d’allylation et des ouvertures énantiosélectives par catalyse duale photorédox et organométallique. Pour les allylation énantiosélectives, nous avons mis au point un système catalytique impliquant un complexe de nickel à ligand phosphoré chiral. Pour étendre cette étude, nous nous sommes intéressés à l’introduction de métalloenzymes artificielles pour créer un environnement chiral dans la seconde sphère de coordination.
Abstract
Desymetrization of meso compounds is a well-established and efficient strategy to generate stereogenic centres in a single step. Aza- and oxabenzonorbornadienes are good examples of these meso compounds. Such substrates were already engaged in a variety of ring opening reactions with numerous nucleophiles (alcohols, amines, organométallic reagents or boronic acids), catalysed by transition metal complexes, leading to high yields and selectivities. An increasing interest is given to photoredox catalysis, using visible light for the conception and the development of chemical transformations. More important, the combination of organometallic and photoredox catalysis allows to elaborate a number of reactions in mild conditions, tricky or impossible to realize following established methods. Following initial works in our group, the objective of this project was the development of a new allylation reaction along with an enantioselective ring opening reaction using photoredox and organometallic dual catalysis. Regarding the enantioselective allylation reaction, a catalytic system involving a nickel complex with chiral phosphorous ligands was set out. Aiming to extend this study, we got interested in the use of artificial metalloenzymes to generate a chiral environment in the second coordination sphere of the metal.
Extractiοn de la gοmme de triumfetta cοrdifοlia (Μalvaceae), caractérisatiοn et valοrisatiοn
Doctorant·e
FANWA NZOKOU Michele
Direction de thèse
GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
KOR NDIKONTAR MAURICE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
08/07/2024 à 13:30
Lieu de la soutenance
Amphi 3, Bâtiment des Affaires Internationales, Université Le Havre Normandie (Présentiel) / AUF-Université de Yaoundé 1 (Diastanciel)
Rapporteurs de la thèse
DESBRIERES JACQUES Université de Pau et des Pays de l'Adour
SCHMITT VERONIQUE UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Membres du jurys
DESBRIERES JACQUES,
,
Université de Pau et des Pays de l'Adour
FABO-TENDO JOSEPHA,
,
UNIVERSITE DE BUEA
GRISEL MICHEL,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
HUCHER NICOLAS,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
KOR NDIKONTAR MAURICE,
,
Université de Yaoundé I
MALHIAC CATHERINE,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
SAIDOU CLEMENT,
,
Université de Ngaoundéré - Cameroun
SCHMITT VERONIQUE,
,
UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Résumé
Les polysaccharides sont omniprésents dans le quotidien de l’homme à travers leur implication dans des domaines vitaux dont l’alimentation, la cosmétique, les domaines pharmaceutique et biomédicaux (…) où ils assurent des fonctions très variées. Ce caractère versatile couplé à leur grande disponibilité, leur caractère biocompatible et biodégradable, avec une toxicité limitée, et leurs propriétés biologiques recherchées, en font des ingrédients de prédilection pour de nombreuses industries, ce qui explique leur forte demande au détriment d’ingrédients moins recommandables à l’exemple de polymères pétrosourcés.
Ce travail s’inscrit dans la recherche d’alternatives vertes pouvant valablement substituer les polymères synthétiques et contribuer à satisfaire la demande grandissante en ingrédients naturels pour de nombreuses industries intéressées à développer des formulations limitant l’usage d’ingrédients pétrosourcés. L’une des stratégies pour y parvenir consiste à explorer de ‘‘nouvelles’’ ressources disponibles de la biomasse au profil recherché. L’un des candidats potentiels est la gomme de T. cordifolia, une ressource aux propriétés singulières, utilisée depuis de nombreuses générations dans l’alimentation et la médecine Africaine, mais encore sous-étudiée et sous-exploitée.
Le but de ce travail était d’apporter une meilleure connaissance et compréhension des propriétés de la gomme de T. cordifolia, puis de démontrer par la suite son potentiel de valorisation. Pour cela il a été essentiel de développer dans un premier temps une méthode d’extraction efficace et reproductible, capable de produire une gomme de haute pureté et à bon rendement, d’effectuer ensuite une série de caractérisations chimiques, physico-chimiques et rhéologiques, avant de mener enfin des essais de valorisation. De cette manière, nous avons pu accéder aux propriétés intrinsèques de la gomme à l’exemple de la composition chimique et monosaccharidique, la viscosité intrinsèque, les régimes de concentrations, les propriétés viscoélastiques en fonction de divers paramètres (concentration de gomme, température, pH, nature et concentration saline) et avons par la suite démontré son potentiel comme émulsifiant et stabilisant d’émulsions dès les faibles concentrations, un potentiel dû à la fois à son excellente capacité d’abaisser la tension superficielle de l’eau, à sa capacité de texturation marquée, ainsi qu’à son caractère polyélectrolyte.
En somme, de par ses propriétés intrinsèques et fonctionnelles très marquées, la gomme de T. cordifolia présente un certain nombre de propriétés, en solution comme en émulsion, qui en font un candidat à fort potentiel de valorisation comme ingrédient multifonctionnel pour la formulation d’émulsions vertes et innovantes.
Abstract
Polysaccharides are ubiquitous in everyday human life, through their involvement in vital fields such as food, cosmetics, pharmaceuticals and biomedicine (...), where they perform a wide variety of functions. Their versatility, combined with their availability, biocompatibility and biodegradability, with limited toxicity, and their relevant biological properties, make them the ingredients of choice for many industries, which explains their high demand to the detriment of less recommendable ingredients such as petro-based polymers.
This work focuses on the search for green alternatives that can validly replace synthetic polymers and help meet the growing demand for natural ingredients from many industries interested in developing formulations that limit the use of petroleum-based ingredients. One strategy for achieving this is to explore "new" biomass resources with the desired profile. One potential candidate is T. cordifolia gum, a resource with singular properties that has been used for many generations in African food and medicine, but is still under-studied and under-exploited.
The aim of this work was to gain a better knowledge and understanding of the properties of T. cordifolia gum, and then to demonstrate its valuation potential. To achieve this, it was essential to develop an efficient and reproducible extraction method capable of producing high-purity gum with good yields, then to carry out a series of chemical, physico-chemical and rheological characterizations, before proceeding with valorization trials. In this way, T. cordifolia gum's intrinsic properties, such as chemical and monosaccharide composition, intrinsic viscosity, concentration regimes and viscoelastic properties as a function of various parameters (gum concentration, temperature, pH and salt concentration) were elucidated, and its potential as emulsifier and stabilizer in oil-in-water emulsions was demonstrated at very low concentrations; a potential due to its excellent ability to lower the surface tension of water, its marked texturizing ability and its polyelectrolyte nature.
All in all, the relevant intrinsic and functional properties of T. cordifolia gum, both in solution and in emulsion, make it a very promising candidate for use as a multifunctional ingredient in the formulation of innovative green emulsions.
Fοnctiοnnalisatiοn directe οrthοgοnale métallο-catalysée des sites carbοne-hydrοgène des platefοrmes pharmacοlοgiques à cοeur imidazοisοindοle
Doctorant·e
PANZA FLORIAN
Direction de thèse
HOARAU CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE (Co-encadrant·e de thèse)
BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
BERTEINA-RABOIN SABINE,
,
Université d'Orléans
ESTOUR FRANÇOIS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
HOARAU CHRISTOPHE,
,
INSA de Rouen Normandie
LABANDE AGNÈS,
,
Université de Toulouse
MESSAOUDI SAMIR,
,
Université Paris-Saclay
Résumé
Depuis quelques décennies, les chimistes cherchent à toujours repousser les limites des stratégies de synthèse en développant des méthodologies toujours plus efficaces, plus simples et plus économes. Dans ce contexte, la fonctionnalisation directe de liaisons C—H catalysée par des métaux de transition constitue l’un des outils les plus puissants pour construire et fonctionnaliser des molécules simples mais aussi des édifices moléculaires de plus en plus complexes, avec une grande diversité de liaisons C—H, ces stratégies répondant également aux besoins actuels d’ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation de façon orthogonale. L’imidazoisoindole, hétérocycle tricyclique composé d’un noyau imidazole, est une plateforme pharmacologique très intéressante et présente des liaisons C—H avec des propriétés très diverses, mais aucune méthodologie de fonctionnalisation tardive de ces structures n’a encore été répertoriée dans la littérature. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans ce contexte et présentent, (I) fort de l’expérience passée du laboratoire, une méthodologie robuste de synthèse à grande échelle d’imidazoisoindoles diversement substitués par activation C—H intramoléculaire pallado-catalysée ; (II) une extension des méthodologies standards de fonctionnalisation directe C2—H régiosélective de la série des 1,3-diazoles aux imidazo[5,1-a]isoindoles par catalyse coopérative palladium(0)-cuivre(I) ; (III) une méthodologie de mono-fonctionnalisation directe C(sp³)—H pallado-catalysée de la position benzylique des imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) une étude préliminaire de la régiosélectivité observée lors de la borylation directe C(sp²)—H irido-catalysée des imidazo[2,1-a]isoindoles.
Abstract
For several decades, chemists constantly seek to push the limits of synthetic strategies by developing ever more efficient and more economical methodologies. In this context, transition metal-catalyzed direct functionalization of C—H bonds is one of the most powerful tools for constructing and funtionalizing simple molecules and ever more complex moieties, with a great diversity of C—H bonds. These strategies also answer the needs for the opening of the chemical space of functionalization. Imidazoisoindole, tricyclic heterocycle composed of an imidazole core, is a very interesting scaffold for biological activity and presents C—H bonds with very diverse properties, but late-functionalization methodology of these structures has yet to be listed in the literature. This work takes place in this context and presents, (I) based on past laboratory experience, a robust methodology to synthetize diversely substituted imidazoisoindoles at high scale by palladium-catalyzed intramolecular C—H activation ; (II) an extension of standard direct
C2—H functionalization of 1,3-diazole moieties applied to imidazo[5,1-a]isoindoles with a palladium(0)-copper(I) cooperative catalysis ; (III) a new methodology of direct C(sp³)—H palladium-catalyzed mono-functionalization at benzylic position of imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) a preliminary study of the observed regioselectivity of iridium-catalyzed direct C(sp²)—H borylation of imidazo[2,1-a]isoindoles.
Μembranes hybrides à base des liquides iοniques pοur l'applicatiοn dans les piles à cοmbustibles.
Doctorant·e
EBRAHIMI Mohammad
Direction de thèse
FATYEYEVA KATERYNA (Directeur·trice de thèse)
KUJAWSKI WOJCIECH (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
03/06/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Poland, Torun, Faculty of Chemistry NCU, 7 Gagarina street, auditorium II
Rapporteurs de la thèse
FABIANOWSKI WOJCIECH
POSPIECH BEATA Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE UNIVERSITE RENNES 1
Membres du jurys
DEZ ISABELLE,
,
ENSICAEN
FABIANOWSKI WOJCIECH,
,
FATYEYEVA KATERYNA,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
KOTER STANISLAW,
,
Nicolaus Copernicus University in Torun
KUJAWSKI WOJCIECH,
,
Nicolaus Copernicus University in Torun
POSPIECH BEATA,
,
Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE,
,
UNIVERSITE RENNES 1
WOJTCZAK ANDRZEJ,
,
Nicolaus Copernicus University in Torun
Résumé
La pile à combustible à membrane échangeuse de protons (PEMFC) suscite beaucoup d’intérêts dans le milieu académique et dans l’industrie, puisqu’ elle est considérée comme une source d’énergie verte. La membrane électrolytique polymère (PEM), responsable du transport des protons entres les électrodes, est la partie la plus importante de la PEMFC. Le Nafion® est le polymère le plus couramment utilisé en tant que PEM du fait de ses bonnes stabilités thermique, mécanique et chimique ainsi qu'une conductivité ionique élevée. Ce polymère présente d’excellentes performances à des températures inférieures à 80 °C et dans les conditions humidifiées. Cependant, pour augmenter la vitesse de la réaction et éviter l’empoisonnement du Pt, l’utilisation de la PEMFC à des températures élevées est recommandée. En revanche, dans ces conditions, la conductivité ionique de Nafion® diminue considérablement en raison de sa déshydratation Pour obtenir des PEMs pouvant être utilisées à des températures élevées et dans des conditions anhydres, des liquides ioniques (LIs) jouant le rôle de conducteurs protoniques sont envisagés. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des nouveaux LIs thermiquement stables et conducteurs et de les utiliser comme agent de transport pour concevoir des membranes conductrices de protons pour une application PEMFC à température élevée.
Plusieurs LIs protiques (LIs-Pr) contenant différents anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]- et [EHPH]) et cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]- et [BIM]) ont été synthétisés via une réaction de neutralisation acido-basique. Les résultats d’analyse thermogravimétrique ont montré qu’il existe un lien direct entre l’acidité de l’acide utilisé et la stabilité thermique du LI – les LIs à base de [TFS] présentent les plus grandes stabilités thermiques (Tdeg ~ 415−435 °C) étant donné l’acidité élevée de l’acide trifluorométhanesulfonique (pKa ~ -14). Les valeurs de conductivité ionique les plus élevées (~ 34.5 à 63.7 mS•cm-1 à 150 °C) ont été obtenues pour les LIs à base de [TFS], du fait du caractère plus acide de du TFS par rapport aux autres acides. D’après les données expérimentales, l’ordre de conductivité ionique est le suivant : [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. L’ensemble des résultats obtenus confirment que les LIs-Pr synthétisées ont un fort potentiel pour le développement des PEMFC. Cependant, en raison de l’état physique des LIs (solide dans la plupart des cas), il n’est pas possible de les utiliser comme électrolyte directement dans les PEMFC. Ce verrou peut-être levé par la mise au point de PEM à partir de membranes composites (polymère + LI).
Les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] (0, 23, 33 et 41 % en poids de LI – M0, M1, M2 et M3, respectivement) ont été préparées par une technique d’inversion de phase. La présence de LI dans la structure membranaire a été confirmée par les analyses IRTF et Rayons-X. L’analyse thermogravimétrique a permis de vérifier une stabilité thermique inférieure pour les membranes composites (Tdeg ~ 256–265 °C) par rapport à la membrane CAB pure (Tdeg ~ 360 °C). Des mesures d’impédance il résulte que les membranes composites possèdent une bonne conductivité ionique (0.1–1 mS•cm-1 à 120 °C). Comme attendu, l’augmentation de la proportion massique de LI de 23 à 41 % dans la membrane a conduit à une augmentation de la conductivité ionique des membranes composites. Aussi une augmentation de la conductivité ionique de la membrane liée à l’augmentation la température de fonctionnement (de 25 à 120 °C) a été vérifiée en raison de l’amélioration de la mobilité ionique. La membrane M3 a présenté la conductivité ionique la plus élevée – soit 0.443 mS•cm-1 à 120 °C dans des conditions anhydres. Tous les résultats obtenus attestent que les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] sont des candidats prometteurs pour une utilisation dans des applications électrochimiques, notamment dans les piles à combustible.
Abstract
Proton exchange membrane fuel cell (PEMC) has attracted a lot of attention in the both, laboratories and industries because PEMFC is considered as the green source of energy. Polymer electrolyte membrane (PEM) is the most important part in PEMFC owing to the fact that it is responsible for carrying protons between electrodes. Nafion® is the most commonly used polymer for PEM preparation because of its good thermal, mechanical, and chemical stability as well as high ionic conductivity. This polymer has excellent performance at low up to moderate temperatures under humidified condition. However, working at elevated temperature is more desirable and under these conditions the ionic conductivity of Nafion® membrane drops down significantly owing to the water evaporation. To obtain PEMs which can be applied at higher temperatures under anhydrous conditions, ionic liquids (ILs) are used as the proton carrier. The aim of this PhD thesis was to synthesis thermally stable and conductive ILs and use them as the additive to prepare proton conductive membranes for PEMFC application at elevated temperature.
Several Pr-ILs containing different anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]-, and [EHPH]-based) and cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]-, and [BIM]-based) were prepared by acid-base neutralization reaction. The dynamic TGA results showed that there is a direct link between the acidity of acid and thermal stability of IL and [TFS]-based ILs demonstrated the highest thermal stability (Tdeg ~ 415−435 °C) owing to the high acidity of trifluoromethanesulfonic acid (pKa ~ -14). [TFS]-based ILs showed the highest ionic conductivity values (~ 34.5−63.7 mS•cm-1 at 150 °C) because trifluoromethanesulfonic acid is a stronger acid as compared to the other used acids for IL synthesis. According to the results, the following ionic conductivity order of studied anions can be proposed: [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. The obtained results showed that synthesized Pr-ILs have great potential to be used in PEMFC application. However, owing to the physical state of ILs, it is not possible to use them alone as the electrolyte in PEMFC. In order to have ion conductive PEM, composite membranes (polymer + IL) must be prepared.
CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes were prepared by a phase inversion technique. Composite membranes containing 0, 23, 33, and 41 wt.% of ILs were prepared (M0, M1, M2, and M3, respectively) by the phase inversion method. The presence of ILs in the membrane was confirmed by FTIR and EDX analysis. Thermal analysis revealed the lower thermal stability of composite membranes (Tdeg ~ 256–265 °C) in comparison with pure CAB membrane (Tdeg ~ 360 °C). Composite membranes showed good ionic conductivity (0.1–1 mS•cm-1 at 120 °C) and it was found that an increase of ILs concentration from 23 to 41 wt.% resulted in rising the membrane ionic conductivity owing to the increase of conductive regions. Furthermore, membrane ionic conductivity increased by rising the operating temperature from 25 to 120 °C owing to the ionic mobility enhancement. M3 membrane showed the highest ionic conductivity of 0.443 mS•cm-1 at 120 °C under anhydrous condition. The results prove that the fabricated CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes are promising candidates for using in electrochemical applications, namely fuel cell.
DESILLES NICOLAS (Directeur·trice de thèse)
FATYEYEVA KATERYNA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
29/05/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
INSA Rouen Normandie salle DUBRJ02
Rapporteurs de la thèse
GOUANVE FABRICE Université Claude Bernard Lyon 1
SZYMCZYK ANTHONY Université de Rennes
Membres du jurys
DESILLES NICOLAS,
,
INSA de Rouen Normandie
FATYEYEVA KATERYNA,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GOUANVE FABRICE,
,
Université Claude Bernard Lyon 1
GOUHIER GERALDINE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
PLESSE CÉDRIC,
,
CY Cergy Paris Université
SZYMCZYK ANTHONY,
,
Université de Rennes
Résumé
Actuellement, les émissions de CO2, principal responsable du réchauffement climatique, augmentent à un rythme alarmant. Par conséquent, il existe un besoin mondial croissant de technologies de pointe capablent de séparer et de capturer efficacement le CO2. Dans ce travail, une série de membranes composites PSF/IL et PES/IL pour la séparation du CO2 ont été étudiées. Six IL ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] et Li(HDA)[Tf2N]) ont été synthétisés avec succès et caractérisés par FT-IR, 1H RMN, TGA et DSC. Des membranes composites avec différentes quantités d'IL ont été fabriquées par évaporation de solvent puis étudiées par FT-IR, TGA, DSC, MEB, cartographie du F, énergie de surface, essais de traction et perméation aux gaz (CO2, N2 et O2). A 25°C et 4 bar, la membrane PES/10[Vim][Tf2N] présente une perméabilité au CO2 de 1,92 Barrer avec des sélectivités CO2/N2 et CO2/O2 améliorées de 20,4 et 6,1, respectivement.
Abstract
Currently, the emission of CO2, which is the primary contributor to global warming, is increasing at an alarming rate. Consequently, there is a growing global need for cutting-edge technologies that can effectively separate and capture CO2. In the present work, a series of PSF/IL and PES/IL composite membranes for CO2 separation were investigated. Six ILs ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] and Li(HDA)[Tf2N]) were synthesized successfully and characterized by FT-IR, 1H NMR, TGA and DSC. Composite membranes with different IL loadings were fabricated by solution casting method and exhaustively studied by FT-IR, TGA, DSC, SEM, F-mapping, surface energy, tensile tests, and gas permeation (CO2, N2 and O2). Under 25°C and 4 bar, PES/10[Vim][Tf2N] membrane showed a CO2 permeability of 1.92 Barrer with improved CO2/N2 and CO2/O2 selectivities of 20.4 and 6.1, respectively.
Νanοpaticules de cοnversiοn ascendante pοur la biοdétectiοn et l'imagerie de fluοrecence.
Doctorant·e
PINI Federico
Direction de thèse
HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
NATILE MARTA MARIA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
29/03/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
REISS PETER Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide
Membres du jurys
BOUCHET AUDE,
,
Universite de Lille
FRANCK XAVIER,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
HILDEBRANDT NIKO,
,
Université McMaster (CANADA)
NATILE MARTA MARIA,
,
Université "Il bo" de Padou
REISS PETER,
,
Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA,
,
Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide
Résumé
La conversion ascendante permet d'utiliser des photons de basse énergie, peu photo-toxiques et très pénétrants dans les matrices biologiques, pour produire des émissions dans l'ultraviolet et le visible. Ces émissions peuvent être mises en œuvre dans plusieurs systèmes optiques de biodétection et de bio-imagerie, caractérisés par leur grande précision, leur sensibilité et leur facilité de mise en œuvre.
Cette thèse se concentre sur la préparation, le développement d'architectures avancées et l'optimisation de nanomatériaux à conversion ascendante à base de lanthanide pour des bioapplications. Nous avons optimisé la préparation de ces matériaux, concentrant sur l'obtention de cristaux de haute qualité. Ainsi, nous avons étudié les effets de l'interaction des solvants sur les propriétés de conversion ascendante afin d'en maximiser l'efficacité. En outre, nous avons développé des nanoarchitectures plus avancées caractérisées par des structures cœur-multicouches avec différentes teneurs en lanthanides, en étudiant leurs propriétés en tant que donneurs dans des biocapteurs basés sur le FRET pour les oligonucléotides de diagnostic du cancer. En outre, nous avons établi un lien quantitatif entre leurs caractéristiques structurelles et les performances FRET par le biais d'une modélisation avancée et, après avoir identifié les systèmes optimaux, nous les avons mis en œuvre dans l'imagerie de cellules vivantes, démontrant ainsi la biodétection FRET dans des matrices plus complexes.
Deux projets de cette thèse ont également été dédié à l'étude de nouveaux systèmes de conversion ascendante de dimension réduite, à savoir les complexes de conversion ascendante polynucléaires. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de leurs propriétés photophysiques, en établissant un lien entre leur structure et les propriétés de conversion ascendante experimental. Ces systèmes moléculaires ont ensuite été encapsulés dans des matrices polymères pour obtenir des nanomatériaux hybrides et utilisés comme agents de contraste dans les cellules vivantes.
Abstract
Upconversion phenomenon allows the use of lower energy photons, minimally photo-toxic and highly penetrative in biological matrices, to produce ultraviolet and visible emissions. These can be implemented in several optical biosensing and bioimaging schemes, characterized by high accuracy, sensitivity and easy setting up.
This thesis focuses on the development of advanced lanthanide-based upconverting nanomaterials for bio-related scopes. The synthesis of high quality upconverting nanocrystals was first optimized. Thus, we studied the effects of solvent interaction on upconversion properties to maximize its efficiency. Furthermore, we developed more advanced nanoarchitectures characterized by core-multishell structures with different lanthanide content to study their properties as donors in FRET-based biosensors for cancer diagnostic oligonucleotides. Additionally, their structural characteristics were correlated with FRET performances through advanced modelling. The optimal systems were implemented in live cell imaging, demonstrating the FRET biosensing in more complex matrices.
The thesis also deals with the investigation of new upconverting systems with reduced dimensionality, namely polynuclear upconverting complexes. The photophysical properties were carefully investigated, and the upconversion efficiency was correlated to their structure by a theoretical model. These molecular upconverters have been then encapsulated in polymeric matrices to obtain hybrid nanomaterials and used as contrast agents in living cells.
Resοnance Energy Τransfer within and tο οptical Νanοparticles fοr Biοimaging and Biοsensing Applicatiοns
Doctorant·e
DIRIWARI Peremobowei Iyanu
Direction de thèse
HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
28/03/2024 à 15:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie -COBRA 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
CHARBONNIERE LOIC Université de Strasbourg
MAURY OLIVIER Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
Membres du jurys
BERTHET NATHALIE,
,
Universite Grenoble Alpes
CHARBONNIERE LOIC,
,
Université de Strasbourg
GALLAVARDIN THIBAULT,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
HILDEBRANDT NIKO,
,
Université McMaster (CANADA)
MAURY OLIVIER,
,
Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
NATILE MARTA MARIA,
,
Université "Il bo" de Padou
OULYADI HASSAN,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
Résumé
La biosensibilité et la bio-imagerie basées sur la fluorescence jouent des rôles cruciaux dans le développement d'outils de diagnostic rapides et hautement sensibles pour la détection précoce des maladies et la mise en oeuvre d’une médecine de terrain efficace. Cependant, ces techniques nécessitent une certaine optimisation pour obtenir des images haute résolution et des limites de détection très faibles. Cette thèse se concentre sur l'utilisation de nanoparticules optiques et de mécanismes de transfert d'énergie résonant pour des applications avancées en bio-imagerie et en détection de biomolécules. Je présente les analyses spectroscopiques de nanoclusters d'or luminescents encapsulés dans des polymères (AuNC-NPs) adaptés à la bio-imagerie dans la région infrarouge à ondes courtes (SWIR). L’étude des deux temps de vie de luminescence communément décrits dans les AuNCs m’a permis d’obtenir de nouveaux éléments pour comprendre l’origine de leur luminescence. J’ai découvert que ces temps de vie ne sont pas sensibles de la même manière à l’extinction par homoFRET ce qui suggèrent qu’ils sont causés par des mécanismes différents et des parties distincts de ces nano-objets telles que leur surface constituée de thiolate d’or et leur coeur. J'ai également caractérisé une nouvelle famille de complexes de terbium de CoraFluor (CRF) avec plusieurs méthodes spectroscopiques. J'ai découvert qu'ils sont un donneur de transfert d'énergie applicable en tant que sonde FRET et NSET. J'ai atteint des limites sub-nanomolaires pour la détection de points quantiques et j'ai appliqué ce système pour détecter le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette thèse décrit le rôle pivot des mécanismes RET, en particulier du FRET, dans l'avancement des technologies de biosensibilité et de bio-imagerie basées sur la fluorescence. Grâce à des conceptions innovantes de nanoparticules et à une utilisation stratégique des complexes Corafluor Tb, l'étude vise à améliorer la résolution de la bio-imagerie dans la région SWIR et à améliorer la sensibilité, la spécificité et l'applicabilité des outils de diagnostic, contribuant ainsi à l'avancement de la médecine de précision et de la gestion des maladies.
Abstract
Fluorescence-based biosensing and bioimaging play crucial roles in developing rapid and highly sensitive diagnostic tools for early detection of diseases and effective point-of-care medicine. However, these techniques require some optimisation to attain high-resolution images and very low detection limits. This thesis focuses on utilising luminescent nanoparticles and Resonance energy transfer mechanisms for advanced bioimaging and biosensing applications. I present the spectroscopic analyses of bright polymer encapsulated gold nanoclusters (AuNC-NPs) suitable for bioimaging in the shortwave infrared (SWIR) region. My study of the two photoluminescence lifetimes commonly measured in AuNCs allowed me to gather new insight to understand the origin of their luminescence. I discovered that each of these lifetimes are not sensitive in the same way to homo FRET suggesting that they originate from distinct mechanisms and distinct parts of the AuNCs such as the gold thiolate surface or the core of the nano-object. I have also characterised a new family of terbium complexes from CoraFluor (CRF) with several spectroscopic methods. I have found that they are a suitable energy transfer donor for FRET and NSET biosensing applications with gold nanoparticles. I attained sub-nanomolar limits of detection of quantum dots and have applied the system to detect the epidermal growth factor receptor (EGFR). This thesis describes the pivotal role of RET mechanisms, particularly FRET, in advancing fluorescence-based biosensing and bioimaging technologies. With innovative nanoparticle designs and strategic use of Corafluor Tb complexes, the study aims to enhance the bioimaging resolution in the SWIR region and improve diagnostic tool sensitivity, specificity and applicability, contributing to advancing precision medicine and disease management.
Characterizatiοn οf οrganic aerοsοls frοm ship emissiοns by high resοlutiοn mass spectrοmetry:Develοpment οf new analytical methοds and data visualizatiοn sοftware.
Doctorant·e
SUEUR Maxime
Direction de thèse
AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
LAVANANT HELENE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
27/03/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Nomrandie- IRCOF, 24 rue Lucien Tesnières, 76130 Mont-Saint-Aignan, France
Rapporteurs de la thèse
FOCSA CRISTIAN Universite de Lille
VUITTON VERONIQUE Universite Grenoble Alpes
Membres du jurys
AFONSO CARLOS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
BARROW MARK,
,
Université de Coventry (ROYAUME-UNI)
BIANCO ANGELICA,
,
Universite Clermont Auvergne Clermont Auvergne
BRIERE JEAN-FRANÇOIS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
FOCSA CRISTIAN,
,
Universite de Lille
LAVANANT HELENE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
RÜGER CHRISTOPHER,
,
Université de Rostock (ALLEMAGNE)
VUITTON VERONIQUE,
,
Universite Grenoble Alpes
Résumé
Les aérosols organiques (OA), qu’ils soient d’origine anthropogène ou naturelle, ont un grand impact sur l’environnement, tant d’un point de vue climatique que sanitaire. Parmi les nombreuses sources d’OA, le secteur du transport maritime occupe une place loin d’être négligeable, d’une part à cause du volume annuel de gaz d’échappement et de leur nature ; d’autre part à cause de la proximité des émissions avec des zones habitées telles que les ports ou les côtes. Même si la composition de ces gaz d’échappement est contrôlée au moyen d’analyses de routine, il est important de l’étudier en profondeur afin d’affiner les réglementations. Cependant, une analyse de la composition à l’échelle moléculaire d’un mélange aussi complexe que les émissions de navire requiert l’utilisation de techniques telle que la spectrométrie de masse (MS), et notamment la spectrométrie de masse à transformée de Fourier (FTMS). Cependant, la FTMS génère une grande quantité de données et nécessite généralement l’utilisation de logiciels de traitement et de visualisation afin d’extraire et de mettre en évidence les informations pertinentes. De plus, bien que la FTMS fournisse des informations sur la composition moléculaire d’un échantillon, cette technique ne permet pas d’en évaluer la diversité isomérique, contrairement à la spectrométrie de mobilité ionique (IMS). Ainsi, afin de caractériser les émissions de navire, nous avons adopté trois axes de travail : le développement d’un logiciel open-access sous python pour faciliter le traitement et la visualisation des données FTMS pour la caractérisation de mélanges complexes, la caractérisation ciblée de pétroporphyrines dans les carburants navals et leur produits de combustion par spectrométrie de masse à résonnance cyclotronique des ions par transformée de Fourier (FTICR) grâce à la désorption/ionisation laser assistée par matrice à transfert d'électrons (ET-MALDI), et l’étude des modification structurelles provoquées par le vieillissement photochimique sur les émissions de navires par IMS-MS.
Abstract
Organic aerosols (OA), whether of anthropogenic or natural origin, have a major impact on the environment, both in terms of climate changes and health effects. Among the many sources of OA, the maritime transport sector occupies a far from negligible place, on the one hand, because of the annual volume of exhaust emitted and their nature, and on the other because of the proximity of emissions to inhabited areas such as ports or coastlines. Although the composition of these exhausts is monitored by means of routine analyses, it is important to study them in depth in order to fine-tune regulations on marine traffic. However, the analysis of the molecular-scale composition of a mixture as complex as ship emissions requires the use of techniques such as mass spectrometry (MS), and in particular Fourier transform mass spectrometry (FTMS). However, FTMS generates a large amount of data and generally requires the use of processing and visualization software to extract and highlight relevant information. Also, although FTMS provides information on the molecular composition of a sample, this technique does not allow the evaluation of the isomeric diversity, unlike ion mobility spectrometry (IMS). So, with the aim to characterize ship emissions, we adopted three lines of work: the development of open-access software under Python to facilitate the processing and visualization of FTMS data for the characterization of complex mixtures, the targeted characterization of petroporphyrins in naval fuels and their combustion products by Fourier transform ion cyclotron resonance (FTICR) mass spectrometry using electron transfer matrix-assisted laser desorption/ionization (ET-MALDI), and the study of structural modifications caused by photochemical aging on ship emissions using IMS-MS.
Τransitiοn metal-catalyzed diazο cοmpοunds decοmpοsitiοn fοr the catalytic enantiοselective synthesis οf new cyclοprοpanic scaffοlds
Doctorant·e
ZHAO CHENGTAO
Direction de thèse
JUBAULT PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
BESSET TATIANA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
15/03/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
CROUSSE BENOIT Université Paris Saclay
PANOSSIAN ARMEN Université de Strasbourg
Membres du jurys
BESSET TATIANA,
,
INSA de Rouen Normandie
CROUSSE BENOIT,
,
Université Paris Saclay
JUBAULT PHILIPPE,
,
INSA de Rouen Normandie
PANOSSIAN ARMEN,
,
Université de Strasbourg
PYTKOWICZ JULIEN,
,
Université de Cergy-Pontoise
Résumé
Le cyclopropane, un motif structural important présentant le carbocycle le plus petit et le plus contraintet parmi les molécules organiques, possède des propriétés distinctives par rapport aux autres cycloalcanes. Ce motif est répandu dans les produits naturels et trouve des applications variées en chimie médicinale pour l’amélioration des caractéristiques pharmaceutiques des candidats médicaments. Avec l'avancement continu de la chimie organique et pharmaceutique, un intérêt croissant s’est manifesté pour les molécules polyvalentes incorporant le motif cyclopropane, en particulier celles présentant une activité optique ou un atome de fluor.
La première partie (chapitre II) de cette thèse de doctorat se concentre sur l'utilisation de complexes chiraux Ru(II)-Pheox dans une cycloaddition asymétrique [2+1], produisant des cyclopropanes cis et trans hautement fonctionnalisés avec des rendements modérés à élevés (32-97%) et une excellente pureté énantiomérique (86-99%). Les calculs de DFT suggèrent un mécanisme de sphère externe.
Le chapitre III introduit un protocole novateur utilisant Ru(II)-Pheox comme catalyseur pour la synthèse stéréosélective de divers cyclopropanes α,α-difluoroalkyl avec des rendements élevés (17-94%) et d`excellentes diastéréo- et énantiosélèctivités.
Dans le chapitre IV, des études d'optimisation sont présentées pour la synthèse d'alkynylcyclopropanes énantiomériquement purs, abordant les défis de l'énantiosélectivité malgré des résultats prometteurs en termes de rendements et de diastéréosélectivité avec des complexes de Rh(II). Le chapitre V expose une méthodologie efficace pour l'accès à des cyclopropanes fluorés 1,2,3-polysubstitués, utilisant une formation de liaison C−C catalysée par Pd(II) par activation de liaisons C−H. La méthode se révèle tolérante à divers électrophiles, offrant une voie de synthèse pratique pour la préparation de motifs cyclopropanes fluorés tant racémiques qu'énantiopurs.
Abstract
Cyclopropane, a significant organic motif featuring the smallest carbocycle and the highest ring strain, exhibits distinctive properties in comparison to other cycloalkanes. This scaffold is prevalent in natural products and finds extensive applications in medicinal research programs aiming at enhancing the pharmaceutical features of drug candidates. With the continuous advancement of organic and pharmaceutical chemistry, there is a growing interest for versatile molecules incorporating cyclopropane skeleton, particularly those with optical activity or fluorine atom.
The first part (chapter II) of this Ph.D. thesis focuses on the use of chiral Ru(II)-Pheox complexes in [2+1] asymmetric cycloaddition, yielding highly functionalized cis and trans cyclopropanes with moderate to high yields (32-97%) and exceptional enantiomeric excess (86-99%). DFT calculations suggest an outer-sphere mechanism.
Chapter III introduces a groundbreaking protocol using Ru(II)-Pheox for catalytic synthesis, achieving versatile opportunities for stereocontrolled α,α-difluoroalkyl cyclopropane frameworks with high yields (17-94%) and outstanding diastereo- and enantioselectivity.
In chapter IV, we presents optimization studies for enantiomerically pure alkynylcyclopropanes, addressing challenges in enantioselectivity despite successful outcomes in yields and diastereoselectivity with Rh(II)-complexes.
Chapter V outlines an efficient methodology for accessing 1,2,3-polysubstituted fluorinated cyclopropanes, using Pd(II)-catalyzed C−C bond formation through C−H bond activation. The method proves tolerant to various electrophiles, offering a practical route for both racemic and enantiomeric fluorinated cyclopropane scaffolds.
Appοrt de la spectrοmétrie de masse à très haute résοlutiοn pοur la caractérisatiοn des huiles de pyrοlyse et autres sοurces d'énergie.
Doctorant·e
MASE Charlotte
Direction de thèse
AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
GIUSTI PIERRE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
08/02/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie batiment IRCOF- Amphi POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
CHARON NADEGE
GERBAUX PASCAL Université de Mons-Hainaut (BEL)
Membres du jurys
AFONSO CARLOS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CARDINAEL PASCAL,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CHARON NADEGE,
,
GERBAUX PASCAL,
,
Université de Mons-Hainaut (BEL)
GIUSTI PIERRE,
,
Cent Etud Sup Indust Pau CESI Paris
HUBERT-ROUX MARIE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
TOKARSKI CAROLINE,
,
Universite de Bordeaux
Résumé
La transition énergétique consiste à favoriser les énergies renouvelables comme celles issues de la biomasse. Par ailleurs, la gestion de la fin de vie des plastiques est une autre préoccupation majeure. Différentes méthodes existent aujourd’hui pour transformer la biomasse ou les déchets plastiques. Parmi elles, la pyrolyse, reposant sur la dégradation thermique en l’absence d’oxygène, est une méthode de choix permettant la transformation des matières solides en liquide, pouvant être utilisé comme biocarburants ou comme matière première pour la fabrication de nouveaux plastiques. Cependant, que ce soit à partir du plastique ou de la biomasse, les huiles produites par pyrolyse sont des mélanges organiques très complexes. Ils contiennent de nombreux hétéroéléments et métaux qui compliquent leur caractérisation. Le besoin de connaitre leur composition moléculaire est, pourtant, nécessaire, afin d’adapter les processus de transformation et/ou les traitements ultérieurs que devront subir ces nouvelles charges. La caractérisation à l’échelle moléculaire de mélanges organiques complexes nécessite l’utilisation de spectromètres de masse à ultra-haute résolution tel que le spectromètre de masse à transformée de Fourier par résonance cyclotronique des ions (FTICR). Cet appareil possède les meilleures performances en termes de résolution, gamme dynamique et précision de mesure. Il permet l’attribution sans ambiguïté de formules moléculaires uniques à l’ensemble des composés de l’échantillon. Dans cette optique, ce travail de thèse est basé sur le développement d’outils analytiques utilisant la spectrométrie de masse FTICR pour la caractérisation d’huiles de pyrolyse et de nouvelles sources d’énergie. Les techniques analytiques, anciennement mises en place pour les ressources fossiles, ont été adaptées pour appréhender ces nouvelles problématiques. Cela a nécessité l’évaluation de la sélectivité des différentes sources d’ionisation à pression atmosphérique (ESI, APPI et APCI) et la source à désorption et ionisation laser (LDI), et la mise en place de couplage en ligne avec la chromatographie permettant la séparation en familles moléculaires et l’obtention d’informations supplémentaires. Les représentations graphiques telles que les diagrammes du nombre d’insaturation (DBE) en fonction du nombre d’atomes de carbones et les diagrammes de van Krevelen ont été utilisé afin de mettre en avant les informations d’intérêt obtenues sur la composition moléculaire des huiles. L’ensemble de ce travail de thèse a permis d’augmenter la connaissance moléculaire de ces nouvelles charges, assurant ainsi l’évaluation et l’adaptation des procédés de valorisation.
Abstract
The energy transition includes the promotion of renewable energies such as those derived from biomass. Another important issue is the end-of-life of plastics management. Several methods are now available to convert biomass or plastic waste. Among them, pyrolysis, based on thermal degradation in the absence of oxygen, is the method of choice for converting solids into liquids that can be used as biofuels or as feedstocks to produce new plastics. However, the oils produced by pyrolysis, whether from plastics or biomass, are highly complex organic mixtures. They contain many heteroelements and metals, which make them difficult to characterize. However, the knowledge of their molecular composition is required to adapt the pyrolysis processes and/or subsequent treatments that these new feedstocks will have to undergo. Molecular-scale characterization of complex organic mixtures requires the use of ultra-high resolution mass spectrometers such as the Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance (FTICR) mass spectrometers. This instrument offers the best performance in terms of resolution, dynamic range, and mass accuracy. It allows unique molecular formulas to be unambiguously assigned to all compounds in the sample. This work is, therefore, based on the development of analytical tools using FTICR mass spectrometry for the characterization of pyrolysis oils and new energy sources. To address these new issues, analytical techniques previously used for fossil fuels have been adapted. The selectivity of the different atmospheric pressure ionization sources (ESI, APPI, and APCI) and the laser desorption and ionization (LDI) source were evaluated and online coupling with chromatography was established to separate into molecular families and provide additional information. Graphical representations such as double bond equivalent (DBE) versus carbon number and van Krevelen plots were used to highlight interesting information obtained about the molecular composition of the oils. This work has increased our molecular knowledge of these new feedstocks, enabling us to evaluate and adapt recovery processes.
Catalyse synergique οr/silicium par activatiοn d’οrganοsilanes et d’hydrοsilanes au mοyen de cοmplexes d’Au(Ι) : dévelοppements et applicatiοns
Doctorant·e
PASCARETTI Mathieu
Direction de thèse
DALLA VINCENT (Directeur·trice de thèse)
PALE PATRICK (Co-directeur·trice de thèse)
TAILLIER CATHERINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
12/01/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre Augustin Normand, bâtiment UFR sciences et techniques
Rapporteurs de la thèse
SIMONNEAU ANTOINE Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
THIBAUDEAU SEBASTIEN Université Poitiers
Membres du jurys
BERIONNI GUILLAUME,
,
UNIVERSITE DE NAMUR
DALLA VINCENT,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
PALE PATRICK,
,
Université de Strasbourg
SIMONNEAU ANTOINE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
TAILLIER CATHERINE,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
THIBAUDEAU SEBASTIEN,
,
Université Poitiers
WEIBEL JEAN-MARC,
,
UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR
Résumé
Depuis le début des années 2000, la catalyse à l'or s'est particulièrement développée en chimie organique, offrant de nouvelles méthodes de synthèse très efficaces, généralement dans des conditions très douces. Ces avancées ont également conduit à une utilisation abondante en glycoscience, mais malgré d'importantes percées, l'application de la catalyse à l'or en glycochimie est typiquement limitée aux modes conventionnels d'activation des donneurs de sucres, dans lesquels le complexe d'or reste strictement confiné au rôle d'un acide σ- ou π-Lewis. Les travaux de recherche présentés au travers de ce manuscrit tendent à introduire un nouveau paradigme dans les réactions de glycosylation catalysées par l'or, en développant des réactions d'alcynylations catalytiques dans lesquelles le complexe d'or devrait surmonter les difficultés intrinsèques de ces couplages en contribuant à l'activation simultanée du donneur de sucre et de l'aglycone alcyne, sur la base d'une stratégie originale de catalyse synergique or/silicium. La combinaison idéale de catalyseur à l'or et de contre-ion a été recherchée (L et X) pour atteindre une réactivité catalytique et un contrôle stéréochimique optimums à la fois pour la réaction d’alcynylation de glycosides saturés simple mais aussi pour l’alcynylation de glycals. La découverte d’un impact important d’un contre-ion du complexe d’Au(I) jusque-là encore inexploité en catalyse synergique or/silicium associée à une phosphine fortement désactivante a permis d’étendre le champ d’application de la catalyse synergique or/silicium au-delà de l’alcynylation des glycosides.
Abstract
Since the early 2000s, gold catalysis has developed particularly well in organic chemistry, offering new highly efficient synthetic methods, generally under very mild conditions. These advances have also led to abundant use in glycoscience, but despite important breakthroughs, the application of gold catalysis in glycochemistry is typically limited to conventional modes of sugar donor activation, in which the gold complex remains strictly confined to the role of a σ- or π-Lewis acid. The research work presented through this manuscript tends to introduce a new paradigm in gold-catalysed glycosylation reactions, by developing catalytic alkynylation reactions in which the gold complex should overcome the intrinsic difficulties of these couplings by contributing to the simultaneous activation of the sugar donor and the alkyne aglycone, based on an original gold/silicon synergistic catalysis strategy. The ideal combination of gold catalyst and counterion was sought (L and X) to achieve optimum catalytic reactivity and stereochemical control both for the alkynylation reaction of simple saturated glycosides and for the alkynylation of glycals. The discovery of a major impact of a hitherto unexploited Au(I) complex counterion in synergistic gold/silicon catalysis associated with a strongly deactivating phosphine has made it possible to extend the field of application of synergistic gold/silicon catalysis beyond the alkynylation of glycosides.
Οptimisatiοn de la séparatiοn et la détectiοn de mοlécules οrganiques par chrοmatοgraphie en phase gazeuse basée sur les technοlοgies ΜEΜS pοur l'explοratiοn in situ d'envirοnnements planétaires et l'exοbiοlοgie.
Doctorant·e
PHILIPPART Arnaud
Direction de thèse
CARDINAEL PASCAL (Directeur·trice de thèse)
SZOPA CYRIL (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
12/01/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie, Bâtiment IRCOF, amphithéâtre POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
La chromatographie en phase gazeuse (CPG) est utilisée pour l’exploration spatiale depuis 1975. Elle permet la détection et l’identification des molécules organiques présentes dans des milieux extraterrestres tels que les atmosphères et les sols des planètes. Les instruments de CPG embarqués dans les sondes spatiales permettant ces analyses sont munis de colonnes majoritairement capillaires foncièrement similaires aux colonnes conventionnelles utilisées couramment en laboratoire. Cependant, l’ambition d’explorer des environnements de plus en plus lointains et/ou d’embarquer une quantité d’appareillage plus importante et/ou de réduire les consommations énergétiques, nécessite de réduire la taille et la masse des appareils embarqués. La miniaturisation d’un système de CPG pour l’exploration spatiale a donc été entrepris dans un projet incluant la coopération de plusieurs laboratoires spécialisés dans les domaines scientifiques nécessaires à l’élaboration de ce dispositif de CPG miniaturisé.
Les travaux de cette thèse ont eu pour but la fonctionnalisation chimique et de dépôt de phase stationnaire (PS) au sein de micro-colonnes et de débuter l’adaptation de ces dernières aux contraintes de l’exploration spatiale. Les micro-colonnes en question ont été fabriquées grâce aux technologies MEMS. Le canal faisant office de colonne est long de 5 mètres avec une section interne carrée de 120 x 120 µm. La micro-colonne est en silicium avec un capot en verre.
Dans un premier temps, la méthode de dépôt statique a été adaptée aux micro-colonnes étudiées pour des dépôts de polydiméthylsiloxane (PDMS). Il a été montré qu’une vitesse de dépôt du film de PS relativement lente permettait d’améliorer l’homogénéité de ce dernier. Des films de PDMS d’épaisseurs différentes (34 à 270 nm) ont été déposés avec succès. La reproductibilité de la méthode a été démontrée grâce à la préparation 3 micro-colonnes dont les performances observées ont été comparables. La stabilité du film de PDMS au sein des micro-colonnes dans le temps a été étudiée et une perte d’efficacité au cours des 5 premiers mois (35 %) puis un plateau sur les 3 mois suivants ont été observés.
La deuxième partie de ces travaux a été focalisée sur l’application de traitement physico-chimiques dans le but d’améliorer les dépôts de PDMS au sein des micro-colonnes. Une méthode de désactivation à 100 °C adaptée aux micro-colonnes a été mise en place et une étape de lixiviation a été réalisée sur une micro-colonne et a permis un gain d’efficacité conséquent (20 %). Enfin, la présence d’une couche de TiO2 sur la surface des canaux en silicium a permis d’obtenir une micro-colonne de PMDS plus rétentive pour tous les composés testés et l’efficacité sur pics des composés les moins polaires a été augmentée.
Pour finir, l’adaptation des micro-colonnes pour l’exploration spatiale a débutée. Deux micro-colonnes contenant des PS similaires à celles présentes sur curiosity ont été préparées. Les performances, bien que logiquement inférieures à celles des colonnes conventionnelles, sont suffisantes pour des applications simples telles que l’analyse d’hydrocarbures ou de molécules peu polaires. Le procédé sol-gel permettant d’augmenter la stabilité de la PS a été expérimenté sur ces micro-colonnes mais la faible température de maturation de ces dernières de 150 °C n’a pas permis le greffage de ces phases réticulées sur la surface. En effet, les tests de cyclages thermiques en conditions de vol spatial ont considérablement détérioré les phases préparées par la méthode sol-gel tandis que les dépôts classiques de PDMS et de polyéthylèneglycol ont été moins affectés. Enfin, des tests chromatographiques réalisés avec plusieurs configurations de colonnes (section circulaire ou carrée, serpentin etc.) a montré que la section carrée des canaux et la configuration en serpentin étaient les principaux éléments responsables de l’élargissement des pics, en comparaison avec un tube capillaire classique.
Abstract
Gas chromatography (GC) is already used for space exploration since 1975. This technique allows the detection and the identification of organic molecules which can be found in extra-terrestrial environments such as planetary atmospheres and soils. The GC systems embedded in the space probes allowing these analyzes are equipped with mainly capillary columns fundamentally similar to the conventional columns commonly used in laboratory. Meanwhile, the ambition to explore more and more distant environment, to travel with more material and to reduce the energy consumption, requires to reduce the size and the mass of the embedded devices such as the chromatography devices.
Thus, a project consisting of the miniaturization of a GC device for space exploration has started. This project includes the cooperation of several laboratories each specialized in a scientific field necessary for the development of this miniaturized GC system.
This work aimed to achieve chemical functionalization and stationary phase (SP) coating on microchips and to start their adaptation for space exploration constraints. Microchips were manufactured using MEMS technologies and are composed of silicon with a glass cover. The channel composing the column is 5 meters long with a square internal section of 120 x 120 µm.
First, the static coating method was adapted and optimized for the microchips studied and for the coating of polydimethylsiloxane (PDMS). It has been shown that a slow SP coating rate allowed to improve the homogeneity of the SP film. Different PDMS film thicknesses (34 to 270 nm) were successfully coated. The reproducibility of the method was demonstrated thanks to the preparation of 3 identical microchips whose chromatographic performances were similar and hopeful. The stability of the PDMS film coated inside a microchip decreased significantly during the first 5 months (35%) and stabilized over the next 3 months.
The second part of this work focused on the application of physicochemical treatments in order to improve the PDMS coating on microchips. A deactivation method working at 100°C and adapted to microchips was implemented and its effectiveness, although logically lower than the usual deactivations carried out around 300°C, was demonstrated. In addition, a leaching step was carried out on a microchip giving a significant gain of efficiency (20%). Finally, the presence of a TiO2 layer on the silicon inner wall gave a PDMS microchip that was more retentive for all the compounds tested and also the less polar compound peaks were more efficient.
Finally, the microchip adaptation for space exploration has started. Two micro-columns containing similar SP to those used on the curiosity rover were prepared. Performances, although logically lower than those of conventional columns, are sufficient for simple applications such as the analysis of hydrocarbons or low-polar compounds. The sol-gel process which role is to increase the SP stability was experimented on these microchips but the too low maturation temperature of 150 °C did not allow to graft these crosslinked SP on the surface. Indeed, thermal cycling tests carried out under space travel conditions considerably deteriorated the SP prepared by the sol-gel process while the classic PDMS and polyethylene glycol films were less affected. Finally, chromatographic tests carried out on a set of several column configurations (circular or square section, serpentine etc.) showed that the square section of the channels and the serpentine configuration were the main elements responsible for the peak broadening, in comparison with a classic capillary tube.
Les zéolites sont des matériaux poreux cristallins uniformesformés d'unités TO4 partageant un sommet (T = Si, Al, Ge, etc.). Ils sont préparés sous des conditions hydrothermales, en mélangeant un agent directeur de structure (SDA) approprié avec un gel contenant des composants inorganiques tels que la silice, l'alumine ou le germanium. À un pH et une température spécifiques, le SDA induit la nucléation et la croissance cristalline pour obtenir des zéolites de taille, de forme et de dimension spécifiques. Les zéolites à pores de taille extra-large avec une ouverture de pore supérieure à 0,75 nm suscitent un intérêt croissant de la part des chercheurs en raison de leur activité prometteuse dans le traitement de molécules plus volumineuses, de l'amélioration de la vitesse de diffusion, de la prolongation de la durée de vie du catalyseur et du changement de la sélectivité du produit.
Notre objectif est de préparer des SDA avec des substitutions alkyliques différentes en suivant une approche d'expansion de taille, en synthétisant des sels d'ammonium contenant une ou deux entités alcyne. De plus, des sels d'ammonium à base d'imidazole, d'hexaméthylénétanétramine et de composés de 4-phénylpyrridine - ainsi que des voies de synthèse pour la préparation de sels d'ammonium à base de [2.2] paracyclophane en utilisant la réaction de King ont été explorées. En outre, des sels organiques à base de phosphore ont été synthétisés. La préparation, la purification et les premiers résultats de leur utilisation comme SDA dans la synthèse des zéolites seront présentés dans cette thèse.
Abstract
Zeolites are uniformly crystalline porous materials formed of a vertex sharing TO4 units (T= Si, Al, Ge, etc.). They are prepared under hydrothermal conditions, by mixing a suitable structure directing agent (SDA) with a gel containing inorganic components such as silica, alumina or germanium. At specific pH and temperature, the SDA induces nucleation, seed formation and crystal growth to obtain zeolites with specific size, shape and dimension. Extra-large pore size zeolites with pore aperture larger than 0.75 nm aroused increasing interest from researchers due to their promising activity in processing bulkier molecules, improving diffusion rate, prolonging the catalyst lifetime and changing product selectivity. Our goal is to prepare SDA’s having different alkyl substituents following size expansion approach, by synthesizing ammonium salts containing either one or two alkyne moieties. Furthermore, ammonium salts based on imidazole, hexamethyl-enetetramine and 4-phenylpyridine compounds – as well as synthetic paths for the preparation of [2.2] paracyclophane based ammonium salts using King’s reaction were explored. Additionally, organic salts based on phosphorous were synthesized. Preparation, purification and preliminary results of their use as SDAs in zeolite synthesis will be shown in this thesis.
Μise au pοint de biοpiles micrοbiennes
Doctorant·e
VOTAT Sebastien
Direction de thèse
LEBRUN LAURENT (Directeur·trice de thèse)
PONTIE MAXIME (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
20/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance
Amphi CURIB
Rapporteurs de la thèse
INNOCENT CHRISTOPHE Université de Montpellier
LINOSSIER ISABELLE Ensi Bretagne Sud Vannes Universite Bretagne Sud
Membres du jurys
INNOCENT CHRISTOPHE,
,
Université de Montpellier
JOUENNE THIERRY,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
LEBRUN LAURENT,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
LINOSSIER ISABELLE,
,
Ensi Bretagne Sud Vannes Universite Bretagne Sud
PELLERIN STEPHANIE,
,
PONTIE MAXIME,
,
Université d'Angers
Résumé
L’objectif de ce travail a été d’utiliser les capacités qu’ont les champignons filamenteux pour dégrader les molécules organiques aromatiques par des réactions redox enzymatiques et les immobiliser dans une pile pour générer un courant électrique. Nous avons ainsi conçu une pile microbienne (MFC) qui utilisait le champignon Trichoderma harzianum pour éliminer le bleu de méthylène (MB) et le cristal violet (VC), qui sont deux colorants aromatiques nocifs pour l’environnement et la santé. Les électrodes employées (KIP et CSV) provenaient de la société Dacarb - France et étaient constituées de tissu de carbone. L'anode de notre MFC était revêtue d'un biofilm de T. harzianum. Nos expériences ont montré à la fois une influence de l’anode et du type de colorant testé. Par exemple, le bleu de méthylène (BM) a été éliminé beaucoup plus rapidement et complètement que le cristal violet (VC), ce qui pourrait être dû à sa structure chimique plus simple. Néanmoins, nous avons constaté que la MFC génère plus d'électricité avec VC en raison d'une libération d'électrons plus importante pendant sa dégradation. Les électrodes ont aussi une influence sur la puissance produite. Elle était toujours plus forte avec KIP, du fait de sa structure plus dense et plus épaisse, ainsi que son caractère hydrophobe plus marqué à l’égard du caractère lui-même hydrophobe de T. harzianum : pour VC, elle atteignait 229,6 W m-3 avec KIP et seulement 0,6 W m-3 pour CSV, et pour MB, elle était de 70 W m-3 avec KIP et de 39 W m-3 avec CSV. Une pré-saturation de l’anode en colorant a permis d’éliminer un phénomène de sorption et a montré une puissance électrique produite plus importante. Des expériences en faisant débiter la MFC ont permis d’augmenter la puissance produite avec MB. Pour optimiser les MFC, des modifications des membranes échangeuse de protons (PEM) ont été faites avec un revêtement de polydopamine seule (« Polydopamine ») ou associée à des particules d’argent et de cuivre à deux concentrations différentes (« Ag 0.35 », « Ag 0.035 », « Cu 0.35 », « Cu 0.035 »), afin de donner aux PEM des propriétés antifouling. Des observations MEB ont confirmé la présence d’argent, tandis que l’EDX a été nécessaire pour prouver la présence de cuivre. L’AFM a montré que le cuivre formait une couche plus fine et dense que l’argent. Des mesures d’angle de contact ont montré le caractère hydrophile de la polydopamine et hydrophobe des particules métalliques. Les mesures de diffusion protonique ont montré que la polydopamine facilitait le transfert de protons, tandis que les particules métalliques le rendaient plus difficile, avec un effet plus marqué pour le cuivre en raison de sa couche plus dense sur les PEM. Ces résultats ont suggéré que les PEM « Polydopamine » et « Ag 0.035 » étaient les moins impactées par le traitement de surface. Les mesures de diamètre d’inhibition ont révélé que le revêtement « Cu 0.35 » semblait le plus efficace pour inhiber la croissance de T. harzianum. Les PEM « Cu 0.035 » et « Ag 0.35 » semblaient offrir un équilibre favorable entre conduction protonique et propriétés antifouling pour notre MFC. La PEM « Cu 0.035 » a été choisie, afin de vérifier les hypothèses à propos de l’effet antimicrobien du cuivre. Elle a montré une élimination efficace de MB (80 %) et plus rapide par rapport à une MFC à PEM non modifiée. Ceci a été expliqué par l’apport du cuivre qui a probablement stimulé l’activité de l’enzyme laccase. Les MFC ont fonctionné pendant 4 cycles successifs. L’élimination du MB au cours des cycles est restée efficace mais de plus en plus lente pour la MFC à PEM non modifiée, contrairement à celle contenant la PEM « Cu 0.035 ». De plus, la puissance des deux MFC a fortement diminué, à cause de la formation d’un biofilm sur la PEM. La PEM « Cu 0.035 » n’a donc pas été efficace contre le biofouling. Une expérience de MFC avec la PEM « Ag 0.35 » a montré l’absence de fouling, ouvrant une perspective intéressante.
Abstract
The aim of this work was to utilize the capabilities of filamentous fungi to degrade aromatic organic molecules through enzymatic redox reactions and to immobilize them in a cell to generate electric current. We designed a microbial fuel cell (MFC) that used the fungus Trichoderma harzianum to eliminate methylene blue (MB) and violet crystal (VC), which are two aromatic dyes harmful to both the environment and health. The electrodes used (KIP and CSV) were provided by Dacarb - France and were made of carbon fabric. The anode of our MFC was coated with a biofilm of T. harzianum. Our experiments showed both an influence of the anode and the type of dye tested. For example, MB was eliminated much more quickly and completely than VC, which may be due to its simpler chemical structure. Nevertheless, we found that the MFC generated more electricity with VC due to a greater release of electrons during its degradation. The electrodes also had an impact on the power output. It was always higher with KIP, due to its denser and thicker structure, as well as its more pronounced hydrophobic character compared to the inherently hydrophobic nature of T. harzianum: for VC, it reached 229.6 W m-3 with KIP and only 0.6 W m-3 for CSV, and for MB, it was 70 W m-3 with KIP and 39 W m-3 with CSV. Pre-saturating the anode with dye eliminated a sorption phenomenon and showed a higher electrical power output. Experiments by running the MFC increased the power output with MB. To optimize the MFC, modifications of the proton exchange membranes (PEM) were made with a coating of polydopamine only ("Polydopamine") or combined with silver and copper particles at two different concentrations ("Ag 0.35", "Ag 0.035", "Cu 0.35", "Cu 0.035"), to give the PEM antifouling properties. SEM observations confirmed the presence of silver, while EDX was necessary to prove the presence of copper. AFM showed that copper formed a thinner and denser layer than silver. Contact angle measurements revealed the hydrophilic nature of polydopamine and hydrophobic nature of the metallic particles. Proton diffusion measurements showed that polydopamine facilitated proton transfer, while the metallic particles made it more difficult, with a more pronounced effect for copper due to its denser layer on the PEM. These results suggested that the "Polydopamine" and "Ag 0.035" PEM were the least impacted by surface treatment. Diameter of inhibition measurements revealed that the "Cu 0.35" coating seemed the most effective in inhibiting the growth of T. harzianum. The "Cu 0.035" and "Ag 0.35" PEM appeared to offer a favorable balance between proton conduction and antifouling properties for our MFC. The "Cu 0.035" PEM was chosen to verify hypotheses about the antimicrobial effect of copper. It showed effective and faster elimination of MB (80%) compared to an unmodified PEM MFC. This was explained by the contribution of copper, which likely stimulated the activity of the laccase enzyme. The MFCs operated for four successive cycles. The elimination of MB during the cycles remained effective but increasingly slower for the MFC with the unmodified PEM, unlike the one containing the "Cu 0.035" PEM. Moreover, the power of both MFCs decreased significantly due to the formation of a biofilm on the PEM. The "Cu 0.035" PEM was therefore not effective against biofouling. An MFC experiment with the "Ag 0.35" PEM showed the absence of fouling, opening an interesting perspective.
Cοnceptiοn assistée par οrdinateur d'inhibiteurs de ΧΙAΡ
Doctorant·e
FARAG Marc
Direction de thèse
DE OLIVEIRA SANTOS Jana (Directeur·trice de thèse)
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie (Co-directeur·trice de thèse)
KIEFFER Charline (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
19/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Bâtiment de sciences pharmaceutiques
Rapporteurs de la thèse
MONTES MATTHIEU Conservatoire Nal des Arts et Métiers
MOROY GAUTIER Maître de conférences HDR UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
Membres du jurys
DE OLIVEIRA SANTOS Jana,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
DIHARCE JULIEN,
Maître de conférences,
Université Paris Cité
KIEFFER Charline,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
MONTES MATTHIEU,
,
Conservatoire Nal des Arts et Métiers
MOROY GAUTIER,
Maître de conférences HDR,
UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
Résumé
Depuis leur découverte, les interactions protéine-protéine (IPPs) sont au centre de nombreux processus biologiques. Ces IPPs peuvent ainsi être la cible de médicaments, soit en mimant une interaction défectueuse ou en inhibant une interaction inadéquate. Parmi les IPPs les plus impliquées dans les pathologies, on trouve les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs) Ces membres sont considérés comme des régulateurs-clés de la mort cellulaire programmée et au sein des voies de signalisation de la cellule, XIAP, membre de la famille des IAPs est parmi les protéines les plus ciblées actuellement. Son implication dans les cancers et les maladies inflammatoires rares en fait une cible thérapeutique de choix. Les données récentes de la littérature ont soulevé l’importance de la conception de perturbateurs sélectifs de cette protéine pour écarter les effets indésirables graves. De ce fait, il est indispensable de bien connaître les éléments structuraux essentiels associés aux différents domaines de cette protéine, qui la distinguent des autres membres similaires de la famille IAP. Il est également essentiel de connaitre les mécanismes d’interaction dans lesquels XIAP est engagée avec ses partenaires. Les outils de CADD, notamment l’approche Structure Based Drug Design, ainsi que les techniques d’évaluation expérimentale utilisant l’anisotropie de fluorescence (FPA) ou la technologie AlphaScreen® ont été mises en œuvre dans le cadre de ce travail de thèse. Les résultats de ces travaux in silico et in vitro ont conduit à proposer la conception rationnelle de petites molécules sélectives potentiellement perturbateurs des IPPs médiées par XIAP.
Abstract
Since their discovery, protein-protein interactions (PPIs) have been at the heart of many biological processes. These PPIs can be drug targets, either by mimicking a defective interaction or by inhibiting an inadequate interaction. Among the most implicated PPIs in pathologies, we found the Inhibitor Apoptosis Proteins (AAPs). These members are considered as key regulators of programmed cell death and, within the cell signalling pathways, XIAP, a member of the IAP family, is one of the most targeted proteins actually. Its involvement in cancers and rare inflammatory diseases makes it a therapeutic target of choice. Recent data in the literature have highlighted the importance of designing selective disruptors for this protein in order to avoid serious adverse effects. For this reason, it is essential to know the essential structural elements associated with the different domains of this protein, which distinguish it from other similar members of the IAP family. It is also essential to know the interaction mechanisms in which XIAP is involved with its partners. CADD tools, in particular the Structure-based drug design approach, as well as experimental evaluation techniques using fluorescence anisotropy (FPA) or AlphaScreen® technology were used as part of this thesis work. The results of in silico and in vitro work led to rational design proposals of selective small molecules that could potentially disrupt XIAP-mediated PPIs.
LECAMP LAURENCE (Directeur·trice de thèse)
DESILLES NICOLAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
19/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
INSA Rouen Normandie
Rapporteurs de la thèse
JOLY-DUHAMEL CHRISTINE Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
RENARD ESTELLE UNIVERSITE PARIS 12 VAL DE MARNE
Membres du jurys
COUVERCELLE JEAN PIERRE,
,
Universite de Bourgogne
DESILLES NICOLAS,
,
INSA de Rouen Normandie
JOLY-DUHAMEL CHRISTINE,
,
Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
LECAMP LAURENCE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
RENARD ESTELLE,
,
UNIVERSITE PARIS 12 VAL DE MARNE
Résumé
Les résines polyester insaturé (UPs) sont utilisées sous forme de revêtements pour le bois et le métal dans de nombreux domaines (industrie automobile, bâtiment et aéronautique). Industriellement, leur synthèse et leur réticulation font intervenir de nombreux composés qui sont non seulement très controversés (bisphénol A), voire toxiques (styrène), mais également pétrosourcés. Ces travaux ont pour objectif de proposer une alternative plus durable aux résines UP actuelles. Ils ont permis de synthétiser deux prépolymères polyester insaturé biosourcés de structures différentes à partir de l’acide pyridine dicarboxylique et de dérivés aliphatiques insaturés à 4 ou 18 atomes de carbone, puis de les réticuler par voie thiol-ène sous rayonnement UV pendant 1h à 30°C en présence de 0,1 équivalent (thiol/ène) de 7-mercapto-4-méthyl coumarine. Le premier prépolymère, de ("M" _"n" ) ̅ = 7500 g/mol, solide à température ambiante (Tg = 48°C), a conduit à des revêtements présentant une grande dureté (dureté König 245,5 ± 0,8 s). Le second prépolymère, de ("M" _"n" ) ̅ = 1700 g/mol, liquide à température ambiante, a quant à lui permis d’élaborer des revêtements relativement mous (dureté König : 14,8 ± 0,8 s, Tg = – 40°C).
Abstract
Unsaturated polyester resins (UPs) are used as coatings for wood and metal in a wide range of sectors, including automotive, construction and aerospace industries. Industrially, their synthesis and cross-linking involve numerous compounds that are currently not only highly controversial (bisphenol A) or even toxic (styrene), but also petroleum-based. These works aimed to propose a more sustainable alternative to the current UP resins. Thus, two biobased unsaturated polyester prepolymers with different structures were synthesized from pyridine dicarboxylic acid and unsaturated aliphatic derivatives with 4 or 18 carbon atoms. Then, they were crosslinked by thiol-ene reaction under UV radiation for 1 hour at 30°C in the presence of 0.1 equivalent (thiol/ene) of 7-mercapto-4-methyl coumarin. The first prepolymer, with ("M" _"n" ) ̅ = 7500 g/mol, solid at room temperature (Tg = 48°C), allowed to obtain very hard coatings (König hardness 245.5 ± 0.8 s). The second prepolymer, with ("M" _"n" ) ̅ = 1700 g/mol, produced relatively soft coatings (König hardness: 14.8 ± 0.8 s, Tg = - 40°C).
Caractérisatiοn du système BAC : vers l'hypοthèse d'un système Ρsp οriginal chez Ρseudοmοnas aeruginοsa.
Doctorant·e
WALLART Lisa
Direction de thèse
COSETTE PASCAL (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
19/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre Batiment Curib, Campus Science de Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
CARAPITO CHRISTINE Université de Strasbourg
VILAIN SEBASTIEN ENSC - Ecole Nation. Sup. de Cognitique
Membres du jurys
BROUTIN ISABELLE,
,
Université Paris Cité
CARAPITO CHRISTINE,
,
Université de Strasbourg
COSETTE PASCAL,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
JOUENNE THIERRY,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
LAURENCY SYLVIE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
VILAIN SEBASTIEN,
,
ENSC - Ecole Nation. Sup. de Cognitique
Résumé
L’émergence et la propagation des bactéries multirésistantes aux antibiotiques est devenue une problématique majeure de santé publique. En particulier, P. aeruginosa fait partie des pathogènes opportunistes humains pour lesquels il devient urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. P. aeruginosa est un germe qui cible préférentiellement les individus dont le système immunitaire est affaibli. Ainsi, les patients atteints de mucoviscidose, d’un cancer, du SIDA, ou hospitalisés sur une longue durée sont des sujets à haut risque d’infection à P. aeruginosa. Chez ces patients, ces infections sont associées à une forte morbidité et mortalité, en raison de la persistance et de la résistance des bactéries colonisant les tissus de l’hôte sous forme de biofilms.
Mes travaux de thèse s’inscrivent dans l’objectif de découvrir de nouvelles cibles pour le design de futurs traitements novateurs. Je décris dans ce manuscrit les derniers éléments de caractérisation du système BAC (pour « Biofilm Associated Cluster »), qui nous permettent de l’envisager comme un système Psp original. Ce système est ainsi constitué de 6 protéines codées par l’opéron bacABCDEF. L’expression de cet opéron se ferait en réponse à des stimuli et serait sous la dépendance du facteur sigma σ54 et du système à deux composants Gac/Rsm. La structure de BacA (protéine présentant un domaine DUF2170), nouvellement élucidée, est homologue à celle de protéines chaperonnes du SST3 suggérant que BacA serait impliquée dans la régulation de l’expression de bacABCDEF. La protéine BacB est quant à elle un homologue structural des protéines PspA et Vipp1 supposant que le système BAC serait impliqué dans la protection membranaire sous l’action d’un stress extra-cytoplasmique encore inconnu. La protéine BacD semble être une flotilline, protéine « échafaudage » connue pour résider dans les microdomaines fonctionnels, aussi appelés lipid rafts.
Abstract
The emergence and spread of bacteria that are multi-resistant to antibiotics has become a real public health concern. In particular, P. aeruginosa is one of the major human opportunistic pathogens for which it is urgent to develop new therapeutic strategies. P. aeruginosa is a microorganism that preferentially targets immuno-compromised individuals. Thus, patients suffering from cystic fibrosis, cancer, AIDS, or hospitalized for a long period are subjects at high risk of P. aeruginosa infection. In these patients, these infections are associated with high morbidity and mortality, due to the persistence and resistance of bacteria colonizing host tissues most often within biofilms.
My thesis work is part of the objective of discovering new targets for the design of future innovative treatments. In this manuscript I describe the latest elements of characterization of the BAC system (for “Biofilm Associated Cluster”), which allow us to consider it as an original Psp system. This system is thus made up of 6 proteins encoded by the bacABCDEF operon. The expression of this operon would occur in response to stimuli and would be dependent on the sigma factor σ54 and the Gac/Rsm two-components system. The structure of BacA (protein presenting a DUF2170 domain), newly elucidated, is homologous to that of T3SS chaperone proteins suggesting that BacA is involved in the regulation of bacABCDEF expression. The BacB protein is a structural homolog of the PspA and Vipp1 proteins, suggesting that the BAC system is involved in membrane protection under the action of a yet unknown extra-cytoplasmic stress. The BacD protein appears to be a flotillin, a “scaffolding” protein known to reside in functional membrane microdomains, also called lipid rafts.
Νew develοpment in Electrοchemistry - Τοward new methοds fοr the functiοnalizatiοn οf electrοn-rich οlefins
Doctorant·e
LUAN SHINAN
Direction de thèse
POISSON THOMAS (Directeur·trice de thèse)
CASTANHEIRO THOMAS (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
15/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance
IRCOF
Amphithéâtre Poirier
1 rue Tesnière
76821 Mont Saint-Aignan
France
Rapporteurs de la thèse
LECLERC ERIC Université Montpellier
VINCENT GUILLAUME Université Paris Saclay
Membres du jurys
CASTANHEIRO THOMAS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GOSMINI CORINNE,
,
École polytechnique, Institut Polytechnique de Paris
JUBAULT PHILIPPE,
,
INSA de Rouen Normandie
LECLERC ERIC,
,
Université Montpellier
POISSON THOMAS,
,
INSA de Rouen Normandie
VINCENT GUILLAUME,
,
Université Paris Saclay
Résumé
L'électrochimie est considérée comme un outil synthétique puissant et respectueux de l’environnement pour la synthèse de molécules organiques, car elle est la méthode la plus efficace pour générer des intermédiaires hautement réactifs via une oxydation ou une réduction en utilisant simplement des électrons comme réactifs principaux. En raison des propriétés uniques du groupe difluorométhyl (CF2H), ce motif a trouvé de nombreuses applications dans les domaines de l’industrie pharmaceutique et agrochimique. Ainsi, l'introduction du groupe CF2H dans les molécules organiques suscite un intérêt considérable. Cette thèse décrit nos recherches visant à développer de nouvelles méthodes électrochimiques pour la synthèse de composés contenant le groupe CF2H par génération anodique du radical CF2H. De plus, compte tenu de l'utilité grandissante des composés organohalogénés en synthèse organique mais aussi dans l’industrie pharmaceutique, le développement de stratégies efficaces et peu couteuses pour leur synthèse revêt une importance significative. Ce manuscrit décrit également notre travail sur le développement de nouvelles méthodes électrochimiques d'halogénation d’alcènes via la génération de radicaux d'halogène ou d'espèces d'halonium par une oxydation anodique. Ces méthodes sans précédent ont été appliquées avec succès à divers dérivés du styrène et d'énamides, produisant des produits contenant le motif CF2H ou des halogènes avec de bons à d’excellents rendements, sans nécessiter l'utilisation de métaux, de catalyseurs ou d'oxydants chimiques.
Abstract
Electrochemistry have been considered as a powerful and sustainable methodology for the synthesis of organic molecules, as it is the most cost-effective method to add or remove electrons in terms of redox chemistry. Due to the unique properties of difluoromethyl (CF2H) group, this moiety has found widespread application in the design of pharmaceuticals and agrochemicals. Thus the introduction of CF2H group into organic molecules has sparked considerable interest. This thesis described our investigations aimed at developing novel electrochemical methods for the synthesis of CF2H-containing compounds through anodic generation of CF2H radical. Moreover, considering the versatile utility of organohalogen compounds, the development of practical and efficient strategies for their synthesis is of significant importance. This manuscript also described our work on the new electrochemical methods for the halogenation of alkenes, through anodic generation of halogen radical or halonium species. These unprecedented methods have been effectively applied to a variety of styrene derivatives and enamides, giving the CF2H- or halogen-containing products in good to excellent yields, without the use of metals, catalyst or chemical oxidants.
Valοrisatiοn de l'acide lévulinique par micrοfluidique : apprοches théοriques et expérimentales.
Doctorant·e
CORDIER Alexandre
Direction de thèse
LEGROS JULIEN (Directeur·trice de thèse)
CHAUSSET-BOISSARIE LAETITIA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
15/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie, CURIB Amphi 015b, place Émile Blondel 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
GOMEZ CATHERINE CNAM (Paris)
PORTHA JEAN-FRANCOIS Université de Lorraine
Membres du jurys
CHATAIGNER ISABELLE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CHAUSSET-BOISSARIE LAETITIA,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CROUSSE BENOIT,
,
UNIVERSITE PARIS-SACLAY
GOMEZ CATHERINE,
,
CNAM (Paris)
LEGROS JULIEN,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
LEVENEUR SEBASTIEN,
,
INSA de Rouen Normandie
PENHOAT MAËL,
,
UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
PORTHA JEAN-FRANCOIS,
,
Université de Lorraine
Résumé
Ce travail se focalise sur la réactivité de l’acide lévulinique, une molécule issue de la transformation de la cellulose, avec pour objectif d’intensifier la production d’ester de l’acide lévulinique et d’augmenter son potentiel de valorisation. Ainsi ces travaux de thèse se sont d’abord focalisés sur la fonction carboxylique. Des manipulations ont été réalisées pour comparer les cinétiques de la synthèse biocatalysée du lévulinate de méthyle et de butyle en flux continu. Le choix s’est porté sur le lévulinate de butyle dont la cinétique est plus rapide. Ainsi, la synthèse du lévulinate de butyle à partir de l'estérification de l'acide lévulinique sur Novozym®435, une enzyme immobilisée, a été étudiée en microréacteur à flux miniaturisé, dans des conditions isothermes. Ces travaux ont montré que le modèle classique Ping-Pong, comprenant le mécanisme d'inhibition par le butanol et l'acide lévulinique, peut s'adapter correctement aux concentrations expérimentales et que ce modèle peut raisonnablement prédire la concentration expérimentale en tenant compte de l'effet de la température sur la constante de vitesse.
Par la suite, nous avons étudié la réactivité de la fonction cétone d’esters de l’acide lévulinique à travers l’étude de la sélectivité de la déprotonation. Ces travaux ont pu montrer que la position terminale était majoritairement déprotonée lorsque la température augmentait. L’utilisation de réacteur miniaturisé à flux continu a mis en évidence que la réaction de formation de l’énolate et son piégeage était réalisé en moins de 0.2 secondes. Ce qui place cette réaction dans les réactions ultra-rapides. La méthodologie développée en flux continu a pu être utilisée pour fonctionnaliser le lévulinate de tert-butyle avec divers électrophiles oxophiles et carbophiles.
L’ensemble de ces résultats constituent un point de départ pour l’intensification de la synthèse d’ester de l’acide lévulinique et la synthèse de nouveaux dérivés de l’acide lévulinique. En effet, d’autres modèles cinétiques de la synthèse biocatalysée de lévulinate d’alkyle pourront à l’avenir être développé avec d’autres alcools mais aussi de nouvelles molécules dérivées d’ester de l’acide lévulinique pourront être synthétisées en s’appuyant sur ces travaux reposant sur l’utilisation de réacteur miniaturisé en flux continu.
Abstract
This work focuses on the reactivity of levulinic acid, a molecule derived from cellulose transformation, with the aim of intensifying the production of levulinic acid ester and increasing its valorisation potential. This thesis therefore focused initially on the carboxyl function. Manipulations were carried out to compare the kinetics of biocatalysed synthesis of methyl and butyl levulinate in continuous flow. Butyl levulinate was chosen for its faster kinetics. The synthesis of butyl levulinate from the esterification of levulinic acid on Novozym®435, an immobilised enzyme, was studied in a miniaturised flow microreactor, under isothermal conditions. This work showed that the classical Ping-Pong model, including the mechanism of inhibition by butanol and levulinic acid, can be fitted correctly to experimental concentrations, and that this model can reasonably predict the experimental concentration considering the effect of temperature on the rate constant.
Then we studied the reactivity of the ketone function of levulinic acid esters by investigating the selectivity of deprotonation. This work has shown that deprotonation in the terminal position was in the majority when the temperature increased. The use of a miniaturised continuous flow reactor showed that the enolate formation and trapping reaction was carried out in less than 0.2 seconds. This places this reaction among the ultra-fast reactions. The methodology developed in continuous flow was used to functionalise tert-butyl levulinate with various oxophilic and carbophilic electrophiles.
These results provide a starting point for the intensification of levulinic acid ester synthesis and the synthesis of new levulinic acid derivatives. Indeed, other kinetic models for the biocatalysed synthesis of alkyl levulinate could in future be developed with other alcohols, and new molecules derived from levulinic acid esters could be synthesised based on this work using a miniaturised continuous-flow reactor.
Synthèse de thiοchrοmanes chiraux à partir d’allényl sulfοnes
Doctorant·e
ANANI Lilia
Direction de thèse
PERRIO Stephane (Directeur·trice de thèse)
OUDEYER SYLVAIN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
15/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Salle des thèses - Bâtiment Sciences 3 - Campus 2 - Université de Caen Normandie - Boulevard Maréchal Juin - 14032 CAEN CEDEX 5
Rapporteurs de la thèse
LANDAIS YANNICK UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
PIPELIER MURIEL Nantes Université
Membres du jurys
BRIERE JEAN-FRANÇOIS,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
CASTANET ANNE-SOPHIE,
,
UNIVERSITE LE MANS
LANDAIS YANNICK,
,
UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
OUDEYER SYLVAIN,
Maître de conférences HDR,
Université de Rouen Normandie (URN)
PERRIO Stephane,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
PIPELIER MURIEL,
,
Nantes Université
Résumé
Les travaux présentés dans cette thèse ont pour fil conducteur la synthèse de thiochroman-4-ols hautement fonctionnalisés. La méthodologie que nous avons développée est basée sur une réaction d'annélation (4+2) impliquant des allényl sulfones α-substituées et des thiolates aromatiques substitués en ortho par un groupement céto-ester. Ces réactifs sulfurés, dérivés de thioisatines, sont générés in situ par réduction des disulfures correspondants dans le DMF avec le système rongalite/K2CO3. Le processus est efficace (les rendements sont souvent supérieurs à 70 %) et pratique de mise en œuvre avec des conditions douces et des temps de réaction courts. Une librairie constituée d’une vingtaine d’hétérocycles sulfurés a ainsi été préparée. Un mécanisme réactionnel a été proposé pour interpréter les résultats obtenus. Le protocole a été étendu avec succès à d’autres allènes appauvris en électrons (allénoate, allénone et allényl oxyde de phosphine). Enfin, des aménagements fonctionnels ont été effectuées au travers de la transformation du centre sulfuré des thiochroman-4-ols en sulfone et sulfoximine.
Abstract
This PhD work focuses on the synthesis of highly functionalized thiochroman-4-ols. The methodology developed is based on a (4+2) annulation reaction, involving α-substituted allenyl sulfones and aromatic thiolates substituted in ortho position by a keto-ester group. These sulfur reagents, derived from thioisatins, are generated in situ by reduction of the corresponding disulfides in DMF with the rongalite/K2CO3 system. The process is efficient (yields are often above 70%) and operationally simple with mild conditions and short reaction times. A reaction mechanism was proposed to rationalize the results obtained. The protocol was successfully extended to other electron-deficient allenes (allenoate, allenone and allenyl phosphine oxide). Finally, derivatizations were performed by chemical transformations of the sulfur center of the thiochroman-4-ols into sulfone and sulfoximine functions.
Synthèse et étude spectrοscοpique d'inhibiteurs de tyrοsine kinase phοtοactifs incοrpοrant le mοtif benzοthiadiazοle.
Doctorant·e
ZHENG JEAN-ELIE
Direction de thèse
FRANCK XAVIER (Directeur·trice de thèse)
GALLAVARDIN THIBAULT (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
14/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
IRCOF
Amphi Poirier 24 Rue Lucien Tesnière 76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
BIZET VINCENT Université de Strasbourg
BOTUHA CANDICE Université de Sorbonne
Membres du jurys
BIZET VINCENT,
,
Université de Strasbourg
BOTUHA CANDICE,
,
Université de Sorbonne
COLLOT VALERIE,
,
Université de Caen Normandie
CRASSOUS JEANNE,
,
Université de Rennes
FRANCK XAVIER,
,
INSA de Rouen Normandie
GALLAVARDIN THIBAULT,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
SUZENET FRANCK,
,
Université d'Orléans
Résumé
Les récepteurs à fonction protéine kinase occupe une place prépondérante dans le domaine de l'oncologie car ceux-ci sont généralement surexprimés dans de nombreuses tumeurs. Le développement d'inhibiteurs de protéines kinases apparaît également comme la stratégie privilégiée pour la mise au point de traitements contre le cancer. Compte tenu de l’importance de ces récepteurs, il est intéressant de pouvoir effectuer, d’une part, un marquage cellulaire spécifique in vitro ou in vivo par le biais de sondes fluorescentes sélectives pour le diagnostic d’un cancer et/ou la localisation de la tumeur. D’autre part, il est également séduisant de combiner cette sonde fluorescente avec une modalité thérapeutique au moyen d’un photosensibilisateur sélectif pouvant photo-inactiver sélectivement les cellules exprimant le récepteur pour s’affranchir de l’aspect trop destructif de la photothérapie dynamique.
Ainsi, ma thèse s’inscrit dans un contexte de développement de sondes fluorescentes photosensibles sélectives des récepteurs à fonction protéine kinase en se basant sur un inhibiteur connu des récepteurs de type 2 du VEGF (VEGFR2 : Vascular Endothelial Growth Factor receptor 2): l’Axitinib. Cette dernière est une petite molécule commercialisée en Europe et aux Etats-Unis depuis 2012 sous le nom INLYTA® par Pfizer et employée pour traiter le carcinome rénal. Ma stratégie consistera à modifier l’Axitinib en lui donnant des propriétés optiques adéquates tout en conservant son affinité pour le VEGFR2.
Abstract
Receptors with protein kinase functions are highly prevalent in many tumors, making them a focal point in oncology. To combat these, the preferred approach involves developing inhibitors specifically targeting these protein kinases. Given the importance of these receptors, it is interesting to carry out, on the one hand, specific cell marking in vitro or in vivo using selective fluorescent probes for cancer diagnosis and/or tumor localization. On the other hand, it is also attractive to combine this fluorescent probe with a therapeutic modality by means of a selective photosensitizer that can selectively photo-inactivate cells expressing the receptor, thus avoiding the overly destructive aspect of photodynamic therapy.
Thus, my thesis focuses on the development of photosensitive fluorescent probes selective for protein kinase function receptors, based on a known inhibitor of VEGF type 2 receptors (VEGFR2: Vascular Endothelial Growth Factor receptor 2): Axitinib. The latter is a small molecule marketed in Europe and the USA since 2012 under the name INLYTA® by Pfizer and used to treat renal cell carcinoma. My strategy will be to modify Axitinib by giving it suitable optical properties, while retaining its affinity for VEGFR2.
C,Ο-bis-prοpargyle glycοsides pοur la synthèse d'inhibiteurs pοtentiels de SGLΤ-2 par cyclοtrimérisatiοn [2+2+2]
Doctorant·e
JOUANDON NICOLAS
Direction de thèse
LECOURT THOMAS (Directeur·trice de thèse)
JOOSTEN ANTOINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
14/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance
Campus de Mont-Saint-Aignan
Amphi 015b, bâtiment CURIB Rue Lucien Tesnière 76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
COMPAIN PHILIPPE Université de Strasbourg
DESIRE JEROME Université de Poitiers
Membres du jurys
COMPAIN PHILIPPE,
,
Université de Strasbourg
DESIRE JEROME,
,
Université de Poitiers
JOOSTEN ANTOINE,
,
INSA de Rouen Normandie
LECOURT THOMAS,
,
INSA de Rouen Normandie
LOPIN-BON CHRYSTEL,
,
Université d'Orléans
Résumé
Ces travaux ont été consacrés au développement d’une stratégie de synthèse orientée vers la diversité de potentiels inhibiteurs de SGLT-2 pour le traitement du diabète de type 2. Cette stratégie implique une réaction d’insertion 1,5 C-H effectuée sur un propargylglycoside protégé sur les positions 3, 4 et 6 par des éthers de silyles et comportant un diazoacétate en position 2. Pour isoler la position 2, nous avons d’abord travaillé sur la mise au point de nouvelles conditions pour la synthèse d’orthoesters 1,2 de propargyle. Au vu des difficultés rencontrées, la synthèse d’un propargylmannoside silylé sélectivement sur les positions 3, 4 et 6 a été développée. L’installation du diazoacétate sur la position 2 a pu être effectuée en utilisant les conditions de Regitz. Un triméthylsilyle encombrant a également pu être installé sur l’alcyne depuis cet intermédiaire. Une réaction d’insertion 1,5 C-H catalysée au Rh2(esp)2 a permis d’obtenir les 2 lactones correspondantes. La transformation de ces lactones en diynes a permis de réaliser les premières cyclotrimérisations [2+2+2] donnant accès aux spiroacétals [6,6] de sucres fusionnés à un aromatique.
Abstract
This work has been focused on the development of a new synthetic strategy towards diversity of potential SGLT-2 inhibitors for type 2 diabetes treatment. This strategy requires a 1,5 C-H insertion reaction performed on 3, 4 and 6 silyl protected propargylglycosides bearing a diazoacetate at position 2. As a first approach to isolate this position 2, we described new conditions for the synthesis of 1,2-propargylic orthoesters. This strategy turned out to be difficult to scale-up. As a backup, we were able to achieve sequenced selective silylation at position 3, 4 and 6 on a propargylmannoside. The diazoacetate at position 2 was obtained using Regitz conditions. We have also been able to introduce a bulky trimethylsilyl group on the terminal alkyne. Rh2(esp)2-catalyzed 1,5 C-H insertion gave the corresponding lactones, affording diynes upon opening. Finally, [2+2+2] cyclotrimerization on these diynes allowed the synthesis of unprecedented spiroketals [6,6] fused with an aromatic ring.
Key words : carbohydrates, C-H insertion, quaternarisation, cyclotrimerization, diabetes, SGLT-2 inhibitors.
Structuratiοn de pοlymères οrganiques pοur des applicatiοns en οrganοcatalyse
Doctorant·e
GONZALO BARQUERO Aimar
Direction de thèse
ROUDEN Jacques (Directeur·trice de thèse)
LEPOITTEVIN BENEDICTE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
14/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Caen Normandie - amphithéâtre A10 - ENSICAEN 6 Bd Maréchal Juin 14000 Caen
Rapporteurs de la thèse
GRANDE DANIEL Directeur de recherche Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est, ICMPE – CNRS – UPEC
VO THANH GIANG UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD
Membres du jurys
BAUDOUX Jerome,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
GRANDE DANIEL,
Directeur de recherche,
Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est, ICMPE – CNRS – UPEC
LEPOITTEVIN BENEDICTE,
Maître de conférences HDR,
ENSICAEN
PASCUAL SAGRARIO,
,
UNIVERSITE LE MANS
ROUDEN Jacques,
,
ENSICAEN
VO THANH GIANG,
,
UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD
Résumé
Depuis le début du 21ème siècle, l’organocatalyse a connu un développement exponentiel qui l’a positionnée au même statut que la catalyse organométallique et enzymatique. Malgré les avancements considérables proportionnés par l’utilisation d’organocatalyseurs sur mesure, leur principal désavantage réside en la grande quantité de catalyseur souvent requise (10-20 mol%, ou plus) par rapport aux autres catalyses. Un des plus grands défis pour les chimistes aujourd’hui consiste en l’amélioration de la performance (réactivité et énantiosélectivité) et la récupération de ces catalyseurs à haute valeur ajoutée pour leur recyclage. Ces objectifs peuvent être accomplis à travers l’immobilisation sur des supports polymère. Les alcaloïdes du Quinquina sont souvent utilisés comme précurseurs d’un grand nombre de catalyseurs. La présence d’une fonction hydroxyle permet l’introduction aisée d’autres fonctionnalités, afin d’améliorer l’efficacité du catalyseur. Dans ce projet, une série de monomères styréniques contenant différents dérivés des alcaloïdes du Quinquina seront synthétisés. La copolymérisation de ces monomères avec du styrène sera étudiée afin d’évaluer le recyclage de ces catalyseurs. Leur copolymérisation avec des maléimides permettra l’introduction d’une deuxième fonction dans la chaîne polymère dans une microstructure alternée favorisant la coopération des deux monomères dans la catalyse. Les polymérisations seront réalisées par voie radicalaire conventionnelle et par polymérisation par transfert de chaîne par addition-fragmentation (RAFT). Ces catalyseurs macromoléculaires seront évalués comme bases dans la Décarboxylation Protonante Énantiosélective (DPE) d’acides hémimaloniques pour la synthèse d’acides α-aminés.
Abstract
Since the beginning of the 21st century, organocatalysis has experienced an exponential growth that has positioned it at the same status as organometallic and enzymatic catalysis. Despite the considerable achievements obtained with the synthesis of tailor-made organocatalysts, the main drawback associated to this field remains the need of high loadings of catalyst (10-20 mol%, or more) as compared to other types of catalysis. One of the major challenges for chemists today lies in improving the performance (reactivity and enantioselectivity) and the recovery of these high value catalysts for their recycling. These objectives can be achieved by their immobilization on polymer supports. Cinchona alkaloids stand out among precursors of organocatalysts for their versatility and availability. The presence of a hydroxyl group allows the facile introduction of other functionalities, to improve the efficiency of the catalyst. In this project, a series of styrenic monomers containing various cinchona alkaloid derivatives will be synthesized. The copolymerization of these monomers with styrene will be studied in order to evaluate the recycling of the catalysts. Their copolymerization with maleimide derivatives will allow the introduction of a second functional group on the polymer chain in an alternating microstructure that will provide the cooperation of both monomers on the catalysis. The synthesis of the new catalysts will be performed by classical radical copolymerization and Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer (RAFT) copolymerization. These new supported catalysts will be evaluated as chiral bases in the Enantioselective Decarboxylative Protonation (EDP) of hemimalonic acids for α-amino acid synthesis.
Cyclοadditiοns(3+2)phοtο-οu électrο-induites : vers un cοntrôle de la désarοmatisatiοn
Doctorant·e
FAYE Youssou
Direction de thèse
CHATAIGNER ISABELLE (Directeur·trice de thèse)
LEGROS JULIEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie Bat.IRCOF Amphi Poirier 24 Rue Lucien Tesnière 76130 Mont Saint Aignan
L’accès à des composés tridimensionnels par réaction de désaromatisation s’est largement
développé au cours des dernières décennies. Au travers de cycloadditions différents
composés aromatiques peuvent ainsi subir cette désaromatisation. En particulier, les
aromatiques électroappauvris peuvent se comporter comme des dipolarophiles dans des
cycloadditions (3+2). Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes ainsi intéressés aux
réactions 1,3-dipolaires entre différents arènes porteurs d’un groupement électro-attracteur
et des dipôles-1,3 de type I comme les ylures d’azométhine ou de thiocarbonyle.
Dans la première partie de nos travaux, nous avons développé des conditions douces,
combinant photochimie et réacteurs miniaturisés en flux continu, pour générer un ylure
d’azométhine à partir d’un éther d’hémiaminal commercial et conduire la réaction de
cycloaddition correspondante. Nous avons ainsi pu obtenir différents cycloadduits
désaromatisés contenant un cycle pyrrolidinique avec de bons rendements.
Ensuite nous avons développé une autre manière de générer l’ylure d’azométhine à partir de
la même source grâce à une activation électrochimique. Ces conditions permettent de
préparer de nombreux cycloadduits par désaromatisation. De plus, dans le cadre de substrats
pouvant subir plusieurs cycloadditions successives, il a été possible pour la première fois
d’isoler l’adduit issu d’une seule cycloaddition.
Enfin, nous avons effectué la désaromatisation d’hétéroarènes en utilisant un ylure de
thiocarbonyle comme partenaire. La génération de ce dernier a été réalisée à l’aide d’ions
fluorures et la réaction permet d’introduire un cycle tétrahydrothiofurannique.
Abstract
The transformation of aromatic compounds through dearomatization reactions has seen
significant development in recent decades. Using the (3+2) cycloaddition, various aromatic
compounds can be generated through the reaction between a dipolarophile and a dipole. In
the context of our thesis, we focused on dipolar reactions between an electro-deficient
dipolarophile, bearing an electron-withdrawing group, and a type I dipole like azomethine or
thiocarbonyl ylides.
In the first part of our research, we developed mild conditions, combining photochemistry
and continuous flow, to generate an azomethine ylide. This allowed us to obtain various
cycloadducts with good to high yields.
Additionally, we devised an alternative method for generating azomethine ylides through
electrochemical activation. These conditions enable the preparation of a wide range of
cycloadducts via dearomatization. Similarly, control over dearomatization was achieved for
the 1,3-dinitronaphthalene derivative.
Finally, we also developed various cycloadducts obtained through the dearomatization of
heteroaromatic compounds via cycloaddition with a thiocarbonyl ylide. The generation of the
latter was achieved through a silyl derivative's 1,3-elimination
Νοuvelles réactiοns click in situ pοur la décοuverte de mοlécules d'impοrtances thérapeutiques
Doctorant·e
PUTEAUX Chloe
Direction de thèse
SABOT CYRILLE (Directeur·trice de thèse)
RENARD PIERRE YVES (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
08/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie Amphithéâtre Poirier - Laboratoire COBRA 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
LOPEZ MARIE Ctre Nat Rech Scientifique
SPECHT ALEXANDRE Université de Strasbourg
Membres du jurys
JEAN LUDOVIC,
,
Université Paris Cité
LOPEZ MARIE,
,
Ctre Nat Rech Scientifique
RENARD PIERRE YVES,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
SABOT CYRILLE,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
SPECHT ALEXANDRE,
,
Université de Strasbourg
Résumé
La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis,
KTGS) est une approche de « drug discovery » dans laquelle la protéine d’intérêt est capable de former
son propre ligand à partir de fragments possédant des fonctions réactives complémentaires. Assez peu
de réactions permettent la formation de ligands par la mise en jeu de liaisons covalentes et irréversibles
en présence de la cible biologique, la click in situ développée par l’équipe de Sharpless étant la réaction
la plus utilisée. Bien qu’en plein essor ces dernières années, la KTGS possède des limites liées aux
critères exigeants de biocompatibilité et de cinétiques réactionnelles bien définies. Dans ce manuscrit
de thèse, nous avons souhaité répondre à plusieurs problématiques, à savoir 1) l’amélioration des
propriétés photophysiques (absorption, photoisomérisation, fluorescence) d’un inhibiteur de
l’anhydrase carbonique II obtenu par KTGS par la réaction de thiol-yne ; et 2) la mise en place d’une
réaction de KTGS photoactivable de façon à contrôler spatiotemporellement la ligation par irradiation
lumineuse en vue de diminuer significativement les temps d’incubation des approches actuelles.
Abstract
The Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) is a drug discovery approach, in which the protein of
interest is able to form its own ligand from fragments bearing complementary reactive functions. Few
reactions enable the formation of ligands through the elaboration of covalent and irreversible bonds in
the presence of the biological target, with the in situ click developed by the Sharpless team being the
most commonly used reaction. Despite its recent growth, KTGS has limitations related to demanding
criteria of biocompatibility and well-defined reaction kinetics. In this manuscript, we aimed to address
several issues, namely 1) improving the photophysical properties (absorption, photoisomerization,
fluorescence) of an inhibitor of carbonic anhydrase II obtained with KTGS through thiol-yne reaction;
and 2) establishing a photoactivable KTGS reaction to spatiotemporally control ligation through light
irradiation, with the goal of significantly reducing the incubation times of current approaches.
Ρréparatiοn de sulfinates fluοrés et dévelοppement de méthοdes d'intrοductiοn de grοupement fluοrés par réactiοn radicalaire
ANSELMI ELSA Maître de conférences HDR Universite de Tours
LEROUX FREDERIC Directeur de recherche UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR
Membres du jurys
ANSELMI ELSA,
Maître de conférences HDR,
Universite de Tours
CROUSSE BENOIT,
,
UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD
LEQUEUX Thierry,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
LEROUX FREDERIC,
Directeur de recherche,
UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR
PFUND Emmanuel,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
Résumé
L'introduction de groupements fluorés sur un composé actif modifie ses propriétés physico-chimiques et biologiques. La chimie radicalaire est l’une des stratégies avantageuses permettant de réaliser des modifications par l'introduction sélective et tardive de groupements fluorés. De nouveaux réactifs de fluoration et de perfluoroalkylation sont donc sans cesse développés. Parmi ceux-ci, les sulfinates de sodium sont des précurseurs de radicaux. Cependant, cette stratégie d’introduction est généralement limitée par la disponibilité des sulfinates et leurs méthodes d’accès. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux sulfinates fonctionnalisés, et en particulier des β-amino-α-(di)fluorosulfinates. Pour y parvenir, nous avons dans un premier temps développé différentes méthodes de préparation de sulfones fluorées. Nous avons montré qu’il était possible de générer le radical β-amino-α-(di)fluoré à partir des sulfinates. Nous avons mis au point une réaction d’hydroaminofluoroalkylation d’alcènes photocatalysée puis exploré sa réactivité avec d’autres substrats. Au cours de ces études, les mécanismes réactionnels ont été mis en évidence par des mesures physicochimiques poussées.
Abstract
The introduction of fluorinated groups is recognized as a key to have a significant impact on their physicochemical and biological properties. Radical chemistry is an efficient strategy for selective functionalization at a late stage synthesis and support fragile functional groups. That is why development of new reagents for fluorination or perfluoroalkylation is in perpetual progress. Among these, sodium sulfinates are radical precursors. However, this approach is generally limited by the availability of sulfinates. During this PhD work, we were interested in the preparation of new functionalized sulfinates, in particular β-amino-α-(di)fluorosulfinates. To achieve this, we first developed different methods for preparing fluorinated sulfones. We showed that it was possible to generate the β-amino-α-(di)fluorinated radical from sulfinates. We developed a photocatalyzed hydroaminofluoroalkylation of alkenes and then explored its reactivity with other substrates. During these studies, the reaction mechanisms were demonstrated by physicochemical measurements.
Université de Rouen Normandie Bâtiment IRCOF 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
NONAT ALINE Université de Strasbourg
RESCH-GENGER UTE
Membres du jurys
FRANCK XAVIER,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GALLAVARDIN THIBAULT,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
GRAZON CHLOÉ,
,
Universite de Bordeaux
HILDEBRANDT NIKO,
,
Université de Rouen Normandie (URN)
NONAT ALINE,
,
Université de Strasbourg
RESCH-GENGER UTE,
,
SØRENSEN THOMAS JUST,
,
Université de Copenhague (Danemark)
Résumé
En raison des propriétés photophysiques uniques des points quantiques (QD) et des matériaux de lanthanides (Ln), leur application dans le Förster resonance energy transfer (FRET) suscite un intérêt particulier pour la détection les interactions biologiques à l'échelle nanométrique et la détection de milieux biochimiques. Cette thèse se concentre sur le développement de biosenseurs pour les interactions biomoléculaires et la détection des changements de conditions basés sur le FRET de Ln vers les QD. Pour la détection représentative des cibles de protéines, un kit de bibliothèque de conjugués nanocorps-marqueurs-QD a été développée, et un essai immunologique de déplacement simplifié et sensible a été établi. La détection simultanée de plusieurs cibles étant très demandée, une méthode de multiplexage par division temporelle basée sur la FRET déclenchée en fonction du temps a été mise au point en utilisant des ADN comme analytes représentatifs. De plus, en combinant le format d'essai FRET ratiométrique avec la sensibilité à la température des QDs, un concept de détection double ADN/température a été démontré. Les découvertes de ce travail sont propices à l'extension des stratégies de FRET de Ln vers les QDs dans le multiplexage d'ordre supérieur des interactions biologiques/environnementales en sciences de la vie.
Abstract
Due to the unique photophysical properties of quantum dots (QDs) and lanthanide (Ln) materials, their application in Förster resonance energy transfer (FRET) is of particular interest for nanoscale biological interactions and environmental sensing. This thesis focuses on the development of biosensors for biomolecular interactions and environmental change probing based on Ln-to-QD FRET. For representative protein target sensing, a nanobody-tag-QD conjugate toolkit was developed and a simplified and sensitive displacement immunoassay was established. Since the simultaneous detection of multiple targets is highly demanded, a time-gated FRET-based temporal multiplexing method was then developed by taking DNA as the representative analytes. Moreover, by combining the ratiometric FRET assay format with the temperature sensitivity of QDs, a DNA/temperature dual sensing concept was demonstrated. The discoveries of this work are conducive to expanding the Ln-to-QD-based FRET strategies into higher-order multiplexing of biological/environmental interactions in the life sciences.
Espace des pharmacοphοres et phénοtype biοlοgique (EΡΗAΡB)
Doctorant·e
GESLIN Damien
Direction de thèse
BUREAU Ronan (Directeur·trice de thèse)
LEPAILLEUR Alban (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
05/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Université de Caen Normandie - Campus 5, amphi 206, PFRS, 2 Rue des Rochambelles, 14032 Caen
Rapporteurs de la thèse
MONTES MATTHIEU Conservatoire Nal des Arts et Métiers
TABOUREAU OLIVIER Université Paris Cité
Membres du jurys
BUREAU Ronan,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
CUISSART Bertrand,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
LEPAILLEUR Alban,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
MARCOU GILLES,
Maître de conférences HDR,
Université de Strasbourg
MONTES MATTHIEU,
,
Conservatoire Nal des Arts et Métiers
TABOUREAU OLIVIER,
,
Université Paris Cité
Résumé
L’espace chimique des molécules synthétisées ou « synthétisables » est un ensemble très vaste constitué d’un nombre grandissant de composés. Dans nos travaux, nous avons choisi d’explorer ce monde à travers la construction d’espaces de pharmacophores. Un pharmacophore est l’ensemble des caractéristiques nécessaires pour garantir des interactions entre un ligand et une cible afin de déclencher ou de bloquer sa réponse biologique. À travers l’espace des pharmacophores, une visualisation de l’ensemble de nos pharmacophores est possible. Ce projet a permis de mettre en place différents outils, comme le logiciel Norns qui nous est essentiel pour l’extraction des pharmacophores. Par la suite, l’application des distances d’édition de graphes (GED) aux pharmacophores nous a permis d’obtenir une première visualisation de l’espace des pharmacophores avec une étude sur la tyrosine kinase BCR-ABL. L’utilisation des méthodes de clustering nous a permis de mettre en lumière des sous-ensembles de pharmacophores, chacun associé à un type d’inhibiteurs. Une fois ces méthodes mises en place, nous avons décidé de construire des espaces en fonction de plusieurs cibles (MT1, MT2 et 5-HT2C) et donc d’un profil polypharmacologique des composés chimiques. L’objectif était de trouver des pharmacophores des trois cibles avec une forte similarité et une forte affinité pour les molécules associées afin de comprendre les relations structure-activité. Ceci a permis la conception et la synthèse d’une vingtaine de molécules ayant les fonctions pharmacophoriques essentielles pour la triple activité. La dernière méthodologie mise en place a pour intérêt de construire des espaces comportant des éléments hétérogènes (pharmacophores, molécules, récepteurs) en considérant simplement les liens directs entre les éléments. Pour ce faire, nous avons construit une base de données orientée graphes sur Neo4j à partir des données extraites directement de Norns. Cela permet d’avoir une analyse préliminaire rapide avant une analyse plus poussée.
Abstract
The chemical space of synthesised or 'synthesisable' molecules is a very vast one, made up of a growing number of compounds. In our work, we have chosen to explore this world through the construction of pharmacophore spaces. A pharmacophore is the set of characteristics required to ensure interactions between a ligand and a target in order to trigger or block its biological response. The pharmacophore space enables us to visualise all our pharmacophores. This project has enabled us to set up various tools, such as the Norns software, which is essential for extracting pharmacophores. Subsequently, the application of graph editing distances (GED) to the pharmacophores enabled us to obtain an initial visualisation of the pharmacophore space with a study on the BCR-ABL tyrosine kinase. The use of clustering methods enabled us to highlight subsets of pharmacophores, each associated with a type of inhibitor. Once these methods were in place, we decided to construct spaces based on several targets (MT1, MT2 and 5-HT2C) and therefore a polypharmacological profile of the chemical compounds. The aim was to find pharmacophores for the three targets with a high degree of similarity and affinity for the associated molecules in order to understand the structure-activity relationships. This led to the design and synthesis of around twenty molecules with the pharmacophoric functions essential for the triple activity. The final methodology we have implemented involves constructing spaces containing heterogeneous elements (pharmacophores, molecules, receptors) simply by considering the direct links between the elements. To do this, we built a graph-oriented database on Neo4j using data extracted directly from Norns. This provides a quick preliminary analysis prior to more detailed analysis.
Valοrizatiοn οf lignins and their derivatives as emulsifying agents fοr cοsmetic applicatiοns
Doctorant·e
HADJIEFSTATHIOU Caroline
Direction de thèse
GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
DUCROT PAUL-HENRI (Co-directeur·trice de thèse)
GORE ECATERINA (Co-encadrant·e de thèse)
PION FLORIAN (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
05/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance
Amphi 3 du bâtiment Affaires Internationales
Rapporteurs de la thèse
CAPRON ISABELLE INRAE NANTES
HUANG NICOLAS UNIVERSITE PARIS-SACLAY
Membres du jurys
CAPRON ISABELLE,
,
INRAE NANTES
DUCROT PAUL-HENRI,
,
INRAE ILE DE FRANCE VERSAILLES SACLAY
GORE ECATERINA,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
GRISEL MICHEL,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
HUANG NICOLAS,
,
UNIVERSITE PARIS-SACLAY
PEREZ EMILE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
PIERLOT CHRISTEL,
,
Universite de Lille
PION FLORIAN,
,
INRAE ILE DE FRANCE VERSAILLES SACLAY
Résumé
Les lignines sont apparues comme des ingrédients intéressants pour les cosmétiques car elles présentent des propriétés multifonctionnelles. Dans cette thèse, l'accent a été mis sur les capacités émulsifiantes des lignines. Une stratégie optimisée pour disperser les lignines en phase aqueuse a été conçue afin de formuler des émulsions de lignines. Le fractionnement des lignines a amélioré leurs propriétés émulsifiantes et la caractérisation des émulsions a montré que les lignines de plus faible masse molaire étaient responsables de la stabilisation des gouttelettes d'huile. L'état de solubilité des lignines pourrait être contrôlé en fonction du pH modulant leur comportement à l'interface. D'autres paramètres de formulation tels que la concentration en lignines, la teneur en huile et la taille des particules de lignines ont démontré la forte relation entre leur processus de formulation et leurs capacités émulsifiantes. Une synergie entre particules de Pickering et tensioactifs donnait lieu à une stabilisation interfaciale optimisée. Les propriétés sensorielles des émulsions de lignines ont été révélées et positionnées par rapport à des benchmarks. Les résultats ont permis de mieux comprendre les propriétés émulsifiantes des lignines et ont révélé leur potentiel en tant qu’ingrédients biosourcés multifonctionnels dans des cosmétiques durables.
Abstract
Lignins have emerged as interesting ingredients for cosmetics as they present multifunctional properties. In this thesis the focus was made on the emulsifying capacities of lignins. An optimized strategy of dispersing lignins in aqueous phase was designed to formulate lignins emulsions. Fractionation of lignins improved their emulsifying properties and characterization of the emulsions showed that lower lignins molar masses were responsible for the stabilization of oil droplets. The solubility state of lignins could be controlled according to pH modulating their behavior at the interface. Other formulation parameters such as lignins concentration, oil content and lignins particles size demonstrated the strong relationship between their formulation process and their emulsifying capacities. A synergy between Pickering particles and surfactants resulted in optimal interfacial stabilization. The sensory properties of lignins emulsions were revealed and positioned upon benchmarks. Results allowed having a deeper understanding of lignins emulsifying properties and revealed their potential as multifunctional bio-based ingredients in sustainable cosmetics.
Synthèse de mοlécules hybrides à activité antibactérienne pοtentielle au départ de fluοrοquinοlοnes et d'acides οléanοlique et maslinique issus de grignοns d'οlive
Doctorant·e
BOULILA Besma
Direction de thèse
LAWSON ATA MARTIN (Directeur·trice de thèse)
ROMDHANE ANIS (Co-directeur·trice de thèse)
BEN JANNET HICHEM,
,
Université de Monastir (Tunisie)
GHARBI RAFIK,
,
ACADEMIE MILITAIRE FONDOUK JEDID-NABEUL
LAWSON ATA MARTIN,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
OTHMAN MOHAMED,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
POUGET CHRISTELLE,
,
Université de Limoges
ROMDHANE ANIS,
,
Université de Monastir (Tunisie)
Résumé
Les produits d'origine biologique ont joué un rôle essentiel dans le développement de nouveaux médicaments, de composés leaders et de molécules bioactives puissantes. Parmi les nombreuses catégories de produits naturels, les triterpènes continuent de captiver l'intérêt de la communauté scientifique en raison de leur large éventail d'activités biologiques, de leur abondance et de leurs caractéristiques structurelles qui facilitent les modifications chimiques, donnant naissance à une diversité d'analogues. Parmi les différents types de triterpènes, l'acide maslinique et l'acide oléanolique sont deux acides triterpéniques hydroxypentacycliques largement présents dans l'Olea europaea.
Ce travail fait partie de la valorisation des triterpènes acides extraits des déchets solides (grignons d'olive) de l'industrie de l'huile d'olive en Tunisie. Ces triterpènes sont liés aux quinolones et aux fluoroquinolones, réputés pour leur activité antibactérienne, à travers divers espaceurs et en utilisant principalement la réaction de chimie click (CuAAC).
Tous les nouveaux composés hybrides synthétisés ont été examinés in vitro et/ou in silico pour évaluer leur activité antibactérienne contre différentes souches bactériennes, et des résultats prometteurs ont été obtenus.
Abstract
Bio-sourced products have played a pivotal role in the development of new drugs, lead compounds, and potent bioactive molecules. Among the numerous categories of natural products, triterpenes continue to captivate the scientific community's interest due to their wide range of biological activities, their abundance, and their structural features that facilitate chemical modifications, yielding a diverse array of analogs. Among the various types of triterpenes, maslinic acid and oleanolic acid are two hydroxy pentacyclic triterpene acids prominently found in Olea europaea.
This work is part of the valorization of acidic triterpenes extracted from solid waste (olive pomace) from the olive oil industry in Tunisia. These triterpenes are linked to quinolones and fluoroquinolones, renowned for their antibacterial activity, through various spacers and primarily employing the click chemistry (CuAAC) reaction.
All newly synthesized hybrid compounds were examined in vitro and/or in silico to assess their antibacterial activity against different bacterial strains and promising results were obtained.
Cοnceptiοn et hémisynthèse de nοuvelles cibles biοactives par assοciatiοn d'acides triterpéniques extraits de grignοns d'οlive avec des systèmes οrganiques privilégiés
Doctorant·e
LAHMADI Ghofrane
Direction de thèse
OTHMAN MOHAMED (Directeur·trice de thèse)
BEN JANNET HICHEM (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
02/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance
Faculté des Sciences de Monastir - Tunisie
Rapporteurs de la thèse
ALLOUCHE NOUREDDINE Université de Sfax (Tunisie)
GERARD STEPHANE Université de Reims Champagne Ardenne
Membres du jurys
ALLOUCHE NOUREDDINE,
,
Université de Sfax (Tunisie)
BEN JANNET HICHEM,
,
Université de Monastir (Tunisie)
GERARD STEPHANE,
,
Université de Reims Champagne Ardenne
LAWSON ATA MARTIN,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
MAJDOUB HATEM,
,
Université de Monastir (Tunisie)
OTHMAN MOHAMED,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
Résumé
La recherche de méthodes simples, rapides et efficaces, pour accéder aux hétérocycles, azotés notamment, reste un domaine très attractif et demandeur en innovation en synthèse organique moderne. Dans ce contexte contraint, nous nous sommes intéressés à la chimie « click », en particulier la cycloaddition de Huisgen catalysée par le Cu(I), afin de promouvoir la formation des 1,2,3 triazoles 1,4-disubstitués potentiellement bioactifs. Au cours de cette thèse, nous avons mis au point la préparation d’une large gamme d’alcynes isoindoliques spiraniques ou non, intermédiaires clés pour nos réactions cibles. Nous avons développé par la suite des séquences de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un azide préalablement préparé par modification chimique de l’AO, et les phtalimidines synthétisés. Ainsi, nous avons réussi à synthétiser deux séries de nouveaux composés hybrides. L’utilisation d’un catalyseur à base de Cuivre (CuSO4.5H2O), nous a permis d’obtenir ces nouveaux dérivés triterpèniques régiospécifiquement, avec des bons rendements et avec une grande pureté. L’évaluation de l’activité antibactérienne in vitro et in silico des triazoles synthétisés a montré des résultats prometeurrs. Nous avons également réussi à synthétiser une troisième série de 15 composés hybrides reliant l'AO et les phtalimides par un motif urée. Une prédiction in silico de l'activité anticancéreuse de cette série a été aussi abordée.
Abstract
The search for simple, rapid, and efficient methods to access heterocycles, especially nitrogen-containing ones, remains a highly attractive and innovation-demanding field in modern organic synthesis. In this context, we have turned our attention to "click chemistry," particularly the Huisgen-catalyzed Cu(I)-catalyzed cycloaddition, to promote the formation of potentially bioactive 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituted. Throughout this thesis, we have developed the preparation of a broad range of isoindolic spiro and non-spiro alkynes, which serve as key intermediates for our target reactions. Subsequently, we have developed sequences of 1,3-dipolar cycloaddition between an azide, previously prepared through chemical modification of OA, and the synthesized phthalimidines. As a result, we have successfully synthesized two series of new hybrid compounds. The use of a copper-based catalyst (CuSO4.5H2O) has enabled us to obtain these novel triterpenoid derivatives with high regioselectivity, good yields, and high purity. The evaluation of the antibacterial activity in vitro and in silico of the synthesized triazoles has shown promising results. We have also successfully synthesized a third series of 15 hybrid compounds connecting AO and phthalimides through an urea motif. In silico prediction of the anticancer activity of this series was also addressed.
Dévelοppement de nοuveaux mimes nucléοsidiques fluοrés hautement fοnctiοnnalisés. Applicatiοn à la préparatiοn d’inhibiteurs de D-Alanylatiοn des acides téichοïques pοur cοmbattre les pathοgènes à Gram pοsitif d’intérêt clinique
Doctorant·e
LEPARFAIT David
Direction de thèse
LEQUEUX Thierry (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
01/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre S3 045 - Campus 2 - Université de Caen Normandie - Boulevard Maréchal Juin - CAEN
Rapporteurs de la thèse
AGROFOGLIO LUIGI Université d'Orléans
PEYROTTES SUZANNE Directeur de recherche Université de Montpellier
Membres du jurys
AGROFOGLIO LUIGI,
,
Université d'Orléans
HALBY LUDOVIC,
,
Institut Pasteur
LEQUEUX Thierry,
,
Université de Caen Normandie (UCN)
PEYROTTES SUZANNE,
Directeur de recherche,
Université de Montpellier
PFUND Emmanuel,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
Résumé
Depuis de nombreuses années, les nucléos(t)ides modifiés suscitent un intérêt majeur pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. De par leurs différentes implications dans le monde du vivant, ces dérivés nucléosidiques permettent de réguler l’activité virale et cellulaire chez les sujets souffrants de maladies infectieuses ou de cancers. Toutefois, les nucléos(t)ides peuvent faire face à des problèmes de stabilité métabolique et/ou de pénétration intracellulaire pouvant entrainer une diminution voire une annihilation de leur activité. Face à ce constat, il est essentiel de développer de nouveaux analogues de nucléos(t)ides afin d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ce projet s’inscrit dans cette dynamique prometteuse et a pour objectif de développer de nouveaux mimes nucléosidiques plus stables. L’approche envisagée réside en l’introduction d’un fragment fluoro-butényle sur le squelette nucléosidique dans lequel un atome de fluor est introduit afin de restituer la polarisation existante au sein d’un ribonucléoside. Les propriétés inhibitrices de ces nouveaux analogues nucléosidiques ont été évaluées dans le cadre d’une étude portant sur le développement d’inhibiteurs de protéines impliquées dans la D-Alanylation des acides téichoïques.
Abstract
For many years, modified nucleos(t)ides have attracted huge interest in the development of new therapeutics. Due to their important role in the living world, these nucleoside derivatives can regulate viral and cellular activity in various infectious diseases or cancers. However, nucleos(t)ides can suffer from a lack of metabolic stability and/or intracellular penetration that could affect their activity. In front of these limitations, it is essential to develop new nucleoside analogues in order to improve their pharmacokinetic properties. Indeed, this project deals with the development of new stable nucleoside analogues in which the ribofuranose is replaced by a fluoro-butenyl moiety. In these series, the presence of the fluorine atom should help to recover the same polarity than the one found in natural nucleosides. Inhibitory properties of these new nucleoside analogues were evaluated during our study dealing with the development of inhibitors of proteins involved in the D-Alanylation of teichoic acids.
Design and applicatiοn οf Earth abundant metal-based cοmplexes fοr energy
Doctorant·e
GIOBBIO Ginevra
Direction de thèse
GAILLARD Sylvain (Directeur·trice de thèse)
COSTA RIQUELME RUBEN DARIO (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
30/11/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Université de Caen, campus 2
Rapporteurs de la thèse
GIMENO CONCEPTION Université de Saragosse - Espagne
RIANT OLIVIER LOUVAINS
Membres du jurys
COSTA RIQUELME RUBEN DARIO,
,
Université de MUNICH
GAILLARD Sylvain,
Maître de conférences,
Université de Caen Normandie (UCN)
GIMENO CONCEPTION,
,
Université de Saragosse - Espagne
HISSLER MURIEL,
,
UNIVERSITE RENNES 1
RIANT OLIVIER,
,
LOUVAINS
Résumé
Dans ce travail de thèse, de nouvelles familles de complexes de Ag(I) et Cu(I) ont été synthétisées et complètement caractérisées pour des applications dans les cellules électrochimiques luminescentes (LECs), avec un focus sur la stabilité des appareillages. Dans cette optique, une famille de complexes d’Ag(I) a été étudiée et a conduit au développement d’une nouvelle procédure sélective pour des complexes portant à la fois un ligand Carbènes N-Hétérocycliques (NHCs) et un ligand bidante. Pour les complexes de Cu(I), des ligands possédant un motif NHC et phosphoré ont été coordinnés au Cu(I), associé à un ligand N^N pour compléter la sphère de coordination. Les études photophysiques ont montrés que ces complexes de cuivre émettaient par fluorescence retardée activée thermiquement (TADF) de manière efficace. Les travaux préliminaires dans l’application des LECs ont montré la validité du « design » moléculaire dans les deux approches impliquant les complexes d’Ag(I) et de Cu(I) pour atteindre des appareillages LEC plus stables.
Abstract
In this PhD work, new families of Ag(I) and Cu(I) complexes have been synthesized and fully characterized for applications in Light-emitting Electrochemical Cells (LECs), with a special focus on the stability of the devices. For this purpose, a class of Ag(I) complexes have been investigated and led to the development of a selective synthetic procedure for complexes bearing both a N-Heterocyclic Carbenes (NHC) and a bidentate ligand. For copper complexes, new ligand possessing both a NHC and phosphorus moieties have been coordinated to Cu(I) associated to a N^N ligand to complete the coordination sphere. The photophysical studies have demonstrated that these Cu(I) complexes were efficient Thermally Activated Delayed Fluorescent compounds. The preliminary work for the application in LECs demonstrated the validity of the molecular design of both approaches involving Ag(I) and Cu(I) complexes to reach more stable devices.
Etudes de la fοrmatiοn de liaisοns C(sp3)-F par fluοratiοn radicalaire
Doctorant·e
VINCENT Emilie
Direction de thèse
BRIOCHE JULIEN (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
17/11/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Université Rouen Normandie, 1 rue Tesnière-Batiment 40 (IRCOF) 76130 Mont Saint Aignan
Depuis l’isolement du Fluor par Henri Moissan, l’incorporation d’un (ou plusieurs) atomes de Fluor dans une molécule organique présente un fort intérêt pour les chimistes organiciens. En effet, du fait des propriétés intrinsèques du Fluor, les molécules organofluorées ont trouvé diverses applications dans des domaines tels que les matériaux, l’agrochimie, les polymères ou encore la chimie médicinale. Dans ce contexte,
notre laboratoire s’est intéressé au développement de nouvelles méthodes de fluoration radicalaire pour la formation de liaisons C(sp3)—F. Cette stratégie de fluoration, complémentaire des fluorations électrophiles, nucléophiles et métallo-catalysées déjà décrites dans la littérature, peut être classée selon trois catégories, à savoir : a) les fluorations radicalaires directes ; b) les fluorations radicalaires guidées ; c) les séquence d’addition/fluoration radicalaires. Différents projets s’inscrivant dans chacune de ces trois catégories de fluoration radicalaire ont été abordées au cours de ces travaux de thèse.
Une première étude portant sur fluoration radicalaire directe d’oxalates de Césium, dérivés d’alcools, a été réalisée au cours de ces travaux de thèse. Cette réaction de déoxyfluoration radicalaire a permis la synthèse de fluorures d’alkyle aliphatiques tertiaires, secondaires et primaires. Un deuxième projet, dont l’objectif était de développer une réaction fluoration radicalaire à distance de liaisons C(sp3)—H guidée par une plateforme moléculaire et impliquant une étape de 1,n-HAT (avec n > 7) a été menée. Cette étude a fourni quelques résultats préliminaires intéressants. Enfin, un dernier projet visant à explorer la mise au point de différentes séquences d’addition/fluoration radicalaires. Les travaux réalisés ont permis de développer deux transformations, à savoir : a) une réaction d’azidofluoration radicalaire
d’α-fluorostyrènes menant à des ß,ß-difluoroazotures; b) une réaction de carbofluoration radicalaire d’oléfines et d’α-fluorooléfines reposant sur l’utilisation de radicaux carbamoyles et menant respectivement aux composés ß-fluoroamides et ß,ß-difluoroamides.
Abstract
Since the discovery of Fluorine by Henri Moissan, the incorporation of one (or more) Fluorine atoms into an organic molecule has been of great interest to organic chemists. Indeed, due to the intrinsic properties of Fluorine, fluorinated molecules have found various applications in fields such as materials, agrochemistry, polymers and medicinal chemistry.
In this context, our laboratory is involved in the development of new methods for the formation of C(sp3)—F bonds involving radical fluorination processes. Such a fluorination strategy is complementary to electrophilic, nucleophilic and metallo-catalyzed fluorinations already described in the literature, and can be classified according to three categories, namely: a) direct radical fluorinations; b) remote radical fluorinations; c) radical addition/fluorination sequences. During this thesis, different projects related to each of these three categories of radical fluorination have been investigated.
A first study relating to direct radical fluorination of cesium oxalates, derived from alcohols, was carried out during this thesis work. This radical deoxyfluorination reaction allowed the synthesis of tertiary, secondary and primary aliphatic alkyl fluorides. A second project was carried out with the aim to design a remote radical fluorination reaction of C(sp3)—H bonds guided by a molecular template and relying on a 1,n-HAT step (with n > 7). This study provided some interesting preliminary results. The last project aimed to explore the development of different radical addition/fluorination sequences. This work has led to two transformations, namely: a) a radical azidofluorination reaction α-fluorostyrenes for the synthesis of ß,ß-difluoroazides; b) a radical carbofluorination reaction of olefins and
α-fluoroolefins employing carbamoyl radicals and providing ß-fluoroamides and
ß,ß-difluoroamides compounds, respectively.
Ιrοn catalysed transfer hydrοgenatiοn fοr unprοtected sugars and pοlyοls transfοrmatiοns
Doctorant·e
BRANQUET David
Direction de thèse
COMESSE SEBASTIEN (Directeur·trice de thèse)
BENHAMOU LAURE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
17/11/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance
Amphi Normand au bâtiment UFR Sciences et Techniques
Rapporteurs de la thèse
CESAR VINCENT Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
METAY ESTELLE Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys
BENHAMOU LAURE,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
CESAR VINCENT,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
COMESSE SEBASTIEN,
,
Université Le Havre Normandie (ULHN)
FERRY ANGELIQUE,
,
Université de Cergy-Pontoise
METAY ESTELLE,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
SHEPPARD TOM,
,
UNIVERSITY COLLEGE LONDON
Résumé
Ce travail de thèse, soutenu par la Métropole Havraise (Le Havre Seine Métropole) et la Région Normandie, s’inscrit dans une démarche de notre laboratoire URCOM de développer des procédés chimiques verts et à moyen-termes de valoriser des sous-produits agricoles régionaux dans une optique de bioéconomie. Notre objectif est de mettre au point des méthodes de chimie innovantes de transformation des sucres et de polyols (molécules issues de la biomasse lignocellulosique) pour accéder à des dérivés plus complexes et à valeur ajoutée.
Plus précisément, cette thèse présente une nouvelle stratégie d’oxydation sélective de sucres non protégés et de polyols en lactones, via une stratégie de transfert d’hydrogène catalysée au fer. Cette approche repose sur le transfert formel d’hydrogène d’un donneur (le sucre ou le polyols) vers un accepteur (une cétone). La première partie de ce manuscrit présente le développement de cette méthode catalytique d’oxydation de la position C1 des sucres non-protégé en lactones. La réaction développée dans des conditions douces et a été appliquée avec succès sur différent monosaccharides. Des études cinétiques ont montré des disparités de vitesse d’oxydation entre les pentoses et les hexoses, ce qui a conduit au développement d’une méthode efficace d’oxydation sélective de pentoses en mélanges avec d’autres hexoses. Ensuite, en vue d’améliorer l’économie d’atome et de diminuer la production de sous-produit, nous avons étudié précisément l’impact de différents accepteurs sur la réaction pour finalement aboutir à une réaction équimolaire entre le donneur et l’accepteur.
La suite de ce travail vise à étendre les applications de la méthodologie que nous avons développé sur les sucres. Ainsi, ce travail se concentre dans un second temps sur la transformation d’autres substrats dérivés des bioressources comme les polyols et les amido-polyols pour atteindre des lactones via deux étapes d’oxydation successives. Dans ce cadre une étude comparative entre deux catalyseurs analogues : (i) le complexe de Knölker (fer) et (ii) le catalyseur de Shvo (ruthénium) a été menée. Cette étude a mis en lumière l’efficacité du complexe de fer pour réaliser l’oxydation des alcools primaires des polyols même si la gamme de substrats acceptés reste encore limitée. En comparaison, nos résultats avec le catalyseur de ruthénium montrent des activités et une stabilité supérieure au complexe de fer pour l’oxydation des polyols aux détriments de la sélectivité. Par contre, sur des substrats azotés représentant un plus grand défi/intérêt synthétique tel que les amido-polyols, le catalyseur au ruthénium a permis l’oxydation sélective des alcools primaires.
Abstract
This PhD thesis, supported by Le Havre Metropolis (Le Havre Seine Métropôle) and the Normandy region, aims to develop green chemical processes and innovative approaches for the exploitation of regional agricultural wastes. Our objective is to develop chemical methods to transform molecules derived from lignocellulosic biomass such as sugars and polyols into more complex and value-added products.
More precisely, this PhD thesis presents a new strategy for the selective oxidation of unprotected sugars and polyols into lactones, using an iron-catalyzed transfer hydrogenation methodology. This approach is based on the formal transfer of dihydrogen from a donor (a sugar or polyols) to an acceptor (a ketone). The first part of this manuscript describes the development of this catalytic method to oxidise the C1 position of unprotected sugars into lactones. The reaction is performed under mild conditions and has been successfully applied to various monosaccharides. Timecourse experiments have shown discrepancies in the rate of oxidation of pentoses and hexoses, leading to the development of an efficient procedure to oxidise pentoses in a mixture of pentoses and hexoses. Subsequently, to improve the atom economy and limit the formation of waste, we studied the impact of different acceptors on the process, ultimately achieving an equimolar reaction between the donor and acceptor.
The second part of this work was to expand our oxidation methodology to other substrates derived from bioresources, such as polyols and amido-polyols, to produce lactones through two successive oxidation steps. In this context, a comparative study between two analogous catalysts: (i) the Knölker complex (iron) and (ii) the Svho catalyst (ruthenium) was performed. This study highlighted the efficiency of the iron complex to oxidise the primary alcohols of polyols, even though the range of accepted substrates remained limited. In comparison, our results with the ruthenium catalyst showed higher activities for the oxidation of polyols at the expense of the selectivity. However, using more challenging/valuable nitrogen-containing substrates such as amido-polyols, the ruthenium catalyst allowed for the selective oxidation of primary alcohols.
Cοmprendre le cοmpοrtement de mοlécules parfumantes au sein d'émulsiοns cοsmétiques pοur cοntrôler les fοrmules de demain
Doctorant·e
DALLAY Charlotte
Direction de thèse
PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
SAVARY GERALDINE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
15/11/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Amphi 4 du bâtiment des Affaires Internationales
Rapporteurs de la thèse
CAYOT PHILIPPE AgroParisTech
RAVAINE VALERIE INP BORDEAUX
Le parfum est un ingrédient essentiel en cosmétique, qui influence la décision d’achat des produits et la perception de leur performance et de leurs propriétés sensorielles. Il est généralement composé de plusieurs dizaines de molécules parfumantes (MP), qui se répartissent entre les différentes phases des émulsions dans lesquelles le parfum est ajouté, pouvant entraîner une altération de la stabilité ainsi que des propriétés physicochimiques et applicatives des systèmes. En dépit de l’intérêt que présente l’étude du comportement des MP en émulsion en vue de l’optimisation des formulations cosmétiques, il existe peu de recherches appliquées à des émulsions stabilisées par des phases liquides cristallines, qui sont pourtant très répandues dans les produits de soin de la peau.
Ce projet de thèse vise donc à pallier ce manque d’information. L’objectif est d’étudier les interactions parfum – matrice, afin d’appréhender l’effet des MP sur les propriétés d’émulsions cosmétiques lamellaires. Pour cela, des solutions de MP dans l’eau et dans les phases grasses ont préalablement été étudiées afin d’appréhender leur comportement en émulsion. Puis, quinze émulsions lamellaires huile-dans-eau (H/E) de composition variable (pourcentage et nature des MP et des phases grasses introduites) ont été formulées, selon un protocole maîtrisé. La microstructure, ainsi que les profils rhéologique, sensoriel et de texture des émulsions ont ensuite été caractérisés dans le but d’étudier l’effet des MP sur ces propriétés.
Les résultats de ces travaux ont mis en évidence l’importance du comportement de phase des MP sur leurs interactions avec les autres ingrédients de la matrice, qui gouvernent leur localisation dans le système émulsionné et leur impact sur les propriétés physico-chimiques. Les MP ont eu un impact significatif sur la microstructure, les propriétés viscoélastiques, la texture, la consistance et la difficulté d’étalement des émulsions sur la peau.
Abstract
Fragrance is an essential ingredient in cosmetics, influencing the purchase decision and the perception of products’ performance and sensory properties. It is generally a mix of dozens of individual fragrance molecules (FM), which are distributed between the different phases of the emulsions to which the fragrance is added, potentially altering the stability as well as the physicochemical and applicative properties of the systems. Despite the interest in studying the behaviour of FM in emulsions to optimise cosmetic formulations, there is currently little research on emulsions stabilized by liquid crystalline phases, although their use is very common in skincare products.
This thesis therefore aims to remedy this lack of information. The objective is to study fragrance-matrix interactions, in order to understand the effect of FM on the properties of cosmetic emulsions. To this end, solutions of FM in water and oil phases were studied in order to understand their behaviour in emulsion. Then, fifteen oil-in-water (O/W) lamellar emulsions of varying composition (percentage and nature of FM and oil phases introduced) were formulated, according to a controlled protocol. The microstructure, as well as the rheological, sensory and textural profiles of emulsions, were then characterised to study the effect of FM on these properties.
The results of this work highlighted the importance of the phase behaviour of FM on their interactions with the other ingredients of the matrix, which govern their location in the emulsified system and their impact on the physicochemical properties. FM had a significant impact on the microstructure, viscoelastic properties, texture, consistency and spreading difficulty of emulsions on the skin.