Soutenances autorisées pour l'ED ED 508 NC

Synthèse asymétrique de nοuveaux cοmpοsés fluοrés et silylés et de sila-hétérοcycles

Doctorant·e: MA Jun-Han
Direction de thèse: BOUILLON JEAN-PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
XU LI-WEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 20/12/2024 à 13:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Bat.IRCOF amphi Poirier 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: PANOSSIAN ARMEN Université de Strasbourg
PLE KAREN Université d'Orléans
Membres du jurys: BOUILLON JEAN-PHILIPPE, , Université de Rouen Normandie (URN)
COUVE-BONNAIRE SAMUEL, , Université de Rouen Normandie (URN)
GERARD STEPHANE, , Université de Reims Champagne Ardenne
PANOSSIAN ARMEN, , Université de Strasbourg
PLE KAREN, , Université d'Orléans
XU LI-WEN, , Université de Zhejiang

Résumé: D'une part, les composés organosiliciques sont des intermédiaires de synthèse particulièrement précieux en chimie organique, car ils interviennent dans diverses transformations ultérieures. Par ailleurs, les molécules contenant du silicium suscitent un intérêt croissant dans les domaines de la chimie pharmaceutique et des sciences des matériaux. D'autre part, la réaction d'hydrosilylation d'une oléfine catalysée par un métal de transition en présence d'hydrosilanes constitue une méthode directe et économiquement avantageuse pour synthétiser des organosilanes à partir de matériaux disponibles. Dans le cadre de ma thèse de doctorat, nous avons principalement étudié la synthèse de composés organosiliciques par addition catalytique de silicium-hydrogène à des oléfines fonctionnalisées, en utilisant des métaux de transition comme catalyseurs. Dans la première partie de cet article (Chapitre 2), nous avons développé une réaction d'hydrosilylation catalysée par le rhodium(I) entre le trifluorométhylène et des hydrosilanes substitués commercialement, permettant d'obtenir divers α-trifluorométhylène-β-silanes. Cette transformation présente une grande tolérance fonctionnelle et peut être appliquée à des oléfines à la fois riches et pauvres en électrons, situées à différents endroits du cycle aromatique. De plus, en remplaçant le solvant par du méthanol, il est possible d'hydrogéner sélectivement la double liaison C=C de l'α-trifluorométhylstyrène, conduisant à un produit réduit avec un rendement élevé. Dans la deuxième partie de cet article (Chapitre 3), nous avons mis au point une réaction d'hydrosilylation de l'alpha-aramide, catalysée par le rhodium en présence d'un silane substitué. Cette réaction se distingue par sa haute régiosélectivité et son excellente énantiosélectivité, grâce à l'utilisation d'un ligand P-chiral nouvellement développé. Cette stratégie montre une grande robustesse vis-à-vis de divers substrats et substituants, permettant la synthèse d'amides chiraux β-silylés avec des rendements et des sélectivités énantiomériques allant de bons à excellents. Enfin, nous avons fourni une introduction détaillée de la section expérimentale, qui est divisée en les parties suivantes: (1) méthodes de synthèse et caractérisation des substrats de réaction; (2) méthodes opérationnelles pour la réaction d'hydrosilylation et caractérisation de ses produits; et (3) réactions de transformation des produits d'hydrosilylation et caractérisation de leurs produits résultants.
Abstract: On one hand, organosilicon compounds are particularly useful synthetic intermediates in organic synthesis because they participate in diverse subsequent transformations. In addition, silicon-containing molecules have gained increasing attention in medicinal chemistry, as well as in materials science. On the other hand, transition-metal-catalyzed hydrosilylation of alkenes is a straight forward approach to construct organosilanes from readily available materials with complete atom economy. Therefore, in my Ph.D. thesis, we mainly focused on the synthesis of organosilicon compounds by transition-metal-catalyzed hydrosilylation of functionalized alkenes. In the first part of this thesis (Chapter 2), we developed a rhodium(I)-catalyzed hydrosilylation reaction of trifluoromethylalkenes and commercially available substituted hydrosilanes affording various α-trifluoromethyl-β-silanes. The transformation has a high functional tolerance and can be used with electron-rich and electron-poor alkenes on different positions of aromatic ring. Furthermore, by replacing the solvent to methanol, it was also possible to selectively perform hydrogenation of the C=C double bond of α-trifluoromethylstyrenes to give the reduced products in high yields. In the second part of this thesis (Chapter 3), we developed a highly regioselective and good enantioselective rhodium-catalyzed hydrosilylation reaction of α-arylenamides with substituted silanes and with the aid of newly developed chiral P-ligand. This strategy showed great tolerance of various substrates and substituents, affording various chiral β-silylated amides in good to excellent yields and enantioselectivities. Finally, we provided a detailed introduction of the experimental section which divided into the following parts: (1) synthesis methods and characterization of the reaction substrates; (2) operational methods for the hydrosilylation reaction and characterization of its products; (3) transformation reactions of the hydrosilylation products and characterization of their resulting products.

Apprοche mixte par résοnance magnétique nucléaire, dichrοïsme circulaire électrοnique et mοdélisatiοn mοléculaire pοur l'étude structurale de petits peptides biοactifs.

Doctorant·e: MENANT Sebastien
Direction de thèse: GUILHAUDIS LAURE (Directeur·trice de thèse)
MILAZZO ISABELLE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 20/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre Poirier, Bâtiment IRCOF
Rapporteurs de la thèse: DUMONT ELISE Universite Cote d'Azur
LEQUIN OLIVIER UNIVERSITE PARIS 6 PIERRE ET MARIE CURIE
Membres du jurys: DUMONT ELISE, , Universite Cote d'Azur
GUILHAUDIS LAURE, , Université de Rouen Normandie (URN)
LEQUIN OLIVIER, , UNIVERSITE PARIS 6 PIERRE ET MARIE CURIE
MILAZZO ISABELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
MORELL CHRISTOPHE, , Université Claude Bernard - Lyon 1
TOGNETTI VINCENT, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: La structure secondaire des protéines et des peptides en solution est généralement résolue par la spectroscopie Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) et par le Dichroïsme Circulaire Électronique (DCE). Ces deux méthodes d’analyse ont cependant des limitations lorsqu’elles sont utilisées sur des peptides très courts, pouvant contenir des motifs coudés souvent mal caractérisés. En solution, la flexibilité de ces petites molécules complexifie aussi la détermination de structures. Les méthodes théoriques comme la Dynamique moléculaire (DM), la simulation de paramètres RMN par la Théorie de la Fonctionnelle de la densité (DFT) et la production de spectre DCE par TD-DFT sont des outils adaptés pour pallier ces problèmes, bien qu’elles puissent avoir un coût computationnel important. A travers les exemples du peptide Piv-Pro-D-Ser-NHMe et du peptide Ala-Phe-Ala, deux molécules respectivement structurée et flexible, nous avons optimisé des protocoles mixtes, expérimentaux et théoriques, pour la détermination de structure de séquences très courtes d’acides aminés. Enfin, l’efficacité computationnelle a été améliorée par Machine Learning (ML) pour la simulation de la constante de couplage 3JHN-Hα par DFT.
Abstract: The secondary structure of proteins and peptides in solution is generally resolved by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy and Electronic Circular Dichroism (ECD). However, these two analytical methods have limitations when applied on very short peptides, which may contain turn motifs that are still not well characterised. In solution, the flexibility of these small molecules also increases the complexity of structure determination. Theoretical methods, such as Molecular Dynamics (MD), simulation of NMR parameters by Density Functional Theory (DFT) and the computation of DCE spectra by TD-DFT are suitable tools for overcoming these problems, although they can have a significant computational cost. Using the examples of the Piv-Pro-D-Ser-NHMe peptide and the Ala-Phe-Ala peptide, two molecules that are structured and flexible, respectively, we have optimized a mixed experimental and theoretical protocols for structure determination of very short amino acid sequences. Finally, computational efficiency has been improved by Machine Learning (ML) for simulating the 3JHN-Hα coupling constant by DFT.

Νew Cyclic Scaffοlds under Μicrοflοw and Ρressure Cοnditiοns

Doctorant·e: POWDERLY Marian
Direction de thèse: CHATAIGNER ISABELLE (Directeur·trice de thèse)
LEGROS JULIEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 19/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen
Rapporteurs de la thèse: MOREAU XAVIER UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
THOMPSON SAM Université de Southampton (R-U)
Membres du jurys: CHATAIGNER ISABELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
HARROWVEN DAVID, , Université de Southampton (R-U)
LEGROS JULIEN, , Université de Rouen Normandie (URN)
MOREAU XAVIER, , UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
THOMPSON SAM, , Université de Southampton (R-U)

Résumé: Les systèmes polycycliques constituent la structure de base de nombreux composés pharmaceutiques aux propriétés biologiques variées. Pour obtenir ces structures, les réactions chimiques les plus souvent utilisées sont la cyclisation, la cycloaddition et, dans certains cas, l’annélation. Différentes méthodes d’activation peuvent être employées pour réaliser ces transformations comme l’activation thermique, photochimique, hyperbare, électrochimique, sonochimique ou par les micro-ondes par exemple, chacune possédant ses avantages et ses inconvénients. Par ailleurs, un objectif récurrent pour les chimistes est la production de composés complexes utilisant des méthodes de synthèse à faible coût, avec une bonne économie d’atomes, et en utilisant pas ou peu d’additifs. Dans ce contexte, la cyclisation activée par les UV est une des méthodes permettant d’obtenir des composés polycycliques. Dans les deux premiers chapitres de cette thèse, nous examinons la réactivité de différents cations aryles triplet, générés à partir des (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, des (ortho-iodobenzyl)indanones et des tetrahydroquinolines. Les résultats obtenus montrent qu’il est possible de synthétiser, dans des conditions d’économie d’atomes élevée et sans additifs, des composés contenant une structure de phénanthrène et de phénanthridine. Dans les deux derniers chapitres, l’activation des réactions organiques par la pression est étudiée. L’application de cette méthode pour activer une réaction de Diels-Alder à demande électronique normale, avec divers dérivés de 5-nitroquinolines en présence de diènes enrichis, s’est révélée très efficace pour donner des produits polycycliques désaromatisés. De plus, la combinaison de la haute-pression et d’un diène cyclique a démontré que la diastéréosélectivité de la réaction de Diels-Alder pouvait être contrôlée. Enfin, une réaction multicomposante (4+2)/(3+2) a également été étudiée dans des conditions hyperbares. Les résultats de cette réaction ont montré que des produits nitrosoacétaliques complexes pouvaient aussi être facilement obtenus, avec une économie d’atomes complète, toujours en l’absence d’additifs.
Abstract: Polycyclic systems are the base structure to many pharmaceutical compounds with varying biological properties. The most straightforward reaction pathways to achieve these structures largely revolve around cyclisation, cycloaddition and, in some cases, annulation. There are different methods (high-pressure chemistry, thermochemistry, sonochemistry, microwave chemistry, electrochemistry, and photochemistry) to activate the reactions to obtain these compounds with each its advantages and drawbacks. Furthermore, a recurring need in organic chemistry is the production of complex compounds using methods with high atom-efficiency, reagentless and low cost. In this context, cyclisation activated by UV-light is a simple method to obtain polycyclic compounds. Hence, in the first two chapters of this thesis, we examine the reactivity of different triplet aryl cations generated from (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, (ortho-iodobenzyl)indanones and tetrahydroquinolines. The results showed that products with either a phenanthrene and phenanthridine skeleton can be obtained in atom-efficient and reagentless conditions. High-pressure is another activation method explored in the last two chapters. Its application to a Normal-Electron-Demand Diels-Alder reaction with various 5-nitroquinoline derivatives and electron-rich dienes, proved to be very efficient at giving 3D polycyclic products. Furthermore, the combination of high-pressure and a cyclic diene demonstrated that the diastereoselectivity of the Diels-Alder reaction can be controlled. A (4+2)/(3+2) domino reaction was also explored under hyperbaric conditions. The results from this multicomponent reaction showed that complex nitrosoaketal products could be achieved with ease and high atom-efficiency.

Οuverture de sultοnes par l'iοn fluοrure οu des réactifs pοlyfluοrés pοur le dévelοppement d'agents d'imagerie ΤEΡ et ΙRΜ

Doctorant·e: FORTIN Alice
Direction de thèse: PERRIO Cecile (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 18/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Salle Horowitz, Cyceron
Rapporteurs de la thèse: GRELLEPOIS FABIENNE Maître de conférences HDR Université de Reims Champagne Ardenne
PYTKOWICZ JULIEN Maître de conférences HDR Université de Cergy-Pontoise
Membres du jurys: CAHARD DOMINIQUE, Directeur de recherche, Université de Rouen Normandie (URN)
GRELLEPOIS FABIENNE, Maître de conférences HDR, Université de Reims Champagne Ardenne
PERRIO Cecile, Directeur de recherche, Université de Caen Normandie (UCN)
PYTKOWICZ JULIEN, Maître de conférences HDR, Université de Cergy-Pontoise

Résumé: Les travaux de cette thèse ont porté sur l’ouverture de sultones dans le cadre du développement de nouveaux agents de contraste polyfluorés amphiphiles pour l’Imagerie par Résonance Magnétique du fluor-19 (IRM du 19F). Dans une première partie, l’ouverture de sultones substituées par des nucléophiles oxygénés et azotés polyfluorés a été étudiée afin d’optimiser des conditions de synthèse d’agents de contraste dédiés à l’IRM du 19F. Dans une seconde partie, deux sultones polyfluorées ont été ouvertes par des ions [18F]fluorures, permettant d’obtenir des fluorosulfonates polyfluorés, conçus pour l’imagerie bimodale en IRM du 19F et Tomographie par Émission de Positons au fluor-18 (TEP).
Abstract: This work focuses on the ring-opening of sultones in the development of new amphiphilic polyfluorinated contrast agents for fluorine-19 Magnetic Resonance Imaging (19F MRI). In the first part, the ring-opening of substituted sultones by oxygen and nitrogen polyfluorinated nucleophiles was studied to optimize synthesis conditions for contrast agents dedicated to 19F MRI. In the second part, two polyfluorinated sultones were opened by [18F]fluoride ions, resulting in polyfluorinated fluorosulfonates designed for bimodal imaging with 19F MRI and fluorine-18 Positron Emission Tomography (PET).

Synthèse et vectοrisatiοn de nοuvelles chalcοnes et dérivés à activité anticancéreuse

Doctorant·e: LETULLE Cecile
Direction de thèse: LAWSON ATA MARTIN (Directeur·trice de thèse)
POUGET CHRISTELLE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 18/12/2024 à 09:15
Lieu de la soutenance: Le Havre
Rapporteurs de la thèse: GERARD STEPHANE Université de Reims Champagne Ardenne
MASURIER NICOLAS UNIVERSITE MONTPELLIER 1
Membres du jurys: ALLAIS FLORENT, , AgroParisTech Innovation Pomacle
DAICH ADAM, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
GERARD STEPHANE, , Université de Reims Champagne Ardenne
LAWSON ATA MARTIN, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
LIAGRE BERTRAND, , Université de Limoges
MASURIER NICOLAS, , UNIVERSITE MONTPELLIER 1
POUGET CHRISTELLE, , Université de Limoges
VIAUD-MASSUARD MARIE-CLAUDE, , Universite de Tours

Résumé: Les chalcones sont des molécules naturelles douées d’une myriade d’activités biologiques parmi lesquelles l’activité anticancéreuse. Dans cette thèse, une large bibliothèque de chalcones, portant une diversité au niveau du noyau B tout en conservant le noyau A 3,4,5-triméthoxylé important pour l’effet antiprolifératif, a été synthétisée. Cette bibliothèque a été obtenue grâce à la condensation de Claisen-Schmidt entre un réactif de départ commun, la 3,4,5- triméthoxyacétophénone, et les aldéhydes appropriés. Les composés synthétisés ont été évalués pour leur activité antiproliférative contre les cellules cancéreuses colorectales (HCT116 et HT-29) et prostatiques (DU145 et PC3), à l'aide d'un test colorimétrique MTT. Parmi la série phénolique, les 3-hydroxychalcones se sont montrées les plus actives dont quelques composés semblent exercer leur activité en induisant la dépolymérisation des microtubules cellulaires. Dans la série des chalcones hétérocycliques, le noyau thiophène avec un substituant méthyle est le motif procurant le meilleur effet antiprolifératif comparé aux furanyl-chalcones. Les chromonyl-chalcones ont également montré une activité intéressante avec un dérivé identifié comme agent pro-apoptotique. L’encapsulation de ce dernier dans des complexes β-CD/CNCx s’est montrée très encourageante avec un maintien de l’effet antiprolifératif et une évaluation in vivo est nécessaire pour confirmer la vectorisation passive via l’effet EPR. Par ailleurs, le composé 3-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-èn-1-one, déjà décrit contre la lignée PC3, s'est révélé être un puissant agent anticancéreux contre les lignées HCT116, HT-29 et DU145 (avec des CI50 inférieures à 50 nM) et a également présenté une activité pro-apoptotique. Puis, l’étude de la réaction de déaromatisation oxydante a permis d’obtenir de nouveaux composés avec notamment une fonction aldéhyde ; néanmoins, aucune chalcone déaromatisée n’a pu être synthétisée. Cette étude nous a tout même permis de comparer la réactivité de phénols et de phényl-éthers en présence de PIFA via des spirolactonisations et des spiroétherifications. Enfin, les chalcones exhibant les meilleures activités ont été sélectionnées pour une vectorisation active via l’introduction d’un bras polyaminé. Les conjugués chalcones-spermidine ou spermine ont montré un effet antiprolifératif même si celui-ci n'a pas été amélioré par rapport à celui des chalcones parentes sauf pour la lignée HT-29. Là encore, une étude in vivo sera nécessaire pour évaluer l’intérêt du motif polyaminé vis-à-vis d’un ciblage des cellules cancéreuses et d’autres tests seront à réaliser pour expliquer le potentiel de ces composés sur la lignée cancéreuse la plus résistante (HT-29).
Abstract: Chalcones are natural products that exhibit various biological activities such as anticancer effect. In this research work, a wide library of chalcones bearing a diversity of B-ring, while maintaining a common 3,4,5-trimethoxylated A-ring important for the antiproliferative effect, has been synthesized. This library was obtained through Claisen-Schmidt condensation between the common starting material, 3,4,5-trimethoxyacetophenone, and appropriate aldehydes. The synthesized compounds were evaluated for their antiproliferative activity against colorectal (HCT116 and HT-29) and prostatic (DU145 and PC3) cancer cells by using the MTT colorimetric assay. Among the phenolic series, the 3-hydroxychalcones showed the highest activity, with some examples appearing to exert their antiproliferative effect by inducing cellular microtubules’ depolymerization. In the series of heterocyclic chalcones, the thiophene core with a methyl substituent provided the best antiproliferative effect compared to furanyl-chalcones. Chromonyl-chalcones also displayed an interesting activity with one derivative identified as a pro-apoptotic agent. The encapsulation of the latter in β-CD/CNCx complexes showed promising results with a maintain of the antiproliferative effect, and an in vivo evaluation is required to confirm passive targeting via the EPR effect. Moreover, the compound 3-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one, already described against the PC3 line, proved to be a potent anticancer agent against HCT116, HT-29 and DU145 lines (with IC50 values below 50 nM) and exhibited pro-apoptotic activity. Then, the study of oxidative dearomatization allowed to form new compounds bearing an aldehyde function; nevertheless, the synthesis of dearomatized chalcones was unsuccessful. This study allowed us to compare the reactivity of phenols and phenyl ethers in the presence of PIFA via spirolactonization and spiroetherification. Finally, chalcones exhibiting the best activities were selected for active targeting through the introduction of a polyamine arm. The chalcone-spermidine or spermine conjugates demonstrated antiproliferative effects, although these were not improved compared to those of the parent chalcones, except for the HT-29 cell line. Again, an in vivo study will be necessary to evaluate the relevance of the polyamine moiety for targeting cancer cells, and further assays will be needed to explain the potential of these compounds on the most resistant cancer cell line (HT-29).

Develοpment and applicatiοns οf new fluοrescent prοbes.

Doctorant·e: PAYET Valentin
Direction de thèse: FRANCK XAVIER (Directeur·trice de thèse)
KARUSO PETER (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 17/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: BOYER FRANCOIS-DIDIER
PEIXOTO PHILIPPE Universite de Bordeaux
Membres du jurys: BOYER FRANCOIS-DIDIER, ,
FRANCK XAVIER, , Université de Rouen Normandie (URN)
JOOSTEN ANTOINE, , Université de Rouen Normandie (URN)
JOSEPH DELPHINE, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
KARUSO PETER, , MACQUARIE University
PEIXOTO PHILIPPE, , Universite de Bordeaux

Résumé: Les sondes fluorescentes sont des outils essentiels pour l'étude des interactions biomoléculaires en raison de leur haute sensibilité et adaptabilité. Cette thèse se base sur l’épicocconone, un composé pro-fluorescent reconnu pour ses caractéristiques spectrales distinctives, pour développer de nouveaux analogues dotés d'une fluorescence améliorée et d'une fonctionnalité élargie, visant en particulier des applications dans l'étude du médicament immunosuppresseur FK506. Le projet s’articule autour de trois objectifs principaux : 1) Améliorer les analogues d’épicocconone précédemment synthétisés en remplaçant le motif keto-énol, responsable de longueurs d’onde de désactivation non-radiative, par des noyaux hétéroaromatiques conjugués. 2) Inspirés par un hybride épicocconone-hémicyanine naturellement fluorescent développé dans notre laboratoire, nous voulons créer de nouveaux analogues incluant un noyau pyrazole pour obtenir une fluorescence native. Cette avancée permettra 3) la synthèse d’une sonde fluorescente de FK506, qui facilitera l'étude des interactions de FK506 au moyen d’un système d'affichage en surface de levure (Yeast Display).
Abstract: Fluorescent probes are essential tool for studying biomolecular interactions due to their high sensitivity and adaptability. This thesis is based on epicocconone, a pro-fluorescent compound, known for its distinctive spectral characteristics, to develop new analogues with enhanced fluorescence and broadened functionality, specifically targeting applications in studying the immunosuppressant drug FK506. The project consists of three main aims: 1) It focuses on improving previously synthesized epicocconone analogues by substituting the keto-enol moiety, which contributes to non-radiative de-excitation wavelength, with a conjugated heteroaromatic rings. 2) Inspired by a natively fluorescent epicocconone-hemicyanin hybrid developed in our lab, we aim to create new analogues featuring a pyrazole ring for native fluorescence. This advancement will support 3) the synthesis of a fluorescent FK506 probe, which will enable FK506 binding studies using a yeast display system.

Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de mοlécules ΡRΟΤAC à visée anti-cancéreuse

Doctorant·e: CORNU Marie
Direction de thèse: VOISIN-CHIRET Anne-Sophie (Directeur·trice de thèse)
KIEFFER Charline (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 17/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre 206, UFR Santé, Université de Caen Normandie
Rapporteurs de la thèse: MASURIER NICOLAS Université de Montpellier
ROUSSI FANNY Directeur de recherche Université Paris-Saclay
Membres du jurys: KIEFFER Charline, Maître de conférences, Université de Caen Normandie (UCN)
MASURIER NICOLAS, , Université de Montpellier
PFUND Emmanuel, Maître de conférences, Université de Caen Normandie (UCN)
POREE FRANCOIS-HUGUES, , Université de Rennes
ROUSSI FANNY, Directeur de recherche, Université Paris-Saclay
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie, , Université de Caen Normandie (UCN)

Résumé: L’échappement des cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes à l’apoptose est en partie lié à la suprexpression de deux protéines anti-apoptotiques : Mcl-1 et Bcl-xL. L’inhibition de ces protéines entraîne une toxicité cardiaque et plaquettaire, et l’inhibition de l’une entraîne la surexpression de l’autre. Leur dégradation concomitante pourrait donc rétablir l’équilibre dans les cellules cancéreuses et induire l’apoptose. L’objectif de ce projet est de synthétiser des molécules à double activité, capables de dégrader à la fois Mcl-1 et Bcl-xL. Pour cela, nous avons utilisé l’approche PROTAC développée en 2001 par le Pr. Crews. Les composés PROTAC synthétisés sont constitués d’oligopyridines (ligands affins pour Mcl-1 et/ou Bcl-xL développés par le CERMN) comme ligand de protéines d’intérêt, et d’un ligand en charge du recrutement d’une E3 ligase, reliés par un linker. Une chimiothèque de 40 composés PROTAC a été synthétisée et évaluée sur des lignées de cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes. Sur les lignées de cancers ovariens, les résultats obtenus ont permis de réaliser des études de Relations Structure-Activité. Le meilleur composé, PBM1, a validé le concept du projet, en dégradant Mcl-1 à hauteur de 91 %, à 10 nm après 48 h de traitement. Afin d’élargir le champ d’utilisation de la chimiothèque synthétisée, 12 molécules ont été évaluées sur des lignées de lymphomes, et la meilleure molécule PBM21, dégrade Mcl-1 et Bcl-xL à hauteur de 95 et 70 % respectivement à 0,1 nM, validant le concept sur un autre type de cancer.Une évaluation précoce des paramètres ADME a également été conduite, dans laquelle les composés PROTAC, avec des logP compris entre 4 et 5, se sont montrés lipophiles mais capables de passer les membranes, grâce notamment à leur pouvoir caméléon.
Abstract: The escape of ovarian cancer cells and lymphoma cells from apoptosis is partly linked to the superexpression of two anti-apoptotic proteins: Mcl-1 and Bcl-xL. Inhibition of these proteins leads to cardiac and platelet toxicity, and inhibition of one leads to overexpression of the other. Their concomitant degradation could therefore restore the balance in cancer cells and induce apoptosis. The aim of this project was to synthesise dual-activity molecules capable of degrading both Mcl-1 and Bcl-xL. To achieve this, we used the PROTAC approach developed in 2001 by Prof. Crews. The PROTAC compounds synthesised consist of oligopyridines (affine ligands for Mcl-1 and/or Bcl-xL developed by CERMN) as ligands for proteins of interest, and a ligand responsible for recruiting an E3 ligase, linked by a linker. A chemical library of 40 PROTAC compounds was synthesised and evaluated on ovarian cancer and lymphoma cell lines. On ovarian cancer cell lines, the results obtained enabled Structure-Activity Relationship studies to be carried out. The best compound, PBM1, validated the project concept, degrading Mcl-1 by 91% at 10 nm after 48 hours of treatment. In order to broaden the field of use of the synthesised chemical library, 12 compounds were evaluated in lymphoma lines, and the best compound, PBM21, degraded Mcl-1 and Bcl-xL by 95% and 70% respectively at 0.1 nM, validating the concept in another type of cancer. An early evaluation of the ADME parameters was also carried out, in which the PROTAC compounds, with logP between 4 and 5, were shown to be lipophilic but able to cross membranes, thanks in particular to their chameleon-like properties.

Synthèse de 3-aminο-3-désοxyglycals par réactiοn d'aza-Wacker

Doctorant·e: GEULIN ANSELME
Direction de thèse: JOOSTEN ANTOINE (Directeur·trice de thèse)
LECOURT THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 16/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre CURIB
Rapporteurs de la thèse: COMPAIN PHILIPPE Université de Strasbourg
WENCEL-DELORD JOANNA Universität Würzburg, Allemagne
Membres du jurys: COMPAIN PHILIPPE, , Université de Strasbourg
COUVE-BONNAIRE SAMUEL, , INSA de Rouen Normandie
JOOSTEN ANTOINE, , INSA de Rouen Normandie
LECOURT THOMAS, , INSA de Rouen Normandie
NORSIKIAN STÉPHANIE, , Institut de Chimie des Substances Naturelles
WENCEL-DELORD JOANNA, , Universität Würzburg, Allemagne

Résumé: Les 3-amino-3-désoxyglycosides (ADGi) constituent une classe essentielle de glycosides, présents dans la structure de nombreux composés bioactifs importants. Les 3-amino-3-désoxyglycals (ADGa) sont des donneurs prometteurs pour la synthèse de ces ADGi. La partie glycal des ADGa permet de les envisager à la fois comme donneurs de 2-désoxy-ADGi par glycosylation en présence d’un accepteur, ou de 1,2-trans-ADGi via une séquence époxydation/glycosylation. Ces travaux de thèse ont été consacrés au développement d’une nouvelle voie d’accès à ces ADGa, mettant à profit deux réactions clés : un réarrangement de Ferrier, suivi d’une réaction d’aza-Wacker (AW) en conditions oxydantes avec un lien amovible de type carbamate. Cette réaction d’AW permet, en une seule étape, de former la liaison C3-N et de regénérer le glycal. En modifiant des conditions issues de la littérature utilisant la 1,4-benzoquinone (p-BQ), nous avons obtenu les ADGa correspondant aux séries D-Glucal, D-Galactal, L-Rhamnal et L-Fucal, en utilisant le DMF comme solvant. Les ADGa étant obtenus avec des protections orthogonales, une preuve de concept de leur déprotection sélective a pu être réalisée sur l’ADGa modèle. Finalement, l’ADGa dérivé du D-Galactal a été engagé dans une séquence d’époxydation / glycosylation pour la synthèse d’un disaccharide avec d’excellents rendements et sélectivités. L’utilisation du DMF comme solvant nous a ensuite permis de définir des conditions pour cette cyclisation d’AW en utilisant le dioxygène de l’air comme réoxydant du Pd (0). La sélectivité de l’étape d’amidopalladation a également été étudiée pour les deux systèmes. Après deutération des adduits de Ferrier, nous avons démontré que l’amidopalladation était trans dans les deux systèmes réoxydants, en partant des carbamates dérivés du D-Glucal et du D-Galactal. Finalement, deux sous-produits d’intérêts ont pu être étudiés. Le premier, obtenu lors de l’optimisation avec la p-BQ, correspond formellement à une fonctionnalisation 1,3 du carbamate modèle, et ses conditions de synthèse ont été optimisées. Le second est un dérivé d’hexa-2,4-diènal, qui a pu être isolé et pleinement caractérisé.
Abstract: 3-Amino-3-deoxyglycosides (ADGi) constitute an essential class of glycosides found in the structure of several important bioactive compounds. 3-Amino-3-deoxyglycals (ADGa) are promising donors for these ADGi. The glycal moiety allows ADGa to serve as donors of 2-deoxy-ADGi by glycosylation in the presence of an acceptor, or as donors of 1,2-trans-ADGi through an epoxidation / glycosylation sequence. This thesis work focuses on developing a new synthetic route for these ADGa, taking advantage of two key reactions: a Ferrier reaction followed by an aza-Wacker (AW) reaction in oxidizing conditions with carbamate type tether. This AW step enables C3-N bond formation and glycal reformation in a single step. Based on modified conditions from the literature using 1,4-benzoquinone (p-BQ), we obtained ADGa corresponding to the D-Glucal, D-Galactal, L-Rhamnal, and L-Fucal series, using DMF as the solvent. These ADGa were obtained orthogonally protected, and a proof of concept for their selective deprotection was demonstrated on the model ADGa. Finally, the ADGa derived from D-Galactal was subjected to an epoxidation / glycosylation sequence to synthesize a disaccharide with excellent yield and selectivity. The use of DMF as a solvent also allowed us to establish conditions for the AW cyclization, using dioxygen from the air as a reoxidant for Pd(0). The selectivity of the amidopalladation step was then examined for the two systems. After deuteration of the Ferrier adducts, we demonstrated that amidopalladation proceeded trans in both reoxidizing systems, starting from carbamates derived from D-Glucal and D-Galactal. Finally, two by-products of interest were studied. The first is a formal 1,3-functionalization of the model carbamate, and the reaction conditions for its synthesis were optimized. The second is a hexa-2,4-dienal derivative, which was isolated and fully characterized.

Etude mécanistique des réatiοns phοtο-induites par RΜΝ, cοuplée à l'illuminatiοn in situ

Doctorant·e: BOURBON Gautier
Direction de thèse: OULYADI HASSAN (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/12/2024 à 10:30
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre Poirier, Batiment IRCOF, 1 Rue Tesnière, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse: DAGOUSSET GUILLAUME UNIVERSITE PARIS-SACLAY
LESOT PHILIPPE UNIVERSITE PARIS-SACLAY
Membres du jurys: CHATAIGNER ISABELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
DAGOUSSET GUILLAUME, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
JUBAULT PHILIPPE, , INSA de Rouen Normandie
LAKHDAR SAMI, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
LESOT PHILIPPE, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
OULYADI HASSAN, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: Les recherches présentées dans ce manuscrit de thèse se divisent en deux parties. Dans la première partie, nous avons étudié la dégradation photocatalysée du N-méthoxy-N-(triméthylsilylméthyl)benzaldéhyde en présence de rose bengale dans l’acétonitrile. Les expériences de RMN 1D, la RMN 1H photo-CIDNP, ainsi que les analyses 2D 1H-13C HSQC et HMBC, combinées à une illumination in situ et ex situ, ont permis d'élucider la structure de plusieurs intermédiaires et produits formés durant cette réaction. L'illumination ex situ, réalisée à l'aide d'un système de flux continu, a été particulièrement utile pour compléter les résultats obtenus in situ et pour établir des comparaisons avec ceux obtenus par synthèse, soulignant ainsi l'importance de l'illumination ex situ dans l'étude des réactions en photochimie. Par ailleurs, les expériences de RMN 1H photo-CIDNP ont clairement démontré que la dégradation de l'éther de l’hémiaminal en présence de rose bengale passe par la formation d'un radical cation, sans engendrer de formation de 1,3-dipôle. Dans la seconde partie, nous nous sommes intéressés à la mécanistique de la réaction d’alkylation photo-induite via un complexe EDA (sel de Katritzky/DIPEA), en utilisant la RMN couplée à l’illumination in situ. Grâce aux expériences de RMN 1H photo-CIDNP, nous avons mis en évidence la présence de deux complexes EDA distincts dans le milieu réactionnel : un complexe 1:1 et un complexe 1:2 (sel de Katritzky : DIPEA), absorbant respectivement à λ = 450 nm et à λ = 520 nm. Les études de RMN 1D 1H et 1H photo-CIDNP ont révélé l'absence de diffusion du groupe partant du sel de Katritzky, prouvant ainsi que la réaction d’alkylation s'effectue dans la sphère de solvatation du complexe EDA. Ces observations, combinées aux données extraites des expériences de RMN 1H DOSY, ont permis d'identifier la nature des agrégats (complexe EDA/substrat) impliqués dans la réactivité aux deux longueurs d'onde, démontrant clairement le lien étroit entre la proportion de ces agrégats dans le milieu réactionnel et le rendement de la réaction d’alkylation photo-induite.
Abstract: The research presented in this thesis manuscript is organized into two main sections. The first section investigates the photocatalytic degradation of N-methoxy-N-(trimethylsilylmethyl)benzaldehyde in the presence of rose Bengal in acetonitrile. We utilized various techniques, including 1D NMR experiments, 1H photo-CIDNP, and 2D 1H-13C HSQC and HMBC analyses, alongside both in situ and ex situ illumination. These methods enabled us to elucidate the structures of several intermediates and products formed during the reaction. Notably, ex situ illumination, executed through a continuous flow system, proved particularly beneficial for complementing our in situ results and making comparisons with synthesized products, underscoring the significant role of ex situ illumination in the study of photochemical reactions. Moreover, the 1H photo-CIDNP experiments clearly indicated that the degradation of the hemiaminal ether in the presence of rose Bengal occurs via the formation of a cation radical, without the generation of any 1,3-dipole intermediates. In the second section, we shifted our focus to the mechanism of the photo-induced alkylation reaction via an EDA complex (Katritzky salt/DIPEA), employing NMR in conjunction with in situ illumination. 1H photo-CIDNP experiments revealed the presence of two distinct EDA complexes in the reaction medium: a 1:1 complex and a 1:2 complex (Katritzky salt: DIPEA), which absorb at λ = 450 nm and λ = 520 nm, respectively. Additional 1D 1H NMR and 1H photo-CIDNP studies demonstrated the absence of leaving group diffusion from the Katritzky salt, confirming that the alkylation reaction occurs within the solvation sphere of the EDA complex. These findings, along with data obtained from 1H DOSY NMR experiments, allowed us to ascertain the nature of the aggregates (EDA complex/substrate) participating in reactivity at both wavelengths. This clearly illustrates the close relationship between the proportion of these aggregates in the reaction medium and the yield of the photo-induced alkylation reaction.

Synthèse Stéréοsélective d'hétérοcycles azοtés par réactiοns mοnοtοpes dοminο

Doctorant·e: GENTY Axelle
Direction de thèse: COMESSE SEBASTIEN (Directeur·trice de thèse)
TAILLIER CATHERINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 13/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Le Havre
Rapporteurs de la thèse: BOUSQUET TILL UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
CHASSAING STEFAN Université de Strasbourg
Membres du jurys: BOUSQUET TILL, , UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
CHASSAING STEFAN, , Université de Strasbourg
COMESSE SEBASTIEN, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
DALLA VINCENT, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
MARTEL ARNAUD, , UNIVERSITE LE MANS
TAILLIER CATHERINE, , Université Le Havre Normandie (ULHN)

Résumé: Les hétérocycles azotés sont particulièrement présents en chimie médicinale et pharmaceutique. Les δ-lactames, en particulier, connaissent un essor croissant en raison de leur fort intérêt biologique et de leur utilisation en tant qu'intermédiaires réactionnels pour la synthèse de molécules d'intérêt. L’étude croissante de ces composés conduit à une recherche de nouvelles voies de synthèse pour accéder à ces motifs polyfonctionnalisés. Les réactions monotopes se distinguent comme une stratégie privilégiée, permettant, en une seule étape, la formation de multiples liaisons et centres stéréogènes au sein d'une même molécule, tout en évitant les purifications des intermédiaires réactionnels. Notre équipe s'est spécialisée dans ces approches monotopes pour la synthèse de γ- et δ-lactames. Dans ce manuscrit, nous avons souhaité exploiter la réactivité trivalente des N-alcoxyacrylamides pour développer une nouvelle voie réactionnelle. Ainsi, une réaction monotope séquencée d’aza-Michael/thia-Michael/aldolisation diastéréosélective a été réalisée à partir de l’optimisation préalable d’une réaction domino de thia-Michael/aldolisation. La gamme de nucléophiles capables d’effectuer cette séquence réactionnelle s’est révélée plus restreinte qu’attendue et seuls les dérivés de thiophénols se sont révélés particulièrement intéressants. C'est au cours de la modulation de ces composés que nous avons intégré une silylation in situ en amont de la séquence, permettant ainsi d'effectuer le processus monotope séquencé de silylation/thia-Michael/aldolisation diastéréosélectif. Puis, des applications pour accéder aux benzothiazépines, motifs ayant de nombreux intérêts biologiques, ont été entrepris. Par la suite, deux variantes organocatalytiques asymétriques de la cascade ont été envisagées afin d’accéder à des δ-lactames énantioenrichis. La première approche, concluante, utilise la séquence aza-Michael/thia-Michael/aldolisation avec l’application de la réaction d’aza-Michael énantiosélective développée auparavant au sein de notre laboratoire. La deuxième approche, reposant sur l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux dans la séquence thia-Michael/aldolisation diastéréo- et énantiosélective, est toujours en cours de développement.
Abstract: Nitrogen-containing heterocycles are particularly prominent in medicinal and pharmaceutical chemistry. δ-Lactams, in particular, are experiencing increasing interest due to their significant biological relevance and their use as reactive intermediates for the synthesis of valuable molecules. The growing interest of these compounds drives the search for new synthetic routes to access these polyfunctional motifs. Monotope reactions stand out as a favored strategy, enabling the formation of multiple bonds and stereogenic centers within a molecule in a single one, while avoiding the purification of reaction intermediates. Our team has specialized in these monotope approaches for the synthesis of γ- and δ-lactams. In this manuscript, we aim to exploit the trivalent reactivity of N-alkoxyacrylamides to develop a new synthetic methodology. Thus, a sequenced monotope reaction of aza-Michael/thia-Michael/diastereoselective aldolization was performed based on the prior optimization of a domino thia-Michael/aldolization reaction. The range of nucleophiles capable of performing this reaction sequence proved to be more limited than expected, with only thiophenol derivatives showing particular promise. During the modulation of these compounds, we added an in situ silylation step prior to the sequence, allowing for a sequenced one-pot process of silylation/thia-Michael/diastereoselective aldolization. Subsequently, applications to access benzothiazepines, motifs with numerous biological interests, were undertaken. Furthermore, two asymmetric organocatalytic variants of the cascade were considered to access enantioenriched δ-lactams. The first approach involving the previously developed enantioselective aza-Michael reaction as a first stepproved succesful. The second approach, relying on the use of chiral organocatalysts in the diastereo- and enantioselective thia-Michael/aldolization sequence, is still under development.

Νanοsοndes fluοrescentes pοlyvalentes basées sur le FREΤ pοur les applicatiοns de biοdétectiοn et de biοimagerie.

Doctorant·e: FAYAD Nour
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 12/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Baitment IRCOF
Rapporteurs de la thèse: GUPTA RUCHI Université de Birmingham (R-U)
HAUPT KARSTEN UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
Membres du jurys: GALLAVARDIN THIBAULT, , Université de Rouen Normandie (URN)
GUPTA RUCHI, , Université de Birmingham (R-U)
HAUPT KARSTEN, , UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
HILDEBRANDT NIKO, , Université McMaster (CANADA)
REISCH ANDREAS, , Université de Strasbourg
SABOT CYRILLE, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: Les nanotechnologies ont considérablement amélioré les méthodes de diagnostic biologiques en fournissant de nouveaux outils pour développer des techniques de biodétection et de bioimagerie. L'une des techniques clés est le transfert d'énergie par résonance de Förster (FRET), où un transfert d'énergie non radiative peut se produire entre un donneur et un accepteur si ils se trouvent dans un rayon de 1 à 10 nm. Le FRET représente une approche importante dans la détection et la quantification des processus biologiques en raison de sa grande sensibilité aux interactions moléculaires à l'échelle nanométrique. L'objectif de cette thèse est le développement de nanosondes fluorescentes basées sur le FRET et conçues pour la détection et la quantification de différents processus biologiques. Ces travaux comprennent la conception d'un nanocapteur basé sur le FRET pour la détection intracellulaire du glucose, la découverte d’un nouveau matériau avec de nouvelles propriétés obtenu en encapsulant des complexes métalliques luminescents dans des nanoparticules polymériques, et de nouvelles stratégies pour la biodétection multiplexée en utilisant des points quantiques (QDs) pour la détection simultanée de cibles d'ADN simple brin (ssDNA). Ces études illustrent le potentiel des nanosondes fluorescentes basées sur le FRET pour faire progresser la recherche en matière de biodétection et les applications diagnostiques.
Abstract: Nanotechnology has enhanced biological diagnostics by providing a new tool to develop biosensing and bioimaging techniques. One of the key techniques involves Förster Resonance Energy Transfer (FRET), where a transfer of non-radiative energy can occur between a donor and an acceptor molecule, if they are within 1-10nm range. FRET represents an important approach in the detection and quantification of biological processes due to its high sensitivity to molecular interactions at a nanoscale level. The aim of this thesis is the development of FRET based fluorescent nanoprobes designed for the detection and quantification of different biological processes. This work includes the design of FRET-based nanosensor for intracellular detection of glucose, the discovery of new materials with new properties obtained by encapsulating luminescent metal complexes within polymer nanoparticles and achieving FRET with co encapsulation of near-infrared region (NIR) dye for bioimaging applications and new strategies for multiplexed biosensing using quantum dots (QDs) for simultaneous detection of single-stranded DNA (ssDNA) targets. These studies mentioned highlight the potential of FRET-based fluorescent nanoprobes in advancing biosensing research and diagnostic applications.

Ηydrοgels de pοlysaccharides pοur la théranοstique ciblée de tumeurs cérébrales : Fοnctiοnnalisatiοn chimique, caractérisatiοn et fοrmulatiοn pοur la drugabilité

Doctorant·e: MOREL Morgane
Direction de thèse: PICTON LUC (Directeur·trice de thèse)
MALZERT-FREON Aurelie (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 11/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Mont Saint Aignan (amphithéâtre du bâtiment Curib)
Rapporteurs de la thèse: AUBERT-POUESSEL ANNE Université de Montpellier
SIX JEAN-LUC Université de Lorraine
Membres du jurys: AUBERT-POUESSEL ANNE, , Université de Montpellier
BASTIAT GUILLAUME, , Université d'Angers
CHASSENIEUX CHRISTOPHE, , UNIVERSITE LE MANS
DULONG VIRGINIE, , Université de Rouen Normandie (URN)
GROO ANNE-CLAIRE, , Université de Caen Normandie (UCN)
MALZERT-FREON Aurelie, , Université de Caen Normandie (UCN)
PICTON LUC, , Université de Rouen Normandie (URN)
SIX JEAN-LUC, , Université de Lorraine

Résumé: Le glioblastome, tumeur cérébrale de haut grade, est associé à une médiane de survie de 15 mois, due en particulier à une grande hétérogénéité des cellules cancéreuses, qui plus est infiltrantes, ainsi qu'à un microenvironnement hypoxique et inflammatoire. Ces particularités contribuent à l'échec des traitements actuels. Le présent travail de thèse porte sur la conception d'un hydrogel thermosensible injectable dans la cavité de résection tumorale, capable d'attirer les cellules cancéreuses, d'administrer une chimiothérapie et de faciliter le diagnostic. Dans un premier temps, l’hydrogel a été formulé à partir d’acide hyaluronique fonctionnalisé avec un copolymère d’isopropyloxazoline et de butyloxazoline (ratio 67/33). Il a montré de bonnes propriétés de gélification à 37 °C, une stabilité en présence ou non d’hyaluronidase, ainsi qu’une bonne injectabilité. Un réseau secondaire d’acide hyaluronique (HA) a été intégré, avec un ratio optimal de 75/25 (hydrogel thermosensible/HA natif) pour préserver la gélification. L’urotensine II, une molécule chimioattractante, et une sonde FRET (pour visualiser l’invasion cellulaire) ont été greffées via la chimie des carbodiimides utilisant les agents de couplage EDC/NHS. Dans un second temps, la vectorisation de la chimiothérapie, en l’occurrence le témozolomide, a été effectuée dans des liposomes de différentes compositions et les formulations nanocomposites ont été caractérisées. L’ensemble de ce travail a donc permis le développement d’un hydrogel thermosensible poly-fonctionnalisé d’intérêt théranostique pour le glioblastome.
Abstract: Glioblastoma, a high-grade brain tumor, is associated with a median survival of 15 months, due to a high degree of heterogeneity of the cancer cells, which are moreover infiltrative, as well as a hypoxic and inflammatory microenvironment. These features contribute to the failure of current treatments. This thesis aims to design a heat-sensitive hydrogel for injection into the tumor resection cavity, capable of attracting cancer cells, administering chemotherapy, and facilitating diagnosis. Initially, the hydrogel was formulated from hyaluronic acid functionalized with a copolymer of isopropyloxazoline and butyloxazoline (ratio 67/33). It showed good gelling properties at 37°C, stability in the presence or absence of hyaluronidase, and good injectability. A secondary hyaluronic acid (HA) network was incorporated, with an optimal ratio of 75/25 (heat-sensitive hydrogel/native HA) to preserve gelation. Urotensin II, a chemoattractant molecule, and a FRET probe (to visualize cell invasion) were grafted by a carbodiimide reaction using EDC/NHS coupling agents. Secondly, chemotherapy, in this case, temozolomide, was vectorized in liposomes of different compositions, and the nanocomposite formulations were characterized. As a result, a polyfunctionalized thermosensitive hydrogel of theranostic interest for glioblastoma was developed.

Μise au pοint de dispersiοns aqueuses de particules d’huiles gélifiées et applicatiοns à la prοtectiοn de la peau

Doctorant·e: DURET Berenice
Direction de thèse: PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
FRANCESCHI SOPHIE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 09/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université du Havre
Rapporteurs de la thèse: BEYSSAC ERIC UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
HUANG NICOLAS UNIVERSITE PARIS-SACLAY
Membres du jurys: BEGU SYLVIE, , UNIVERSITE DE MONTPELLIER - UFR DE MEDECINE
BEYSSAC ERIC, , UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
FRANCESCHI SOPHIE, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
HUANG NICOLAS, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
LEFEUVRE LUC, , LABORATOIRES DERMATHOLOGIQUES URIAGE
PEREZ EMILE, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
PICARD CÉLINE, , Université Le Havre Normandie (ULHN)

Résumé: Cette thèse vise à développer des formules cosmétiques éco-responsables à faible nombre d’ingrédients, en lien avec le contexte actuel du « Clean-label » dans ce secteur. Nous nous sommes intéressés à des dispersions de particules d’huile gélifiée, nommées « dispersions de gélosomes », encore inexplorées pour une utilisation cosmétique. Connues pour être stables et capables d’encapsuler des actifs hydrophobe, la question de leur texture et de leur application sur la surface de la peau reste aujourd’hui non renseignée. Elles sont préparées par émulsification à chaud d’un organogel, composé d’huile et de gélifiant lipophile (acide 12-hydroxystéarique), en présence d’un agent stabilisant (alcool polyvinylique hydrolysé à 80%). L’émulsion formée conduit, après refroidissement, à une dispersion de particules d’organogel. Nous avons d’abord démontré la possibilité de réaliser des dispersions de gélosomes avec des huiles cosmétiques et un conservateur. Des textures très variées ont été obtenues allant de liquides fluides à des gels fermes et cassants. L’analyse physico-chimique et l’observation microscopique de ces nouvelles formules ont permis d’identifier leurs microstructures : dans certaines conditions, des connexions se forment entre les gélosomes, et un hydrogel colloïdal est obtenu. L’étude des interactions à l’interface a permis de déterminer les facteurs et les mécanismes menant à des gélosomes individualisés ou connectés. Les dispersions de gélosomes, même les plus fluides, ont montré une grande stabilité. Enfin, de nouvelles dispersions de gélosomes ont pu être formulées à partir de stabilisants de nature et de modes de stabilisation variés. La méthodologie employée au cours de ce travail a permis d’établir un lien entre le stabilisant et les propriétés des dispersions. Des mécanismes différents ont pu être identifiés, induisant des microstructures et des propriétés applicatives intéressantes et variées. Pour la première fois, les propriétés de texture des dispersions, caractéristiques d’une application topique ont été collectées sur l’ensemble des systèmes par une approche combinée d’analyses rhéologiques in vitro et d’analyses sensorielles in vivo ; les perceptions ont été décrites et explicitées en fonction de l’influence de la nature de l’huile, du stabilisant et du type de microstructure.
Abstract: This thesis aims to develop eco-responsible cosmetic formulas with a low number of ingredients, in line with the current context of “Clean-label” in this sector. We focused on dispersions of gelled oil particles, called “gelosome dispersions”, which have not yet been explored for cosmetic use. Known to be stable and capable of encapsulating hydrophobic active ingredients, the question of their texture and their application onto the surface of the skin remains unanswered to date. They are prepared by hot emulsification of an organogel, composed of oil and a lipophilic gelator (12-hydroxystearic acid), in the presence of a stabilizing agent (80% hydrolyzed polyvinyl alcohol). Upon cooling, the emulsion leads to a dispersion of organogel particles. We first demonstrated the possibility of making gelosome dispersions with cosmetic oils and a preservative. A wide variety of textures was obtained, ranging from fluid liquids to firm and brittle gels. Physicochemical analysis and microscopic observation of these new formulas made it possible to identify their microstructures: under certain conditions, connections are formed between the gelosomes, and a colloidal hydrogel is obtained. The factors and mechanisms leading to individualized or connected gelosomes were determined by the study of interactions at the interface. Gelosome dispersions, even the most fluid, showed great stability. Finally, new dispersions of gelosomes were formulated using stabilizers of various types and stabilization modes. The methodology used during this work enabled the establishment of a link between the stabilizer and the properties of the dispersions. Different mechanisms could be identified, inducing interesting and varied microstructures and application properties. For the first time, the texture properties of the dispersions, characteristic of a topical application, were collected across all systems using a combined approach of in vitro rheological analyzes and in vivo sensory analyses; the perceptions were described and explained according to the influence of the nature of the oil, the stabilizer and the type of microstructure.

Ιmpact sur les prοpriétés barrière de matériaux biοsοurcés multicοuches. Relatiοns mise en οeuvre-mοrphοlοgie-prοpriétés

Doctorant·e: LE CRAS Guillaume
Direction de thèse: FOLLAIN NADEGE (Directeur·trice de thèse)
HESPEL LOUISE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 09/12/2024 à 13:30
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: DOMENEK SANDRA Agroparistech (Massy)
GOUANVE FABRICE Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys: DOMENEK SANDRA, , Agroparistech (Massy)
FOLLAIN NADEGE, , Université de Rouen Normandie (URN)
GAUCHER VALÉRIE, , UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
GOUANVE FABRICE, , Université Claude Bernard - Lyon 1
HESPEL LOUISE, , Université de Rouen Normandie (URN)
SOLLOGOUB CYRILLE, , CNAM (Paris)

Résumé: L'objectif du projet de thèse est de développer des films multicouches à base de polymères biosourcés par coextrusion multicouche dans le but d'améliorer simultanément les propriétés barrières aux petites molécules et les propriétés mécaniques. Le polyamide 11 (PA11) et l'acide polylactique (PLA) ont des propriétés complémentaires. Le PA11, par ses températures de fusion et de cristallisation plus élevées, est le polymère confineur du PLA, ce qui induit un effet de confinement aux films multicouches. L’étude se concentre ainsi sur l'élaboration de films multicouches à partir de plusieurs grades de PLA afin de mieux comprendre l'effet de la structure cristalline du PLA sur les performances des films. Un post-traitement par recuit et étirage est appliqué pour augmenter le degré de cristallinité et modifier l'orientation cristalline du PLA. Le projet de thèse explore également la faisabilité d’un système multicouche PLA/PLA afin de déterminer l’effet du confinement dans un système monomatière. Enfin, l'impact de l'incorporation d'additifs naturels dans les films multicouches de PA11/PLA est étudié afin d’améliorer les propriétés fonctionnelles et d’apporter des caractéristiques spécifiques telles que des propriétés antibactériennes ou antioxydantes.
Abstract: The aim of this thesis project is to design multilayer films based on biobased polymers by using multilayer coextrusion, with the aim of both improving barrier properties to small molecules and mechanical properties. The choice of the two polymers, those are polyamide 11 (PA11) and polylactic acid (PLA), is based on their complementary properties. Higher melting and crystallization temperatures of PA11 makes him the polymer confining PLA, which induces a confinement effect into multilayer films. The study therefore focuses on the elaboration of multilayer films from some grades of PLA, in order to better understand the effect of PLA crystalline structure on film performances. Post-treatment by annealing and stretching is applied to films in order to increase the degree of crystallinity and modify the crystalline orientation of PLA to optimize barrier properties. The thesis project also explores the feasibility of a PLA/PLA multilayer film to determine the effect of confinement in a single-component system. Finally, the impact of incorporating natural additives into PA11/PLA multilayer films is being investigated in order to improve functional properties and provide specific characteristics such as antibacterial or antioxidant properties.

Securing a bright future fοr the emerging SF5 chemistry

Doctorant·e: NGUYEN Thi Mo
Direction de thèse: CAHARD DOMINIQUE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 06/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: IRCOF-Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: CROUSSE BENOIT UNIVERSITE PARIS-SACLAY
MAGNIER EMMANUEL UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
Membres du jurys: BIZET VINCENT, , Université de Strasbourg
CAHARD DOMINIQUE, , Université de Rouen Normandie (URN)
CROUSSE BENOIT, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
MAGNIER EMMANUEL, , UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
SCHULER MARIE, , Université d'Orléans

Résumé: Cette thèse est centrée sur la recherche de nouvelles stratégies pour accéder aux composés aliphatiques SF5-substitués, qui restent largement sous-explorés par rapport aux composés aromatiques SF5-substitués. Tout d'abord, nous nous sommes concentrés la génération du réactif SF5I et l'exploration de sa réactivité. Nous avons formellement réussi à additionner le réactif SF5I sur des alcynes. Des expériences et une étude DFT suggèrent un mécanisme d'iodopentafluorosulfanylation radicalaire, bien que la formation in situ de l'anion SF5- ait été observée. Ensuite, nous avons identifié un protocole l'addition de SF5Cl aux alcynes, fournissant une variété d'alcènes chloropentafluorosulfanyles, en utilisant simplement la solution de SF5Cl dans le THF. Les structures des produits souhaités et des produits secondaires, qui n'avaient pas été définitivement déterminées, le sont maintenant. Enfin, nous proposons une voie de synthèse pratique de dérivés α-SF5-β-amino esters avec des bons rendements et une diastéréosélectivité élevée, d’ouvrant ainsi un nouvel horizon vers la synthèse de peptides incorporant des acides β-aminés substitués par le motif SF5 dont l’intérêt biologique reste à évaluer.
Abstract: This PhD study is devoted to the search for new strategies to access SF5-substituted aliphatic compounds, which remain largely underexplored versus SF5-substituted aromatic compounds. Firstly, we focused on the tracking of de novo SF5I reagent and the exploration of its reactivity. We formally succeeded in taming the hitherto unknown reagent SF5I. Both design experiments and computational DFT studies suggest a radical iodopentafluorosulfanylation mechanism, albeit the in situ formation of SF5- anion. Next, we identified a robust protocol enabling SF5Cl addition to alkynes, providing a variety of established and unprecedented chloropentafluorosulfanyl alkenes, by simply using the solution of SF5Cl in THF. Structures of the target products and side products, which had not been definitively ascertained previously, are now thoroughly determined. Finally, we offer a practical synthetic pathway of α-SF5-β-amino ester derivatives in high yields and high diastereoselectivity, which could potentially open new doors toward the synthesis of pharmaceutically relevant SF5-substituted β-amino acids.

Smart active innοvative micrοcapsules (Caps4Skin) : release, interactiοn with cοsmetic systems, sensοry and efficacy prοperties οn skin

Doctorant·e: DELAPORTE Adeline
Direction de thèse: GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
GORE ECATERINA (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 05/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université Le Havre Normandie
Rapporteurs de la thèse: DESBRIERES JACQUES Université de Pau et des Pays de l'Adour
PONCELET DENIS Nantes Université
Membres du jurys: DESBRIERES JACQUES, , Université de Pau et des Pays de l'Adour
GORE ECATERINA, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
GRISEL MICHEL, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
MUNNIER EMILIE, , Universite de Tours
PIERIOT CHRISTEL, , EC NAT SUPERIEURE DE CHIMIE DE LILLE
PONCELET DENIS, , Nantes Université

Résumé: Les antioxydants occupent une place essentielle dans les formulations cosmétiques, tant pour assurer leur stabilité que pour leurs effets bénéfiques sur la peau. Toutefois, leur incorporation pose des défis majeurs en raison de leur faible solubilité et de leur sensibilité aux facteurs externes, pouvant entraîner une dégradation prématurée des formulations et compromettre la sécurité des consommateurs. L’encapsulation se présente comme une solution prometteuse pour améliorer la solubilité et la stabilité tout en permettant une libération contrôlée. Ce projet de thèse vise à développer des microcapsules actives et innovantes à base d’ingrédients naturels pour des applications cosmétiques. Deux objectifs principaux ont été poursuivis : d’une part le développement de méthodes d’encapsulation fiables et d’autre part l’étude du comportement des microcapsules dans des matrices cosmétiques. Deux techniques d'encapsulation ont été explorées : le spray-drying pour l’encapsulation de l'acide ascorbique, et la coacervation complexe pour l'α-tocophérol. Il a été démontré que le ratio biopolymères-actif lors du spray-drying, influence de manière significative la morphologie des microcapsules, optimisant ainsi leur efficacité d'encapsulation et la protection de l’actif dans des conditions de stockage extrêmes. Une fois intégrées dans des émulsions ou des gels, ces microcapsules ont impacté les propriétés de texture, telles que l’étalement. L’association du chitosane fongique et de la gomme Arabique par coacervation complexe a permis l'encapsulation efficace de l'α-tocophérol, avec une stabilité renforcée, notamment après l'ajout d’acide tannique comme agent réticulant. Enfin, ces microcapsules, stables et robustes, ont significativement impacté la structure, la texture et les propriétés rhéologiques des formulations. Les retombées pratiques de cette étude sont significatives pour divers secteurs, notamment l’industrie cosmétique. Le développement de microcapsules stables et multifonctionnelles ouvre des perspectives prometteuses pour la conception de formulations novatrices aux propriétés texturales améliorées, tout en assurant la protection efficace des actifs encapsulés. Cela pourrait améliorer la stabilité et les performances des produits, renforçant ainsi leur durabilité et efficacité.
Abstract: Antioxidants play a key role in cosmetic formulations, whether to stabilize products or for their skin benefits. However, their incorporation remains a challenge due to their low solubility and sensitivity, which can lead to premature degradation of formulations and even pose risks to consumers. Encapsulation offers a promising solution to improve their solubility, stability, and enable controlled release. This thesis project aims to develop active and innovative microcapsules based on natural ingredients for cosmetic applications. Two main objectives were explored: developing reliable encapsulation methods and analyzing the behavior of microcapsules in natural cosmetic matrices, mainly emulsions. Two encapsulation techniques were studied: spray-drying for ascorbic acid encapsulation and complex coacervation for α-tocopherol. It was demonstrated that the biopolymer-active ratio during spray-drying significantly influences the morphology of the microcapsules, enhancing their encapsulation efficiency and the protection of the active ingredient under extreme storage conditions. Integrated into emulsions or gels, these microcapsules impacted the texture properties, particularly spreadability. Furthermore, the combination of fungal chitosan and gum Arabic through complex coacervation allowed the effective encapsulation of α-tocopherol, with improved stability, especially after the addition of tannic acid as a cross-linking agent. Finally, these stable and robust microcapsules had a notable impact on the structure, texture, and rheological properties of the formulations. The practical outcomes of this study are significant for various sectors, particularly the cosmetic industry. The development of stable and multifunctional microcapsules presents promising opportunities for the formulation of innovative products with enhanced textural properties, while ensuring effective protection of the encapsulated actives. This could enhance the stability and performance of products, thereby improving their durability and effectiveness.

Νοuvelles méthοdοlοgies pοur la caractérisatiοn de biοhuiles de micrοalgues par chrοmatοgraphie en phase supercritique cοuplée à la spectrοmétrie de masse à très haute résοlutiοn

Doctorant·e: DEVAUX JASON
Direction de thèse: AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
HEINISCH SABINE (Co-directeur·trice de thèse)
MIGNOT MELANIE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 03/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: CARRE VINCENT Université de Loraine
GUILLARME DAVY Université de Genève
Membres du jurys: AFONSO CARLOS, , Université de Rouen Normandie (URN)
CARDINAEL PASCAL, , Université de Rouen Normandie (URN)
CARRE VINCENT, , Université de Loraine
GUILLARME DAVY, , Université de Genève
HEINISCH SABINE, , Université Claude Bernard - Lyon 1
MIGNOT MELANIE, , INSA de Rouen Normandie
WEST CAROLINE, , Université d'Orléans

Résumé: Le développement des sources d’énergies renouvelables est particulièrement important pour réduire les émissions de gaz à effets de serre et à terme, remplacer les combustibles fossiles. Parmi ces énergies renouvelables, les biocarburants obtenus à partir de biomasse semblent intéressants, notamment pour les secteurs aéronautiques et maritimes. Lors de la conversion de microalgues par des voies thermochimiques, une bio-huile contenant des milliers de composés, notamment des composés azotés et oxygénés est obtenue. Cette bio-huile ne peut pas être utilisée comme biocarburant sans traitements d’améliorations préalables pour diminuer sa viscosité et le nombre de molécules hétéroatomiques, et ainsi augmenter son pouvoir calorifique. Afin de trouver les processus les plus adaptés, il est important de connaître la composition moléculaire des bio-huiles. Pour la caractérisation de tels mélanges, la combinaison d’appareil de haute technologie est nécessaire. L’objectif de cette thèse est de développer des méthodes analytiques innovantes et complémentaires, utilisant la chromatographie (à une et deux dimensions) et la spectrométrie de masse à haute et ultra-haute résolution pour la caractérisation de bio-huiles de microalgues. Les analyses par introduction directe dans un spectromètre de masse à résonance cyclotronique des ions par transformée de Fourier (FTICR MS) ont permis de choisir la source d’ionisation la plus adaptée à ces échantillons en comparant les formules moléculaires attribuées. Ces résultats ont permis de mettre en place le couplage de la chromatographie par fluide supercritique (SFC) au FTICR (SFC-FTICR MS), bien que des compromis aient été nécessaires. La complexité isomérique de l’échantillons est mise en évidence grâce à des chromatogrammes d’ions extrait (EIC), permettant également de démontrer que les familles de composés étaient séparées. Enfin, pour séparer davantage de composés, une méthode de chromatographie bidimensionnelle (RPLC × SFC-qToF) en ligne a été développée. Une nouvelle configuration de vanne reliant les deux dimensions est présentée, afin de faciliter le couplage et d’en optimiser l’efficacité.
Abstract: The development of renewable energy sources is of paramount importance for the reduction of greenhouse gas emissions, and the replacement of fossil fuels. Among these renewable energies, biofuels obtained from biomass appear to be of particular interest, particularly in the aeronautical and maritime sectors. The thermochemical conversion of microalgae results in the production of a liquid phase, called bio-oil, comprising thousands of compounds, including nitrogen and oxygen-containing compounds. The bio-oil cannot be used as a biofuel without prior upgrading treatments to reduce its viscosity and the number of heteroatomic compound, thereby increasing its calorific value. In order to identify the most appropriate processes, it is essential to determine the molecular composition of the bio-oils. For the characterization of such mixtures, the hyphenation of state-of-the-art equipment is required. The objective of this thesis is to develop innovative and complementary analytical techniques utilising chromatography (one and two-dimensional) and high and ultra-high-resolution mass spectrometry for the characterization of microalgae bio-oils. First, analyses in direct introduction into a Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometer (FTICR MS) enabled the selection of the most suitable ionization source for the sample, by comparing the assigned molecular formulas. The results allowed the hyphenation of supercritical fluid chromatography (SFC) and FTICR (SFC-FTICR MS), although compromises were required. The isomeric complexity is highlighted, using extracted ion chromatograms (EIC), which also demonstrated that the compound classes were separated. Finally, to increase the separation power, an on-line two-dimensional chromatography method (RPLC × SFC-qToF) has been developed. A new valve configuration, hyphenating the two dimensions, is proposed in order to ease the coupling and improve its efficiency.

Synthèse d'hétérοcycles silylés par électrοréductiοn catalysée au nickel et palladium.

Doctorant·e: REBOLI Mathias
Direction de thèse: DURANDETTI MURIEL (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 02/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: laboratoire cobra
Rapporteurs de la thèse: DONNARD MORGAN Université de Strasbourg
GRIMAUD LAURENCE Ecole normale supérieure
Membres du jurys: AMGOUNE ABDERRAHMANE, , Université Claude Bernard - Lyon 1
DONNARD MORGAN, , Université de Strasbourg
DURANDETTI MURIEL, , Université de Rouen Normandie (URN)
FRANCK XAVIER, , Université de Rouen Normandie (URN)
GRIMAUD LAURENCE, , Ecole normale supérieure

Résumé: Les atomes de carbone et de silicium ont des propriétés similaires dans les molécules (valence, géométrie...), mais la différence de rayon covalent confère aux composés organosilylés des propriétés physiques, chimiques, optiques et biologiques distinctes. Par exemple, les composés organosilylés présentent de nombreux avantages pour les applications médicales, tels qu'une lipophilie accrue, une acidité OH plus élevée ou des voies métaboliques alternatives, ce qui confère aux organosilylés une forte valeur ajoutée par rapport au carbone dans certains cas. Un moyen courant d'accéder à ces composés silylés est la réaction d'hydrosilylation. Cette réaction consiste à ajouter une fonction hydrogène-silyle sur un carbone sp2 ou sp. Dans ces travaux, nous avons développé une méthode simple et efficace pour accéder à de nouveaux hétérocycles silylés sans utiliser de métaux nobles. Cette méthode repose sur l'utilisation d'un pré-catalyseur stable et peu coûteux, NiBr2bipy, qui est réduit en Ni(0) par électrochimie pour effectuer une réaction d'hydrosilylation intramoléculaire sur des alcènes et des alcynes. Cette méthodologie est entièrement régio- et stéréosélective avec des rendements de modérés à bons. Dans une deuxième partie, une nouvelle voie d’accès à des fluorophores contenant un hétérocycle silylé a été dévelopée. Des résultats photophysiques prometteurs ont été obtenus pour les deux nouvelles familles de fluorophores synthétisés.
Abstract: Carbon and silicon atoms have similar properties in molecules (valency, geometry…), however, the difference in the covalent radius gives organosilicon compounds distinct physical, chemical, optical, and biological properties. For example, organosilicon compounds have many advantages for medicinal applications, such as enhanced lipophilicity, higher OH acidity or alternative metabolic pathways, giving organosilicons a strong added value over carbon in some cases. A common way to access these silylated compounds is through hydrosilylation. This reaction consists of the addition of a hydrogen-silyl function on a sp2 or sp carbon. We have developed a simple and efficient method to access new silylated heterocycles without using noble metals. This method relies on the use of a stable and low-cost pre-catalyst, NiBr2bipy, which is reduced to Ni(0) by electrochemistry to perform an intramolecular hydrosilylation reaction on alkenes and alkynes. This methodology is fully regio- and stereoselective with moderate to good yields. In the second part, a new route to fluorophores containing a silicon heterocycle was synthesized. Promising photophysical properties were observed in two newly developed families of fluorophores.

Dévelοppement de nοuveaux émοllients biοsοurcés multifοnctiοnnels : de la synthèse à la fοrmulatiοn cοsmétique

Doctorant·e: RISCHARD Floriane
Direction de thèse: SAVARY GERALDINE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/11/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Université Le Havre Normandie, amphi NORMAND
Rapporteurs de la thèse: AGNELY FLORENCE UNIVERSITE PARIS-SACLAY
SCHMITT VERONIQUE UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Membres du jurys: AGNELY FLORENCE, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
FLOURAT AMANDINE, , AgroParisTech Innovation Pomacle
GORE ECATERINA, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
MARTIN PATRICK, , Universite Artois
PEYROT CEDRIC, , L.V.M.H RECHERCHE
SAVARY GERALDINE, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
SCHMITT VERONIQUE, , UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Résumé: Les produits cosmétiques sont constitués d’une grande diversité d’ingrédients, chacun apportant des propriétés spécifiques pour assurer la stabilisation, l’efficacité et l’expérience sensorielle désirée par le formulateur. Cependant, ces longues listes d’ingrédients peuvent susciter des réticences chez les consommateurs, en particulier lorsque certains ingrédients sont perçus comme potentiellement dangereux pour la santé ou l’environnement. Lors de ce projet de thèse, nous avons ainsi développer de nouveaux ingrédients biosourcés, permettant l’apport de propriétés multifonctionnelles de protection et de sensorialité. Pour ce faire, nous avons choisi de valoriser l’acide férulique, une molécule présente naturellement dans des co-produits de l’industrie agro-alimentaire, possédant des propriétés fonctionnelles multiples pertinentes pour l’industrie cosmétique. Dans un premier temps, l’acide férulique a été fonctionnalisé en respectant les principes de la chimie verte, par l’ajout de diverses chaînes grasses biosourcées, afin de lui procurer de nouvelles propriétés émollientes. Une bibliothèque de 12 nouveaux monophénols a ainsi été obtenu et leurs propriétés ont été évaluées : ces nouvelles molécules possèdent des propriétés de protection (anti-UVs, antioxydantes, antimicrobiennes) et de texture concurrentielles avec les produits du commerce. Des relations structures-propriétés ont pu être mises en évidence. Ce travail nous a également permis de développer des modèles de prédiction pour trois descripteurs sensoriels par des analyses instrumentales. Enfin, les monophénols ont été incorporés dans diverses matrices cosmétiques. Les retombées de ce projet offrent une avancée significative pour la communauté académique et industrielle du domaine cosmétique.
Abstract: Cosmetic products are composed of a multitude of ingredients selected to bring properties necessary to the stabilization, efficacy and sensory experience desired by the formulator. However, this long ingredient-list can be a deterrent when consumers consider purchasing these products, especially when some are suspected of being dangerous to health and to the environment. For this thesis project, we focused on the development of new biobased ingredients, allowing the input of multifunctional protection and sensory properties. To this end, we decided to valorize a molecule naturally present in agricultural byproducts: ferulic acid, which already possess multiple functional properties, interesting for the cosmetic industry. Following green chemistry principles, ferulic acid was functionalized by adding diverse biobased fatty chains, to procure new emollient properties. A library of 12 new biobased monophenols was obtained and their properties were assessed: these new molecules possess protective (anti-UVs, antioxidant, antimicrobial) and textural properties, competitive to commercial products. Structure-activity relationships were then observed. This work allowed the development of predictive models for three sensory descriptors by instrumental analyses. Finally, the monophenols were integrated into various cosmetic matrices. The outcomes of this project provide a significant advancement for the academic and industrial community in the cosmetic filed.

Elabοratiοn d'élastοmères recyclables à partir de déchets pneumatiques par réactiοn de métathèse d'οléfines et de Diels-Alder

Doctorant·e: BOUMEKLA Yougourthen
Direction de thèse: DEZ Isabelle (Directeur·trice de thèse)
CHATAIGNER ISABELLE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 28/11/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Salle des thèses
Rapporteurs de la thèse: LADMIRAL VINCENT Directeur de recherche ENSCM - Montpellier
ZINCK PHILIPPE Université de Lille
Membres du jurys: BUREL FABRICE, , INSA de Rouen Normandie
CHATAIGNER ISABELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
DEZ Isabelle, , Université de Caen Normandie (UCN)
LADMIRAL VINCENT, Directeur de recherche, ENSCM - Montpellier
PASETTO PAMELA, Maître de conférences HDR, UNIVERSITE LE MANS
ZINCK PHILIPPE, , Université de Lille

Résumé: Les travaux présentés dans ce manuscrit portent sur le développement d’un procédé de valorisation chimique des déchets pneumatiques pour la préparation de matériaux élastomères. Dans un premier temps, la synthèse de polydiènes fonctionnalisés avec des groupements furane via la réaction de métathèse croisée d’oléfines catalysée au ruthénium, entre un polydiène et un alcène symétrique porteur de fonctions furane (agent de transfert de chaîne, CTA). Après une optimisation de la réaction sur le polyisoprène, comme polydiène modèle, elle a été étendue aux granulats de déchets pneumatiques, permettant d’obtenir des polydiènes à haute valeur ajoutée avec des masses molaires contrôlées, de faibles dispersités, des bons taux de fonctionnalisation et de très bons rendements. Dans une seconde étape, les polydiènes obtenus ont été réticulés par réaction de Diels-Alder avec des agents de réticulation multifonctionnels contenant des motifs maléimide, soit pétrosourcés, soit issus de déchets pneumatiques. La réaction de Diels-Alder a été activée thermiquement et par micro-ondes pour former des réseaux élastomères thermoréversibles. Ces derniers ont été analysés, leurs propriétés thermomécaniques modulées en fonction de la nature des polydiènes et agents de réticulation utilisés, et de leur ratio molaire. Enfin, ces réseaux élastomères ont été recyclés avec succès par des cycles Diels-Alder/rétro-Diels-Alder, et conservent leurs propriétés thermomécaniques même après plusieurs cycles, démontrant ainsi leur potentiel pour des applications durables.
Abstract: The work presented in this manuscript focuses on the development of a chemical valorization process for tire waste to prepare elastomeric materials. Initially, the synthesis of functionalized polydienes with furan groups was carried out via the cross-metathesis reaction of olefins catalyzed by ruthenium, involving a polydiene and a symmetrical alkene bearing furan functions (chain transfer agent, CTA). After optimizing the reaction on polyisoprene as a polydiene model, the method was extended to tire waste granulates, resulting in high-value poly dienes with controlled molar masses, low dispersities, good functionalization rates, and very high yields. In a second step, the obtained polydienes were crosslinked through a Diels-Alder reaction with multifunctional crosslinking agents containing maleimide moieties, derived from petrochemical sources or from tire waste. The Diels-Alder reaction was thermally activated and also activated by microwaves to form thermoreversible elastomer networks. These networks were analyzed, and their thermomechanical properties were modulated based on the nature of the poly dienes and crosslinking agents used, as well as their molar ratio. Finally, these elastomeric networks have been successfully recycled through Diels-Alder/retro-Diels-Alder cycles, maintaining their thermomechanical properties even after several cycles, thereby demonstrating their potential for sustainable applications.

Caractérisatiοn du lipidοme et de la physiοlοgie de cellule persisters à la ciprοflοxacine d'Acinetοbacter baumannii.

Doctorant·e: VERGOZ Delphine
Direction de thèse: ALEXANDRE STEPHANE (Directeur·trice de thèse)
BOURHIS-LOUTELIER CORINNE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 26/11/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: amphithèatre CURIB
Rapporteurs de la thèse: BERTRAND-MICHEL JUSTINE Inra de Toulouse
CHARPENTIER XAVIER
Membres du jurys: ALEXANDRE STEPHANE, , Université de Rouen Normandie (URN)
BERTRAND-MICHEL JUSTINE, , Inra de Toulouse
BOURHIS-LOUTELIER CORINNE, , Université de Rouen Normandie (URN)
CARRE VINCENT, , Université de Lorraine
CHARPENTIER XAVIER, ,
DE EMMANUELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
JOUENNE THIERRY, , Université de Rouen Normandie (URN)
POTRON ANAIS, , Université Besançon Franche Comté

Résumé: A. baumannii is a bacterium responsible for nosocomial illnesses with a high capacity to develop resistance to antibiotics. The formation of persister cells with a slowed metabolism could facilitate the appearance of resistance. Since the bacterial membrane is the first target for the development of new anti-persist agents, the characterization of the lipidome of persister cells in A. baummannii seems necessary in order to know the possible differences with cells with normal phenotype cells. This knowledge could lead to new anti-persistence therapeutic targets. The analysis of the lipidome of ciprofloxacin persister cells and various controls was carried out by LC-ESI-MS/MS after lipid extraction and by MALDI-FTICR-MS on lysed cells. This work made it possible to demonstrate a strong modification of the lipidome in persister cells with discriminant lipids containing di-unsaturated or hydroxylated acyl chains, PG derivatives (PAGPE) and wax esters containing a diol and two acyl chains. Furthermore, in this study, the collision cross sections of bacterial lipids were determined in order to confirm the annotation in the case of lipids whose collision cross sections are known or to complete the databases. Next, we verified by confocal microscopy the presence of inclusion bodies, linked to storage lipids (wax esters) found in persisting cells. Spherical objects with different fluorescence lifetimes allow us to conclude that there are two types of inclusion bodies. A high presence of reactive oxygen species in persisting cells was also observed. Furthermore, lifting of antibiotic pressure leads to the formation of filamentous cells indicating a defect in cell division. This change in morphology was confirmed by AFM which allow the observation of septa on some filaments. In addition, the surface state of the bacteria, which was heavily damaged in the persister cells, became, after removal of the antibiotic, similar to that found for the control cells. These results show a gradual return to the normal state of the bacteria and are consistent with the evolution of the lipidome after removal of the antibiotic. We were also interested in the first stages of biofilm formation. Microscopy images showed that persister cells have an increased capacity to adhere to different types of support such as PDMS and A549 lung cells. Finally, the quantitative analysis of cytoplasmic proteins highlighted changes in the central bacterial metabolism. Indeed, an overabundance of some synthesis pathways such as those of lipooligosaccharides, pentose phosphate, nucleotides and aromatic amino acids could be linked to the presence of ROS. In addition, an overabundance of enzymes involved in the formation of isoprenes was highlighted. This could be linked to lipids that we could not identify but whose mass leads to a molecular formula compatible with wax esters containing an isoprene chain. In parallel with our studies, we also analyzed the lipidome of A. baumannii with little biological material using a MALDI-FTICR, a technology that allows us to obtain precise masses of ions. We have thus shown that it is possible to detect the majority of phospholipids using the 9AA matrix while cardiolipids and lipid A were detected using the DHB matrix. This analytical development has been used to analyze different strains of A. Baumannii from distinct environments. The use of an ultra-high resolution instrument allows the highlight of a new class of lipid which is, to our knowledge, not yet described.
Abstract: A. baumannii est une bactérie responsable de maladies nosocomiales ayant une grande capacité à développer des résistances aux antibiotiques. La formation de cellules persister ayant un métabolisme ralenti pourrait faciliter l'apparition de résistances. La membrane bactérienne étant la première cible pour le développement de nouveaux agents anti-persister, la caractérisation du lipidome des cellules persister chez A. baumannii est nécessaire afin de connaître les éventuelles différences avec les cellules d’un phénotype normal. Cette connaissance pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques anti-persister. L’analyse du lipidome de cellules persister à la ciprofloxacine et de divers contrôles a été réalisée sur des extraits lipidiques par LC-ESI-MS/MS et sur cellules lysées par MALDI-FTICR-MS. Ces travaux ont permis de montrer une forte modification du lipidome chez les cellules persister avec comme discriminants des lipides contenant des chaînes acyle di-insaturatées ou hydroxylées, des dérivés de PG (PAGPE) et des esters de cire (WE) contenant un diol et deux chaînes acyle. De plus, les sections efficaces de collision (CCS) des lipides ont été déterminées afin de confirmer l’annotation quand les CCS sont connues ou de compléter les bases de données. Ensuite, nous avons vérifié par microscopie confocale la présence de corps d’inclusion liés aux lipides de stockage (WE) observés chez les cellules persister. Des objets de forme sphérique ayant des temps de vie de fluorescence différents permettent de conclure à la présence de deux types de corps d’inclusion. Une forte présence d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) chez les cellules persister a également été observée. La levée de la pression antibiotique conduit à la formation de cellules filamenteuse indiquant un défaut dans la division cellulaire. Ce changement de morphologie a été confirmé par microscopie à force atomique qui a permis d'observer la présence de septums sur certains filaments. De plus la surface des bactéries fortement perturbée chez les cellules persister redevient, après la levée de l’antibiotique, semblable à celle des cellules contrôles. Ces résultats montrent un retour de la bactérie à son état normal et est conforme à l’évolution du lipidome après la levée de l'antibiotique. Nous nous sommes également intéressés aux premières étapes de formation de biofilms. Les images de microscopies ont permis de montrer que les cellules persister ont une capacité exacerbée a adhérer sur différents types de support comme le PDMS et les cellules pulmonaires A549. Pour finir, l’analyse quantitative des protéines cytoplasmiques a permis de montrer des changements dans le métabolisme central de la bactérie. Une surabondance de certaines voies de synthèse comme celles des lipooligosaccharides, du pentose phosphate, des nucléotides et acides aminés aromatiques pourraient notamment être en lien avec la présence d’ERO. De plus, une surabondance des enzymes impliquées dans la formation d’isoprènes a été mis en évidence. Ceci pourrait être en lien avec des lipides mal identifiés mais dont les masses conduisent à des formules moléculaires compatibles avec des WE contenant une chaîne isoprène. En parallèle de nos études, nous avons également analysé le lipidome d'A. baumannii avec peu de matériel biologique à l’aide d’un MALDI-FTICR, technologie qui permet d’obtenir des masses précises des ions. Nous avons, ainsi montré qu’il est possible de détecter la majorité des phospholipides (matrice 9AA) et ainsi que les cardiolipides et les lipides A (matrice DHB). Ce développement analytique à pu être valoriser en analysant différentes souches issues d’environnement distinct d’A. baumannii. L’utilisation d’un instrument à ultra haute résolution a permis de mettre en évidence une nouvelle classe de lipide qui n'est, à notre connaissance, pas encore décrit.

Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de nοuveaux prοmédicaments d'intérêt thérapeutique pοtentiel pοur le traitement de la maladie d'Alzheimer et du syndrοme de Dοwn assοcié

Doctorant·e: WANG Alice
Direction de thèse: ROCHAIS Christophe (Directeur·trice de thèse)
SINCE Marc (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 22/11/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: PFRS
Rapporteurs de la thèse: BERNARDES-GENISSON VANIA Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
MARCHAND PASCAL Nantes Université
Membres du jurys: BERNARDES-GENISSON VANIA, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
CLAEYSEN SYLVIE, , CNRS
DALLEMAGNE Patrick, , Université de Caen Normandie (UCN)
DESRAT SANDY, , CNRS
MARCHAND PASCAL, , Nantes Université
ROCHAIS Christophe, , Université de Caen Normandie (UCN)
SINCE Marc, Maître de conférences HDR, Université de Caen Normandie (UCN)

Résumé: Des études ont montré que les personnes atteintes de syndrome de Down (SD) ou trisomie 21 présentent un risque plus élevé de développer une démence de type maladie d’Alzheimer (MA). En effet, certaines cibles thérapeutiques communes ont été retrouvées dans ces deux maladies multifactorielles, pour lesquelles aucun traitement efficace n’existe à l’heure actuelle. Afin de traiter simultanément ces origines communes, l'approche des ligands pléiotropes multi-cibles (MTDLs) semble prometteuse. Ces composés regroupent dans une structure unique plusieurs activités biologiques ciblant diverses causes moléculaires impliquées dans la maladie. L’objectif est d’obtenir un effet synergique et de diminuer les effets indésirables dans un contexte de maladie chronique nécessitant un traitement à vie. Au cours de cette thèse, de nouvelles voies de synthèse chimique ont été optimisées pour obtenir une vingtaine de promédicaments pléiotropes. Ces composés ont montré des activités in vitro prometteuses sur les cholinestérases, les récepteurs sérotoninergiques, les récepteurs adrénergiques et la protéine HMGB1, quatre cibles importantes pour la MA et/ou associée au SD. Le mécanisme d'inhibition des cholinestérases et l'effet des promédicaments sur un modèle cellulaire ont été évalués. Les paramètres de pharmacopotentialité ont également été déterminés pour identifier la voie d’administration des promédicaments. Ces études ont fourni des données initiales sur les relations structure-activité (RSA) pour les trois cibles, ce qui nous a permis d'identifier le meilleur candidat pour une administration intranasale dans les modèles murins de la MA.
Abstract: Studies have shown that people with Down's syndrome (DS) or trisomy 21 have a higher risk of developing dementia due to Alzheimer's disease (AD). In fact, certain common therapeutic targets have been identified in these two multifactorial diseases, for which no effective treatment currently exists. In order to simultaneously treat these common origins, the approach of multi-target directed ligands (MTDLs) seems promising. These compounds combine in a single structure several biological activities targeting various molecular causes involved in the disease. The aim is to achieve a synergistic effect and reduce side effects in the context of a chronic disease requiring lifelong treatment. During this work, chemical synthesis routes have been optimized to obtain some twenty pleiotropic prodrugs. These compounds have shown promising in vitro activity on cholinesterases, serotonin receptors, adrenergic receptors or HMGB1 protein, four important targets in AD and/or associated with DS. The inhibition mechanism of cholinesterases and the effect of prodrugs on cellular model were evaluated. Permeability and druggability parameters were also determined to identify prodrugs administration route. These studies provided initial structure-activity relationship (SAR) data for the three targets, enabling us to identify the most promising candidate for in vivo studies in AD mice through intranasal administration.

Νοuvelles méthοdοlοgies de synthèse de cycles carbοnés à trοis et quatre chainοns par biοcatalyse et phοtοchimie.

Doctorant·e: DOLLET RAPHAEL
Direction de thèse: JUBAULT PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
POISSON THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/11/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse: LANDAIS YANNICK Université de Bordeaux
POISSON JEAN-FRANCOIS Université Grenoble Alpes
Membres du jurys: CHARETTE ANDRE, , Université de Montréal
JUBAULT PHILIPPE, , INSA de Rouen Normandie
LANDAIS YANNICK, , Université de Bordeaux
POISSON JEAN-FRANCOIS, , Université Grenoble Alpes
POISSON THOMAS, , INSA de Rouen Normandie

Résumé: Parmi l’ensemble des carbocyles possibles en chimie organique, les cycles à trois ou quatre chaînons d’atomes de carbone (cyclopropane et cyclobutane) sont présents dans de nombreuses molécules naturelles mais également dans des médicaments ou composés bioactifs. En raison de leur structure qui confère une rigidité structurale aux molécules, ils ont une influence sur les propriétés pharmacologiques de ces dernières, notamment par une modification de la lipophilie ou de la stabilité métabolique. De la métallo-catalyse à la photochimie, en passant par la biocatalyse, de nombreuses voies, racémiques ou énantiosélectives, ont émergé durant le dernier siècle pour acquérir ces précieux motifs. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles voies de synthèse de cyclopropanes et cyclobuténoates utilisant la sélectivité de la biocatalyse et l’efficience de la photochimie. Dans un premier temps, nous avons développé une voie de synthèse énantiosélective d’α-cyclopropyle pyruvates chiraux par biocatalyse. La catalyse est assurée par un biocatalyseur, dans notre cas une myoglobine modifiée, qui permet alors la cyclopropanation de dérivés du styrène en utilisant l’éthyle diazo pyruvate comme précurseur de carbène. Afin de valoriser la synthèse de ces cyclopropanes énantiopures, ils ont été fonctionnalisés pour étendre la librairie de composés accessible via cette approche. Dans un second temps, le motif pyruvate s’est avéré être particulièrement intéressant pour le développement d’une nouvelle réaction de réarrangement photochimique. Des α-cyclopropyle pyruvates racémiques ont été synthétisés par une catalyse au rhodium puis déclinés en composés α-cyclopropyle diazoïques. Ces composés ont permis, sous irradiation à la lumière bleue, l’obtention de cyclobuténoates après réarrangement photochimique. Enfin, porté par l’intérêt pour l’atome de fluor, et plus particulièrement dans notre cas du groupe trifluorométhyle, de par ses propriétés et sa demande en chimie médicinale, la photochimie a été mise à contribution pour la synthèse de cyclopropanes tétrasubstitués portant ce motif trifluorométhyle. Des acyl-silanes ont été utilisés comme précurseurs de carbène pour réaliser la cyclopropanation sur le méthyle 2-(trifluorométhyl)acrylate, utilisé comme oléfine.
Abstract: Among the various carbocycles possible in organic chemistry, three- and four-membered carbon rings (cyclopropane and cyclobutane) are found in numerous natural molecules as well as in drugs and bioactive compounds. Due to their structure, which imparts structural rigidity to molecules, they influence the pharmacological properties of these compounds, notably by altering lipophilicity or metabolic stability. From metallo-catalysis to photochemistry, and through biocatalysis, numerous racemic and enantioselective routes have emerged over the past century to acquire these valuable motifs. In this context, we focused on the development of new synthetic routes for cyclopropanes and cyclobutenoates using the selectivity of biocatalysis and the efficiency of photochemistry. First, we developed an enantioselective synthetic pathway for chiral α-cyclopropyl pyruvates via biocatalysis. The catalysis is performed by a biocatalyst, in our case a modified myoglobin, which enables the cyclopropanation of styrene derivatives using ethyl diazo pyruvate as a carbene precursor. To further exploit the synthesis of these enantiopure cyclopropanes, they were functionalized to expand the library of compounds accessible through this approach. Second, the pyruvate motif proved to be particularly interesting for the development of a new photochemical rearrangement reaction. Racemic α-cyclopropyl pyruvates were synthesized via rhodium catalysis and then converted into α-cyclopropyl diazo compounds. Upon irradiation with blue light, these compounds underwent photochemical rearrangement to yield cyclobutenoates. Finally, driven by the interest in fluorine atoms, particularly the trifluoromethyl group, due to its properties and demand in medicinal chemistry, photochemistry was employed for the synthesis of tetrasubstituted cyclopropanes bearing this trifluoromethyl motif. Acylsilanes were used as carbene precursors to perform cyclopropanation on methyl 2-(trifluoromethyl)acrylate, used as an olefin.

Greffage enzymatique de prοduits phénοliques sur le Ρullulane, caractérisatiοn chimique et physicοchimique

Doctorant·e: BOUNDAOUI Koceila
Direction de thèse: DULONG VIRGINIE (Directeur·trice de thèse)
LE CERF DIDIER (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 14/11/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen - Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: CHARLOT AURELIA Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
GUYOT SYLVAIN Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
Membres du jurys: CHARLOT AURELIA, , Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
DEGRAEVE PASCAL, , Université Claude Bernard - Lyon 1
DULONG VIRGINIE, , Université de Rouen Normandie (URN)
GUYOT SYLVAIN, , Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
LE CERF DIDIER, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: Dans un contexte de transition écologique et de développement durable, nous avons développé un polysaccharide antioxydant par un procédé enzymatique respectant la plupart des principes de la chimie verte (8/12) en greffant des composés phénoliques sur le pullulane (Pull). L’approche consiste à utiliser une famille d’enzyme, les laccases, qui conduisent à l’oxydation spécifiques des composés phénoliques qui sont par la suite greffés au Pull. Nous avons obtenu des taux de greffage de l’acide férulique (FA) sur le Pull comparables à la voie chimie allant de 0,1 à 8,8 % selon le dosage de Folin-Ciocalteu et jusqu’à 41 % selon la 13C RMN. L’étude structurale des composés Pull-FA a révélé le greffage possible d’un dimère de FA dit β-5 décarboxylé sur le squelette du Pull. Nous avons proposé un mécanisme réactionnel hypothétique à la lumière des résultats obtenus. Le greffage de dimères de FA sur le Pull apporte simultanément une grande hydrophobie et une fonction carboxylique qui rend les produits amphiphiles et polyélectrolytes. L’étude physicochimique a révélé des conditions de synthèse peu favorables à l’intégrité macromoléculaire et un fort comportement autoassociatif dépendant du pH. En milieu dilué, les chaînes de Pull-FA sont à la fois plus compactes que le Pull et très agrégatives et en milieu semi-dilué ils donnent des solutions plus visqueuses que le Pull. Dans des conditions de pH faibles, les solutions sont même viscoélastiques et ont un comportement de gel physique. Nous avons également mis en évidence les propriétés antioxydantes des Pull-FA qui se sont montrées dépendantes du taux de greffage. Nous avons également prouvé la possibilité du transfert de la réaction à d’autres composés phénoliques comme l’acide caféique (CA) et l’acide sinapique (SA) avec une efficacité plus faible qu’avec FA. Le comportement autoassociatif et le caractère antioxydant ont été retrouvés avec ces deux composés.
Abstract: In a context of ecological transition and sustainable development, we have developed an antioxidant polysaccharide using an enzymatic process that respects most of the principles of green chemistry (8/12) by grafting phenolic compounds onto pullulan (Pull). The approach consists in using a family of enzymes, laccases, which lead to the specific oxidation of phenolic compounds, which are then grafted onto Pull. We obtained grafting rates of ferulic acid (FA) on Pull comparable to the chemical route, ranging from 0.1 to 8.8% according to the Folin-Ciocalteu assay and up to 41% according to 13C NMR. The structural study of Pull-FA compounds revealed the possible grafting of a so-called β-5 decarboxylated FA dimer onto the Pull backbone. We have proposed a hypothetical reaction mechanism in the light of the results obtained. The grafting of FA dimers onto Pull simultaneously confers high hydrophobicity and a carboxyl function, rendering the products amphiphilic and polyelectrolytic. The physicochemical study revealed synthesis conditions unfavorable to macromolecular integrity and strong pH-dependent autoassociative behavior. In dilute media, Pull- FA chains are both more compact than Pull and highly aggregative, while in semi-dilute media they yield more viscous solutions than Pull. Under low pH conditions, the solutions are even viscoelastic and exhibit physical gel-like behavior. We also demonstrated the antioxidant properties of Pull-FA, which were shown to be graft rate-dependent. We also demonstrated the possibility of transferring the reaction to other phenolic compounds, such as caffeic acid (CA) and sinapic acid (SA), with lower efficiency than with FA. The autoassociative behavior and antioxidant character were found with these two compounds.

Cοntributiοn à la cοmpréhensiοn du mécanisme et à l'οptimisatiοn du prοcédé de déracémisatiοn induite par cycles de température.

Doctorant·e: MAEDA Jin
Direction de thèse: CARDINAEL PASCAL (Directeur·trice de thèse)
FLOOD ADRIAN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/11/2024 à 08:30
Lieu de la soutenance: Bâtiment Blondel (n°44)
Rapporteurs de la thèse: FORSBERG KERSTIN Institut Royal de Technologie KTH
VLIEG ELIAS UNIVERSITE DE RADBOUD
Membres du jurys: BUREEKAEW SAREEYA, , Vidyasirimedhi Institute (VISTEC)
CARDINAEL PASCAL, , Université de Rouen Normandie (URN)
COQUEREL GÉRARD, , Université de Rouen Normandie (URN)
FLOOD ADRIAN, , Vidyasirimedhi Institute (VISTEC)
FORSBERG KERSTIN, , Institut Royal de Technologie KTH
VLIEG ELIAS, , UNIVERSITE DE RADBOUD

Résumé: Cette thèse est dédiée à l’étude du processus de Déracémisation Induite par des Cycles de Température (TCID) pour la production de composés énantiopurs, essentiels dans les domaines pharmaceutique, agrochimique, et des matériaux. Ces travaux se sont focalisés sur l'optimisation de la TCID et la compréhension de ses mécanismes afin d'améliorer les rendements massiques et la pureté énantiomérique. Les principales conclusions montrent que la combinaison des procédés TCID et de Transformation Asymétrique de Second Ordre (SOAT) ainsi que la gestion de la racémisation peuvent augmenter significativement les rendements à plus de 90 % avec des puretés énantiomériques dépassant 99 %. Ces travaux de recherche ont également évalué l'utilisation d'un catalyseur basique hétérogène pour activer et désactiver la racémisation pendant le procédé de TCID. Bien que cette technique nécessite encore des améliorations, cette étude a démontré que le procédé TCID peut être réalisé avec des catalyseurs hétérogènes, ouvrant de nouvelles perspectives de recherche. De plus, les travaux de thèse se sont intéressés aux mécanismes croissance et de dissolution des cristaux durant le procédé de TCID, fournissant des perspectives remettant en question les modèles existants. Ces travaux de thèses proposent des perspectives soulignant la nécessité d’affiner les modèles, d'améliorer le contrôle de la racémisation et de développer des techniques de suivi en temps réel. Une meilleure compréhension de la TCID pourrait avoir des implications importantes pour la production à grande échelle de composés de haute pureté.
Abstract: This thesis investigates the Temperature-Cycle-Induced Deracemization (TCID) process for producing enantiopure compounds, essential in pharmaceuticals, agrochemicals, and advanced materials. It focuses on optimizing TCID and understanding its mechanisms to enhance mass yields and enantiopurity. Key findings show that integrating TCID with Second-Order Asymmetric Transformation (SOAT) and managing racemization can significantly increase yields to over 90% with purities exceeding 99%. The research also explores the use of a heterogeneous base catalyst to toggle racemization during TCID. Although this technique needs further improvements, this study demonstrates that TCID can be performed with heterogeneous catalysts, opening new research possibilities. Additionally, the thesis delves into the dynamics of crystal growth and dissolution during TCID, offering insights that challenge existing models. The work concludes by proposing future research directions, emphasizing the refinement of computational models, improved racemization control, and enhanced real-time monitoring techniques. A better understanding of TCID leads to important implications for scalable production of compounds with high enantiopurity.

Τransfοrmatiοns οrganοcatalysées des 1,2,4-triazines pοur l'élabοratiοn d'hétérοcycles azοtés enrichis en carbοne sp³

Doctorant·e: LAPRAY ANTHONY
Direction de thèse: BRIERE JEAN-FRANCOIS (Directeur·trice de thèse)
SUZENET FRANCK (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 06/11/2024 à 09:15
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre CURIB Campus de Mont-Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: BLANCHARD NICOLAS Université de Strasbourg
MASSON GERALDINE Université Paris-Saclay
Membres du jurys: BLANCHARD NICOLAS, , Université de Strasbourg
BRIERE JEAN-FRANCOIS, , INSA de Rouen Normandie
CHATAIGNER ISABELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
KOTSCHY ANDRAS, , Institut de recherche en chimie médicinale Servier (SRIMC)
MASSON GERALDINE, , Université Paris-Saclay
SUZENET FRANCK, , Université d'Orléans

Résumé: Ce projet de thèse avait pour objectif de transformer les 1,2,4-triazines par des processus organocatalysés, afin d’accéder à des hétérocycles azotés enrichis en carbone sp3. L’élaboration de ces nouvelles structures bicycliques saturées/insaturées fusionnées relève d’un intérêt particulier en chimie médicinale, pour le développement de principe actif pharmaceutique. En premier lieu, la 1,2,4-triazine avec un groupement sulfonyle en position 3 a été utilisée avec succès comme nouvel agent d’arylation en Catalyse par Transfert de Phase asymétrique, en recourant à un sel d’ammonium quaternaire énantiopur dédié. Cet aza-diène masqué a ensuite pu subir une cycloaddition intramoléculaire de type hétéro-Diels-Alder à demande inverse d’électrons, retro-Diels/Alder (ihDA/rDA) pour conduire aux bicycles hétéroaromatiques/non-aromatiques d’intérêt avec des rendements élevés et de bonnes énantiosélectivités (jusqu’à 71% ee). Les 3-fluoro-1,2,4-triazines ont également été impliquées, en tant qu’électrophile, dans des réactions domino de SNAr/ihDA/rDA, pour fournir des composés spirocycliques inédits, en version racémique, avec d’excellents rendements. Par ailleurs, les α-1,2,4-triazines-α-cyanoacétates, présentant des structures déaromatisées, ont pu être additionnées de manière énantiosélective sur divers accepteurs de Michael par catalyse par base de Brønsted. Ainsi, ces nucléophiles se sont révélés hautement efficaces pour élaborer des stéréocentres tétrasubstitutés tout carboné lors de réactions de fonctionnalisation benzylique énantiosélective. Les adduits obtenus ont été transformés avec succès pour synthétiser des bicycles saturés/insaturés fusionnés énantioenrichis.
Abstract: The aim of this PhD project was to develop new organocatalytic transformation of 1,2,4-triazines in order to access C(sp3)-rich nitrogen heterocycles. The development of these new fused saturated/unsaturated bicyclic structures is of particular interest in medicinal chemistry, for the development of active pharmaceutical ingredients (API). On the one hand, 3-methylsulfonyl-1,2,4-triazine has been successfully used as a novel arylating agent in asymmetric Phase Transfer Catalysis, using a dedicated enantiopur quaternary ammonium salt. This masked aza-diene was then able to undergo inverse hetero-Diels-Alder, retro-Diels-Alder-type (ihDA/rDA) cycloaddition to lead to the heteroaromatic/non-aromatic bicycles of interest in excellent yields and good enantioselectivities (up to 71% ee). The 3-fluoro-1,2,4-triazines derivatives were also involved, as electrophile, in a domino SNAr/ihDA/rDA reaction in order to provide original spirocyclic compounds, in racemic version with excellent yields. In addition, α-1,2,4-triazines-α-cyanoacetates, exhibiting a dearomatized struc ture, could be added to various Michael acceptors in an asymmetric fashion by Brønsted base catalysis. Thus, these nucleophiles proved to be highly effective in designing all carbon tetrasubstituted stereocenters via enantioselective benzylic functionalization reactions. The corresponding adducts were successfully transformed into enantioenriched fused saturated/unsaturated bicycles.

[Ρt]-οligοmers as nοvel dοnοrs fοr bulk heterοjunctiοn sοlar cell applicatiοn

Doctorant·e: WAYZANI Abdel Aziz
Direction de thèse: LEMOUCHI Cyprien (Directeur·trice de thèse)
LE PLUART Loic (Co-directeur·trice de thèse)
LEMOUCHI CYPRIEN (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 31/10/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Caen, Salle de conférence (ex : CNRT) 2ème étage, bâtiment H, CAMPUS 2, Boulevard Maréchal Juin 14032CAEN
Rapporteurs de la thèse: GOHIER FREDERIC Université d'Angers
HISSLER MURIEL Université de Rennes
Membres du jurys: DURANDETTI MURIEL, , Université de Rouen Normandie (URN)
GOHIER FREDERIC, , Université d'Angers
HISSLER MURIEL, , UNIVERSITE RENNES 1
LE PLUART Loic, , Université de Caen Normandie (UCN)
LEMOUCHI Cyprien, Maître de conférences, Université de Caen Normandie (UCN)
RUIZ - CARRETERO AMPARO, Chargé de recherche, Institut Charles Sadron - ICS

Résumé: Ce manuscrit se consacre au développement d'oligomères à base de platine en tant que nouveaux donneurs pour des cellules solaires organiques à hétérojonction en vrac, dans le but d'améliorer leurs performances par le biais de modifications structurelles. Le travail est divisé en trois parties principales. La première partie examine comment réduire la bande interdite des [Pt]-oligomères en modifiant la structure du ligand. Cette adaptation vise à accroître la longueur de conjugaison, la planéité, la stabilisation des quinones et à renforcer l'effet "push-pull", notamment grâce à l'ajout de 3,4 éthylènedioxythiophène (EDOT). Cette approche a conduit à la création de nouveaux matériaux donneurs qui ont atteint une efficacité de conversion de puissance (ECP) moyenne de 14,81% avec des accepteurs non-fullérènes dans des cellules solaires à hétérojonction en vrac binaires, et de 15.97% dans des cellules ternaires à hétérojonction en vrac. La deuxième partie se concentre sur l'amélioration de l'organisation moléculaire des [Pt]-oligomères en intégrant un groupe mésogène discotique de triphénylène dans la structure conjuguée au moyen d'un espaceur. Il a été démontré que remplacer un espaceur triazole rigide par un espaceur aliphatique linéaire plus flexible améliorait les propriétés des [Pt]-oligomères, entraînant une augmentation de l'efficacité de conversion photovoltaïque, passant de 13 % à 15 %. Enfin, la troisième partie explore des pistes d'amélioration supplémentaires en synthétisant des [Pt]-oligomères dotés de longueurs de conjugaison étendues, associés à un groupe organisateur discotique relié par un espaceur aliphatique. Les ligands qui combinent l'EDOT et le groupe triphénylène, reliés par un espaceur aliphatique, ont affiché des propriétés prometteuses, soulignant ainsi l'importance de poursuivre ces travaux de synthèse pour tester et valider pleinement ces [Pt]-oligomères améliorés.
Abstract: This manuscript focuses on developing [Pt]-oligomers as novel donors for bulk heterojunction organic solar cells, aiming to enhance their performance through structural modifications. The work is divided into three main parts. The first part addresses the reduction of the band gap in [Pt]-oligomers by modifying the ligand structure to improve conjugation length, planarity, quinone stabilization, and the "push-pull" effect, specifically through the inclusion of 3,4 ethylenedioxythiophene (EDOT). This approach led to new donor materials that achieved an average power conversion efficiency (PCE) of 14.81% with non-fullerene acceptors in binary bulk heterojunction solar cells and 15.97% in ternary bulk heterojunction cells. The second part focuses on enhancing the molecular organization of [Pt]-oligomers by integrating a triphenylene discotic mesogenic group into the conjugated backbone via a spacer. It was found that replacing a rigid triazole spacer with a more flexible linear aliphatic spacer improved the properties of the [Pt]-oligomers, resulting in an increase in the average PCE from 13.36% to 15.93%. The third part explores further improvements by synthesizing [Pt] oligomers with extended conjugated lengths and a discotic organizing group connected through an aliphatic spacer. Ligands that incorporate both EDOT and the triphenylene group, connected by an aliphatic spacer, demonstrated promising properties, suggesting the need for further synthesis to fully test and validate these improvements on [Pt]-oligomers.

Elabοratiοn de stratégies innοvantes pοur valοriser les grοupements fluοrés émergents

Doctorant·e: DOCHE FLORIANE
Direction de thèse: BESSET TATIANA (Directeur·trice de thèse)
POISSON THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 25/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: 1 rue Tesnière (Bât 40), 76821, Mont Saint Aignan, France
Rapporteurs de la thèse: AMGOUNE ABDERRAHMANE Université Claude Bernard, Lyon 1
LAKHDAR SAMI Université Paul Sabatier
Membres du jurys: AMGOUNE ABDERRAHMANE, , Université Claude Bernard, Lyon 1
BESSET TATIANA, , INSA de Rouen Normandie
LAKHDAR SAMI, , Université Paul Sabatier
POISSON THOMAS, , INSA de Rouen Normandie
SCHULZ EMMANUELLE, , Université Paris-Saclay

Résumé: Les composés fluorés sont primordiaux dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et de la science des matériaux. Dernièrement, de nouveaux motifs fluorés contenant un hétéroatome tel que le soufre ou l'oxygène ont suscité l’intérêt de la communauté scientifique pour leurs propriétés originales. Nous nous sommes donc intéressés à la conception de méthodologies permettant la formation de liaisons C(sp3)−SCF3, C(sp2)−SCF2CO2Et et C(sp3)−OCH2CF3. Pour cela, la photocatalyse et l'activation C−H catalysée par un métal de transition, qui représentent aujourd’hui des outils puissants en chimie organique et en accord avec les principes de la chimie verte, ont été mis à profit. Premièrement, une méthode inédite de a-trifluorométhylthiolation d'amides utilisant un photocatalyseur organique a été développée. Puis, une réaction de di-fonctionnalisation radicalaire d'alcènes, permettant pour la première fois l'addition du radical •OCH2CF3, a été étudiée. Finalement, la fonctionnalisation régiosélective de composés aromatiques et oléfiniques par activation C−H pallado-catalysée avec le groupement polyvalent SCF2CO2Et a été développée.
Abstract: Fluorinated compounds are essential in the pharmaceutical, agrochemical and materials science fields. Recently, new fluorinated units containing a heteroatom as sulfur or oxygen have attracted the interest of the scientific community for their original properties. We have therefore turned our attention to the design of methodologies enabling the formation of C(sp3)−SCF3, C(sp2)−SCF2CO2Et and C(sp3)−OCH2CF3 bonds. Photocatalysis and transition metal-catalyzed C−H bond activation were used to this end. Firstly, a novel method of a-trifluoromethylthiolation of amides using an organic photocatalyst was developed. Then, a radical difunctionalization of alkenes, allowing for the first time the addition of the •OCH2CF3 radical, was studied. Finally, the regioselective palladium-catalyzed directed functionalization of aromatic and olefinic compounds with the SCF2CO2Et group was developed.

Synthèse de nucléοsides 2'-difluοrοphοsphοnylés cοmme précurseurs d'οligοnucléοtides à visée thérapeutique

Doctorant·e: CEUNINCK Aurore
Direction de thèse: LEQUEUX Thierry (Directeur·trice de thèse)
PFUND Emmanuel (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 25/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: UFR des Sciences – Bât Sciences 3 – Amphi S3 044 – CAMPUS II 6, Bd du Maréchal Juin 14050 CAEN Cedex 04
Rapporteurs de la thèse: BRAUD EMMANUELLE UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
MAGNIER EMMANUEL Directeur de recherche UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
Membres du jurys: BRAUD EMMANUELLE, , UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
DUPOUY CHRISTELLE, Maître de conférences, UNIVERSITE MONTPELLIER 1
HABERKORN LAURE, Cadre de recherche, Institut de Recherches SERVIER
HOLLENSTEIN MARCEL, Directeur de recherche, Université Paris Cité
LEQUEUX Thierry, , Université de Caen Normandie (UCN)
MAGNIER EMMANUEL, Directeur de recherche, UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
PFUND Emmanuel, Maître de conférences, Université de Caen Normandie (UCN)

Résumé: La perturbation du transfert de l’information génétique via l’utilisation d’acides nucléiques est une stratégie thérapeutique de plus en plus employée dans le traitement de diverses pathologies. Malgré un nombre impressionnant d’oligonucléotides actuellement en essais cliniques, ces biomédicaments aux forts potentiels présentent encore de nombreuses limitations qu’il est nécessaire de contourner. Dans ce domaine, les principaux challenges à relever restent la conception d’analogues d’oligonucléotides présentant une bonne stabilité in vivo, une excellente sélectivité et spécificité au niveau de l’ARNm ciblé, une grande stabilité des duplex ADN/ARN ou ARN/ARN formés, une pénétration cellulaire et biodistribution efficaces ainsi qu’une faible toxicité. Dans le cadre de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de deux nouvelles séries d’oligonucléotides comportant le motif éther ou thioéther allylique difluorophosphonylé sur la position 2’ des nucléosides. Pour cela, différentes approches permettant d’introduire efficacement ces différents groupements ont été développées avec succès, et nous ont permis d’accéder aux triphosphates et phosphoramidites, nécessaires à la préparation des oligonucléotides cibles par voie enzymatique ou chimique.
Abstract: Disruption of the transfer of genetic information through the use of nucleic acids has emerged and represents today a key strategy in the treatment of a wide range of diseases. Despite the impressive number of oligonucleotides currently in clinical trials, these promising biopharmaceuticals still present numerous issues. To overcome these main limitations, it is necessary to the design oligonucleotide analogues with good in vivo stability, excellent off-target effects, high stability of the formed DNA/RNA or RNA/RNA duplexes, good cellular uptake and biodistribution as well as low toxicity. In this thesis, we focused on introducing fluorinated chemical modifications onto 2’-position of nucleosides to enhance the properties of the resulting oligonucleotides. Two new series of nucleosides containing a difluorophosphonylated allylic ether or thioether moiety were developed. New chemical approaches for effectively introducing these different groups were successfully developed, leading to triphosphates and phosphoramidites compounds required for the synthesis of desired oligonucleotides by enzymatic or chemical methods.

Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de ligands sérοtοninergiques multicibles d’intérêt dans la maladie d’Alzheimer

Doctorant·e: GUISELIN Thomas
Direction de thèse: DALLEMAGNE Patrick (Directeur·trice de thèse)
LECOUTEY Cédric (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 24/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Caen Normandie - Pôle des formations et de recherche en santé 2 rue des Rochambelles CS 14032 14032 Caen Cedex 5
Rapporteurs de la thèse: BOUREL LINE Université de Strasbourg
VIRIEUX DAVID Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
Membres du jurys: BOUREL LINE, , Université de Strasbourg
DALLEMAGNE Patrick, , Université de Caen Normandie (UCN)
LECOUTEY Cédric, , Université de Caen Normandie (UCN)
PIZZONERO MATHIEU, Cadre de recherche, Institut de Recherches SERVIER
ROCHAIS Christophe, , Université de Caen Normandie (UCN)
VIRIEUX DAVID, , Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier

Résumé: La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle et est considérée comme la démence la plus commune, liée à l’âge. Actuellement, les médicaments disponibles en France sont en majorité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) qui n’offrent que peu d’effets symptomatiques accompagnés d’effets secondaires importants. En parallèle, le système sérotoninergique, hypothèse supplémentaire d’apparition de la maladie, est une cible potentielle pour le traitement de la MA. Son origine multifactorielle a mené au recours croissant à la stratégie pléiotrope, visant à intégrer plusieurs actions thérapeutiques en un unique composé, aidant à identifier de nouveaux traitements. L’approche Multi-Target Directed Ligands (MTDL) est une approche thérapeutique en plein essor, avec de nombreux avantages comparés aux thérapies uniques combinées. Cette approche permet ainsi le développement de composés uniques, dotés d’activités multiples. La seconde approche utilisée dans ce projet est l’approche prodrogues, reposant sur le concept d’administration d’un composé inactif, libérant un ou plusieurs métabolites actifs, in vivo. Ce mécanisme mène à la libération d’un métabolite phénolique (antagoniste du 5-HT6R) et d’une amine (ISRS) à la suite de la régénération enzymatique permettant in fine, l’action sur chacune des cibles de ce projet. Les travaux de synthèse chimiques ont permis l’obtention de nouveaux MTDL et prodrogues pléiotropes potentiels. Ces nouveaux composés ont été évalués in vitro et in cellulo pour déterminer leur profil d’activité biologique sur chacune des cibles.
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease and is considered to be the most common age-related dementia. At the moment, most of the drugs available in France are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, which offer few symptomatic effects but have significant side-effects. At the same time, the serotonin system, another hypothesis for the onset of the disease, is a potential target for the treatment of AD. Its multifactorial origin has led to increasing use of the pleiotropic strategy, which aims to integrate several therapeutic actions into a single compound, helping to identify new treatments. The Multi-Target Directed Ligands (MTDL) approach is a fast-growing therapeutic approach, with many advantages over single therapies combined. This approach enables the development of single compounds with multiple activities. The second approach used in this project is the prodrug approach, based on the concept of administering an inactive compound that releases one or more active metabolites in vivo. This mechanism leads to the release of a phenolic metabolite (5-HT6R antagonist) and an amine (SSRI) following enzymatic regeneration, enabling action on each of the project's targets. The chemical synthesis work enabled us to obtain new MTDLs and potential pleiotropic prodrugs. These new compounds were evaluated in vitro and in cellulo to determine their biological activity profile on each of the targets.

Synthèse de nοuvelles sοndes glycérοphοslipidiques à partir d'analοgues d'acides phοsphatiques clickables

Doctorant·e: GONZALES Louis
Direction de thèse: RENARD PIERRE YVES (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 18/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Mont Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: BIOT CHRISTOPHE Universite de Lille
COLLOT MAYEUL Université de Strasbourg
Membres du jurys: BALIEU SEBASTIEN, , Université de Rouen Normandie (URN)
BESSON THIERRY, , Université de Rouen Normandie (URN)
BIOT CHRISTOPHE, , Universite de Lille
COLLOT MAYEUL, , Université de Strasbourg
MAHUTEAU-BETZER FLORENCE, , UNIVERSITE PARIS-SACLAY
RENARD PIERRE YVES, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: Résumé La lipidomique est un domaine en plein essor qui consiste à étudier en particulier une classe de biomolécule : les lipides. Parmi la grande famille hétérogène des lipides, il existe une sous famille qui est constituée des glycérophospholipides (GPL). Le représentant le plus simple des GPL est l’acide phosphatidique (PA). L’équipe de recherche du Pr. Renard a développé des analogues clickables de PA (PA-N3) respectant à la fois la nature de la tête polaire et celle des chaînes d’acide gras, afin de réaliser des études structures-activités dans des conditions in cellulo et in vivo des différents PA. Les travaux décrits dans cette thèse correspondent à l’extension de cette technologie à 4 autres familles de GPL. L’enjeu principal était de développer une méthode de synthèse convergente, à partir des analogues PA-N3, pour accéder à d’autres analogues GPL-N3. Dans ce contexte, une méthode robuste d’estérification de la tête phosphate a été mise en place, ainsi que des méthodes de protection/déprotection et purification de ces analogues de GPL. Ainsi, de nouveaux analogues clickables de phosphatidyléthanolamines (PE-N3), de phosphatidylsérines (PS-N3), de phosphatidylcholines (PC-N3) et de phosphatidylglycérol (PG-N3) ont été développés.
Abstract: Lipidomic is an area in full expansion involving the studying of a particular class of biomolecule: the lipids. Among the large heterogeneous family of lipids, one of the main subfammilly is represented by glycerophospholipids (GPL). The simplest representative of GPL is phosphatidic acid (PA). Professor Renard's research has developed clickable analogues of PA (PA-N3), keeping untouched both the polar head and the fatty acid chains, in order to carry out PA structure-activity studies under in cellulo and in vivo conditions. The work presented within this manuscript present the extension of this technology to four other GPL families. The main challenge was to develop a convergent synthetic access to GPL-N3 analogues, from PA-N3 analogues. In this context, a robust esterification method of the phosphate headgroup, together with protection/deprotection and purification strategies have been developed, giving access to new clickable analogues of phosphatidylethanolamines (PE-N3), phosphatidylserines (PS-N3), phosphatidylcholines (PC-N3) and protected phosphatidylglycerol (PG-N3).

Dévelοppement de méthοdes οriginales pοur l'intrοductiοn et l'explοitatiοn des mοtifs fluοrés émergents ΟRF, SCF3 et SCF2Η

Doctorant·e: MARIE Nicolas
Direction de thèse: CAHARD DOMINIQUE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 18/10/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Visioconférence
Rapporteurs de la thèse: BILLARD THIERRY Université Claude Bernard - Lyon 1
CLARAZ AURELIE Centre National de Recherche Scientifique
Membres du jurys: BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE, , Université de Rouen Normandie (URN)
BILLARD THIERRY, , Université Claude Bernard - Lyon 1
CAHARD DOMINIQUE, , Université de Rouen Normandie (URN)
CLARAZ AURELIE, , Centre National de Recherche Scientifique

Résumé: La communauté scientifique a été enthousiasmée par les motifs fluorés émergents ORF, SCF3 et SCF2H en raison de leurs propriétés remarquables, notamment leur capacité à accroître la lipophilie des molécules qui les portent. Dans ce contexte, le développement de méthodes originales permettant leurs introductions et leurs exploitations sur divers substrats nous est apparu intéressant. Ce manuscrit traite tout d’abord de la synthèse d’amines - et -ORF et d’-amino esters -ORF par alcoxylation nucléophile de sulfamidates cycliques. Ensuite, la synthèse de cyclopentanones -SCF3 et -SCF2H polysubstituées sous photocatalyse a été réalisée par l’intermédiaire d’une cycloaddition (3+2) régio- et diastéréosélective. Le mécanisme a été établi après une étude mécanistique et des calculs DFT qui expliquent aussi la différence de régiosélectivité observée selon les différents alcynes SCF3 aryles ou alkyles. Enfin, nous avons pu accéder aux alcènes -halo--SCF3. En effet, cela a été possible à partir des alcynes SCF3 via des réactions d’hydrohalogénation régio- et stéréosélectives conduisant aux isomères -(Z) ou -(E). Les iodooléfines obtenues ont permis de réaliser diverses réactions de couplage pallado-catalysées mais également des réaction d’oxydation, de cyanation et de déiodation.
Abstract: The scientific community was excited by the emerging fluorinated motifs ORF, SCF3 and SCF2H because of their remarkable properties, including their ability to increase the lipophilic properties of the molecules that carry them. In this context, the development of original methods allowing their introduction and exploitation on various substrates appeared interesting to us. First of all, this manuscript deals with the synthesis of - and -ORF amines and -amino esters -ORF by nucleophilic alkoxylation of cyclic sulfamidates. Then, photocatalytically-substituted -SCF3 and -SCF2H cyclopentanones were synthesized by regio- and diastereoselective (3+2) cycloaddition. This mechanism was established after a mechanistic study and DFT calculations that also explain the difference in regioselectivity observed for the different aryl or alkyl SCF3-alkynes. Finally, we were able to access to -halo--SCF3-alkenes. Indeed, this made possible from SCF3-alkynes via regio- and stereoselective hydrohalogenation reactions leading to -(Z) or -(E) isomers. The obtained iodoolefins allowed to carry out various pallado-catalyzed coupling reactions but also oxidation, cyanation and deiodination reactions.

Chimie du Sel d'Appel et des Acides Anthraniliques pοur la synthèse de nοuveaux hétérοcycles.

Doctorant·e: BROUDIC Nathan
Direction de thèse: BESSON THIERRY (Directeur·trice de thèse)
FRUIT CORINNE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 11/10/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre du CURIB, Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: FLIPO MARION Universite de Lille
MARCHAND PASCAL Nantes Université
Membres du jurys: BESSON THIERRY, , Université de Rouen Normandie (URN)
FLIPO MARION, , Universite de Lille
FRUIT CORINNE, , Université de Rouen Normandie (URN)
MARCHAND PASCAL, , Nantes Université
SUZENET FRANCK, , Université d'Orléans

Résumé: Depuis plus de vingt ans, notre laboratoire cherche à synthétiser des structures hétérocycliques originales pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, impliquée dans des maladies neurodégénératives. Les thiazolo[5,4-f]quinazolines et quinazolinones EHT1610 et FC162, découvertes au laboratoire, ont montré une capacité d’inhibition significative de l’activité de DYRK1A.. Cette thèse vise à développer une voie de synthèse des régioisomères linéaires de l’EHT1610 et du FC162 pour vérifier expérimentalement l'impact de la géométrie des dérivés de thiazoloquinazoline sur leurs activités biologiques. Une méthode de cyclisation pallado-catalysée des N-arylcyanothioformamides en 2-cyanobenzo[d]thiazoles a été mise au point et appliquée à divers réactifs pour synthétiser de nouveaux benzothiazoles polyfonctionnels linéaires. Ces composés ont ensuite été engagés dans une réaction inspirée de Niementowski et Bischler-Napieralski afin de créer une nouvelle chimiothèque de thiazolo-alcaloïdes originaux. Enfin, les analogues linéaires de l’EHT1610 et du FC162 ont été isolés pour la première fois. Leur évaluation biologique a montré que les géométries linéaires étaient inactives sur un panel de huit kinases, tandis que la structure thiazolo[5,4-g]quinazolinone s’est révélée cytotoxique à des concentrations micromolaires sur sept lignées cancéreuses. Une stratégie de modulation divergente a permis de synthétiser cinquante nouveaux composés. Le composé 261 s’est montré actif à des concentrations nanomolaires sur toutes les lignées cancéreuses par induction de la sénescence, sans affecter les cellules saines.
Abstract: For more than twenty years, our research group has been synthesizing original heterocyclic structures to identify new inhibitors of the DYRK1A kinase, involved in neurodegenerative diseases. The thiazolo[5,4-f]quinazolines and quinazolinones EHT1610 and FC162, discovered in our laboratory, have been shown to significantly inhibit DYRK1A activity. This thesis aims to develop novel synthetic routes for linear regioisomers of EHT1610 and FC162 to verify experimentally the impact of angular geometry on their biological activity. A pallado-catalysed cyclisation of N-arylcyanothioformamides to 2-cyanobenzo[d]thiazoles was developed and applied for the synthesis of new linear polyfunctional benzothiazoles. These compounds were then used in a reaction inspired by Niementowski and Bischler-Napieralski condensations to create a new chemical library of original thiazolo-alkaloids. At least, linear analogues of EHT1610 and FC162 were also isolated for the first time. Their biological evaluation showed that the linear geometries were inactive on eight kinases, while the thiazolo[5,4-g]quinazolinone structure was cytotoxic at micromolar concentrations on seven cancer lines. A divergent modulation strategy was used to synthesise fifty new compounds. Compound 261 was shown to be active at nanomolar concentrations on all cancer lines by inducing senescence, without affecting healthy cells.

Réactiοns d’οuverture stéréοsélectives d’hétérοbenzοnοrbοrnadiènes par phοtοcatalyse duale

Doctorant·e: PARIS Deborah
Direction de thèse: GAILLARD Sylvain (Directeur·trice de thèse)
RENAUD Jean-Luc (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 04/10/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Bâtiment Science 3, Salle des Thèses 13 Boulevard du Maréchal Juin Campus 2 14000 Caen
Rapporteurs de la thèse: GUERINOT AMANDINE Maître de conférences HDR ESPCI PARIS
SOULE JEAN - FRANCOIS Chimie ParisTech
Membres du jurys: BOTUHA CANDICE, Maître de conférences HDR, Sorbonne Université
DURANDETTI MURIEL, , Université de Rouen Normandie (URN)
GAILLARD Sylvain, Maître de conférences, Université de Caen Normandie (UCN)
GUERINOT AMANDINE, Maître de conférences HDR, ESPCI PARIS
RENAUD Jean-Luc, , Université de Caen Normandie (UCN)
SOULE JEAN - FRANCOIS, , Chimie ParisTech

Résumé: La désymétrisation de composé méso est une stratégie largement étudiée et efficace pour l’obtention de centres stéréogènes en une seule étape. Les aza- et oxabenzonorbornadiènes peuvent servir d’exemples pertinents de composés méso. De tels substrats ont été engagés dans diverses réactions d’ouverture, catalysées par des métaux et en présence de nombreux nucléophiles (alcools, amines, réactifs organométallique ou acide boroniques), permettant l’obtention de rendements et d’excès énantiomériques élevés. L’utilisation de la catalyse photorédox, impliquant la lumière visible pour la conception et le développement de transformations chimiques connait un intérêt croissant. Plus remarquable, l’alliance de la catalyse organométallique à la catalyse photorédox permet d’élaborer dans des conditions douces, de nombreuses transformations, difficilement réalisables ou impossibles par voies classiques. À la suite des travaux précédents dans notre groupe, l’objectif de ce projet était de développer une nouvelle réaction d’allylation et des ouvertures énantiosélectives par catalyse duale photorédox et organométallique. Pour les allylation énantiosélectives, nous avons mis au point un système catalytique impliquant un complexe de nickel à ligand phosphoré chiral. Pour étendre cette étude, nous nous sommes intéressés à l’introduction de métalloenzymes artificielles pour créer un environnement chiral dans la seconde sphère de coordination.
Abstract: Desymetrization of meso compounds is a well-established and efficient strategy to generate stereogenic centres in a single step. Aza- and oxabenzonorbornadienes are good examples of these meso compounds. Such substrates were already engaged in a variety of ring opening reactions with numerous nucleophiles (alcohols, amines, organométallic reagents or boronic acids), catalysed by transition metal complexes, leading to high yields and selectivities. An increasing interest is given to photoredox catalysis, using visible light for the conception and the development of chemical transformations. More important, the combination of organometallic and photoredox catalysis allows to elaborate a number of reactions in mild conditions, tricky or impossible to realize following established methods. Following initial works in our group, the objective of this project was the development of a new allylation reaction along with an enantioselective ring opening reaction using photoredox and organometallic dual catalysis. Regarding the enantioselective allylation reaction, a catalytic system involving a nickel complex with chiral phosphorous ligands was set out. Aiming to extend this study, we got interested in the use of artificial metalloenzymes to generate a chiral environment in the second coordination sphere of the metal.

Extractiοn de la gοmme de triumfetta cοrdifοlia (Μalvaceae), caractérisatiοn et valοrisatiοn

Doctorant·e: FANWA NZOKOU Michele
Direction de thèse: GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
KOR NDIKONTAR MAURICE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/07/2024 à 13:30
Lieu de la soutenance: Amphi 3, Bâtiment des Affaires Internationales, Université Le Havre Normandie (Présentiel) / AUF-Université de Yaoundé 1 (Diastanciel)
Rapporteurs de la thèse: DESBRIERES JACQUES Université de Pau et des Pays de l'Adour
SCHMITT VERONIQUE UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Membres du jurys: DESBRIERES JACQUES, , Université de Pau et des Pays de l'Adour
FABO-TENDO JOSEPHA, , UNIVERSITE DE BUEA
GRISEL MICHEL, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
HUCHER NICOLAS, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
KOR NDIKONTAR MAURICE, , Université de Yaoundé I
MALHIAC CATHERINE, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
SAIDOU CLEMENT, , Université de Ngaoundéré - Cameroun
SCHMITT VERONIQUE, , UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Résumé: Les polysaccharides sont omniprésents dans le quotidien de l’homme à travers leur implication dans des domaines vitaux dont l’alimentation, la cosmétique, les domaines pharmaceutique et biomédicaux (…) où ils assurent des fonctions très variées. Ce caractère versatile couplé à leur grande disponibilité, leur caractère biocompatible et biodégradable, avec une toxicité limitée, et leurs propriétés biologiques recherchées, en font des ingrédients de prédilection pour de nombreuses industries, ce qui explique leur forte demande au détriment d’ingrédients moins recommandables à l’exemple de polymères pétrosourcés. Ce travail s’inscrit dans la recherche d’alternatives vertes pouvant valablement substituer les polymères synthétiques et contribuer à satisfaire la demande grandissante en ingrédients naturels pour de nombreuses industries intéressées à développer des formulations limitant l’usage d’ingrédients pétrosourcés. L’une des stratégies pour y parvenir consiste à explorer de ‘‘nouvelles’’ ressources disponibles de la biomasse au profil recherché. L’un des candidats potentiels est la gomme de T. cordifolia, une ressource aux propriétés singulières, utilisée depuis de nombreuses générations dans l’alimentation et la médecine Africaine, mais encore sous-étudiée et sous-exploitée. Le but de ce travail était d’apporter une meilleure connaissance et compréhension des propriétés de la gomme de T. cordifolia, puis de démontrer par la suite son potentiel de valorisation. Pour cela il a été essentiel de développer dans un premier temps une méthode d’extraction efficace et reproductible, capable de produire une gomme de haute pureté et à bon rendement, d’effectuer ensuite une série de caractérisations chimiques, physico-chimiques et rhéologiques, avant de mener enfin des essais de valorisation. De cette manière, nous avons pu accéder aux propriétés intrinsèques de la gomme à l’exemple de la composition chimique et monosaccharidique, la viscosité intrinsèque, les régimes de concentrations, les propriétés viscoélastiques en fonction de divers paramètres (concentration de gomme, température, pH, nature et concentration saline) et avons par la suite démontré son potentiel comme émulsifiant et stabilisant d’émulsions dès les faibles concentrations, un potentiel dû à la fois à son excellente capacité d’abaisser la tension superficielle de l’eau, à sa capacité de texturation marquée, ainsi qu’à son caractère polyélectrolyte. En somme, de par ses propriétés intrinsèques et fonctionnelles très marquées, la gomme de T. cordifolia présente un certain nombre de propriétés, en solution comme en émulsion, qui en font un candidat à fort potentiel de valorisation comme ingrédient multifonctionnel pour la formulation d’émulsions vertes et innovantes.
Abstract: Polysaccharides are ubiquitous in everyday human life, through their involvement in vital fields such as food, cosmetics, pharmaceuticals and biomedicine (...), where they perform a wide variety of functions. Their versatility, combined with their availability, biocompatibility and biodegradability, with limited toxicity, and their relevant biological properties, make them the ingredients of choice for many industries, which explains their high demand to the detriment of less recommendable ingredients such as petro-based polymers. This work focuses on the search for green alternatives that can validly replace synthetic polymers and help meet the growing demand for natural ingredients from many industries interested in developing formulations that limit the use of petroleum-based ingredients. One strategy for achieving this is to explore "new" biomass resources with the desired profile. One potential candidate is T. cordifolia gum, a resource with singular properties that has been used for many generations in African food and medicine, but is still under-studied and under-exploited. The aim of this work was to gain a better knowledge and understanding of the properties of T. cordifolia gum, and then to demonstrate its valuation potential. To achieve this, it was essential to develop an efficient and reproducible extraction method capable of producing high-purity gum with good yields, then to carry out a series of chemical, physico-chemical and rheological characterizations, before proceeding with valorization trials. In this way, T. cordifolia gum's intrinsic properties, such as chemical and monosaccharide composition, intrinsic viscosity, concentration regimes and viscoelastic properties as a function of various parameters (gum concentration, temperature, pH and salt concentration) were elucidated, and its potential as emulsifier and stabilizer in oil-in-water emulsions was demonstrated at very low concentrations; a potential due to its excellent ability to lower the surface tension of water, its marked texturizing ability and its polyelectrolyte nature. All in all, the relevant intrinsic and functional properties of T. cordifolia gum, both in solution and in emulsion, make it a very promising candidate for use as a multifunctional ingredient in the formulation of innovative green emulsions.

Fοnctiοnnalisatiοn directe οrthοgοnale métallο-catalysée des sites carbοne-hydrοgène des platefοrmes pharmacοlοgiques à cοeur imidazοisοindοle

Doctorant·e: PANZA FLORIAN
Direction de thèse: HOARAU CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 21/06/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: BERTEINA-RABOIN SABINE Université d'Orléans
MESSAOUDI SAMIR Université Paris-Saclay
Membres du jurys: BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE, , Université de Rouen Normandie (URN)
BERTEINA-RABOIN SABINE, , Université d'Orléans
ESTOUR FRANÇOIS, , Université de Rouen Normandie (URN)
HOARAU CHRISTOPHE, , INSA de Rouen Normandie
LABANDE AGNÈS, , Université de Toulouse
MESSAOUDI SAMIR, , Université Paris-Saclay

Résumé: Depuis quelques décennies, les chimistes cherchent à toujours repousser les limites des stratégies de synthèse en développant des méthodologies toujours plus efficaces, plus simples et plus économes. Dans ce contexte, la fonctionnalisation directe de liaisons C—H catalysée par des métaux de transition constitue l’un des outils les plus puissants pour construire et fonctionnaliser des molécules simples mais aussi des édifices moléculaires de plus en plus complexes, avec une grande diversité de liaisons C—H, ces stratégies répondant également aux besoins actuels d’ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation de façon orthogonale. L’imidazoisoindole, hétérocycle tricyclique composé d’un noyau imidazole, est une plateforme pharmacologique très intéressante et présente des liaisons C—H avec des propriétés très diverses, mais aucune méthodologie de fonctionnalisation tardive de ces structures n’a encore été répertoriée dans la littérature. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans ce contexte et présentent, (I) fort de l’expérience passée du laboratoire, une méthodologie robuste de synthèse à grande échelle d’imidazoisoindoles diversement substitués par activation C—H intramoléculaire pallado-catalysée ; (II) une extension des méthodologies standards de fonctionnalisation directe C2—H régiosélective de la série des 1,3-diazoles aux imidazo[5,1-a]isoindoles par catalyse coopérative palladium(0)-cuivre(I) ; (III) une méthodologie de mono-fonctionnalisation directe C(sp³)—H pallado-catalysée de la position benzylique des imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) une étude préliminaire de la régiosélectivité observée lors de la borylation directe C(sp²)—H irido-catalysée des imidazo[2,1-a]isoindoles.
Abstract: For several decades, chemists constantly seek to push the limits of synthetic strategies by developing ever more efficient and more economical methodologies. In this context, transition metal-catalyzed direct functionalization of C—H bonds is one of the most powerful tools for constructing and funtionalizing simple molecules and ever more complex moieties, with a great diversity of C—H bonds. These strategies also answer the needs for the opening of the chemical space of functionalization. Imidazoisoindole, tricyclic heterocycle composed of an imidazole core, is a very interesting scaffold for biological activity and presents C—H bonds with very diverse properties, but late-functionalization methodology of these structures has yet to be listed in the literature. This work takes place in this context and presents, (I) based on past laboratory experience, a robust methodology to synthetize diversely substituted imidazoisoindoles at high scale by palladium-catalyzed intramolecular C—H activation ; (II) an extension of standard direct C2—H functionalization of 1,3-diazole moieties applied to imidazo[5,1-a]isoindoles with a palladium(0)-copper(I) cooperative catalysis ; (III) a new methodology of direct C(sp³)—H palladium-catalyzed mono-functionalization at benzylic position of imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) a preliminary study of the observed regioselectivity of iridium-catalyzed direct C(sp²)—H borylation of imidazo[2,1-a]isoindoles.

Μembranes hybrides à base des liquides iοniques pοur l'applicatiοn dans les piles à cοmbustibles.

Doctorant·e: EBRAHIMI Mohammad
Direction de thèse: FATYEYEVA KATERYNA (Directeur·trice de thèse)
KUJAWSKI WOJCIECH (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 03/06/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Poland, Torun, Faculty of Chemistry NCU, 7 Gagarina street, auditorium II
Rapporteurs de la thèse: FABIANOWSKI WOJCIECH
POSPIECH BEATA Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE UNIVERSITE RENNES 1
Membres du jurys: DEZ ISABELLE, , ENSICAEN
FABIANOWSKI WOJCIECH, ,
FATYEYEVA KATERYNA, , Université de Rouen Normandie (URN)
KOTER STANISLAW, , Nicolaus Copernicus University in Torun
KUJAWSKI WOJCIECH, , Nicolaus Copernicus University in Torun
POSPIECH BEATA, , Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE, , UNIVERSITE RENNES 1
WOJTCZAK ANDRZEJ, , Nicolaus Copernicus University in Torun

Résumé: La pile à combustible à membrane échangeuse de protons (PEMFC) suscite beaucoup d’intérêts dans le milieu académique et dans l’industrie, puisqu’ elle est considérée comme une source d’énergie verte. La membrane électrolytique polymère (PEM), responsable du transport des protons entres les électrodes, est la partie la plus importante de la PEMFC. Le Nafion® est le polymère le plus couramment utilisé en tant que PEM du fait de ses bonnes stabilités thermique, mécanique et chimique ainsi qu'une conductivité ionique élevée. Ce polymère présente d’excellentes performances à des températures inférieures à 80 °C et dans les conditions humidifiées. Cependant, pour augmenter la vitesse de la réaction et éviter l’empoisonnement du Pt, l’utilisation de la PEMFC à des températures élevées est recommandée. En revanche, dans ces conditions, la conductivité ionique de Nafion® diminue considérablement en raison de sa déshydratation Pour obtenir des PEMs pouvant être utilisées à des températures élevées et dans des conditions anhydres, des liquides ioniques (LIs) jouant le rôle de conducteurs protoniques sont envisagés. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des nouveaux LIs thermiquement stables et conducteurs et de les utiliser comme agent de transport pour concevoir des membranes conductrices de protons pour une application PEMFC à température élevée. Plusieurs LIs protiques (LIs-Pr) contenant différents anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]- et [EHPH]) et cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]- et [BIM]) ont été synthétisés via une réaction de neutralisation acido-basique. Les résultats d’analyse thermogravimétrique ont montré qu’il existe un lien direct entre l’acidité de l’acide utilisé et la stabilité thermique du LI – les LIs à base de [TFS] présentent les plus grandes stabilités thermiques (Tdeg ~ 415−435 °C) étant donné l’acidité élevée de l’acide trifluorométhanesulfonique (pKa ~ -14). Les valeurs de conductivité ionique les plus élevées (~ 34.5 à 63.7 mS•cm-1 à 150 °C) ont été obtenues pour les LIs à base de [TFS], du fait du caractère plus acide de du TFS par rapport aux autres acides. D’après les données expérimentales, l’ordre de conductivité ionique est le suivant : [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. L’ensemble des résultats obtenus confirment que les LIs-Pr synthétisées ont un fort potentiel pour le développement des PEMFC. Cependant, en raison de l’état physique des LIs (solide dans la plupart des cas), il n’est pas possible de les utiliser comme électrolyte directement dans les PEMFC. Ce verrou peut-être levé par la mise au point de PEM à partir de membranes composites (polymère + LI). Les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] (0, 23, 33 et 41 % en poids de LI – M0, M1, M2 et M3, respectivement) ont été préparées par une technique d’inversion de phase. La présence de LI dans la structure membranaire a été confirmée par les analyses IRTF et Rayons-X. L’analyse thermogravimétrique a permis de vérifier une stabilité thermique inférieure pour les membranes composites (Tdeg ~ 256–265 °C) par rapport à la membrane CAB pure (Tdeg ~ 360 °C). Des mesures d’impédance il résulte que les membranes composites possèdent une bonne conductivité ionique (0.1–1 mS•cm-1 à 120 °C). Comme attendu, l’augmentation de la proportion massique de LI de 23 à 41 % dans la membrane a conduit à une augmentation de la conductivité ionique des membranes composites. Aussi une augmentation de la conductivité ionique de la membrane liée à l’augmentation la température de fonctionnement (de 25 à 120 °C) a été vérifiée en raison de l’amélioration de la mobilité ionique. La membrane M3 a présenté la conductivité ionique la plus élevée – soit 0.443 mS•cm-1 à 120 °C dans des conditions anhydres. Tous les résultats obtenus attestent que les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] sont des candidats prometteurs pour une utilisation dans des applications électrochimiques, notamment dans les piles à combustible.
Abstract: Proton exchange membrane fuel cell (PEMC) has attracted a lot of attention in the both, laboratories and industries because PEMFC is considered as the green source of energy. Polymer electrolyte membrane (PEM) is the most important part in PEMFC owing to the fact that it is responsible for carrying protons between electrodes. Nafion® is the most commonly used polymer for PEM preparation because of its good thermal, mechanical, and chemical stability as well as high ionic conductivity. This polymer has excellent performance at low up to moderate temperatures under humidified condition. However, working at elevated temperature is more desirable and under these conditions the ionic conductivity of Nafion® membrane drops down significantly owing to the water evaporation. To obtain PEMs which can be applied at higher temperatures under anhydrous conditions, ionic liquids (ILs) are used as the proton carrier. The aim of this PhD thesis was to synthesis thermally stable and conductive ILs and use them as the additive to prepare proton conductive membranes for PEMFC application at elevated temperature. Several Pr-ILs containing different anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]-, and [EHPH]-based) and cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]-, and [BIM]-based) were prepared by acid-base neutralization reaction. The dynamic TGA results showed that there is a direct link between the acidity of acid and thermal stability of IL and [TFS]-based ILs demonstrated the highest thermal stability (Tdeg ~ 415−435 °C) owing to the high acidity of trifluoromethanesulfonic acid (pKa ~ -14). [TFS]-based ILs showed the highest ionic conductivity values (~ 34.5−63.7 mS•cm-1 at 150 °C) because trifluoromethanesulfonic acid is a stronger acid as compared to the other used acids for IL synthesis. According to the results, the following ionic conductivity order of studied anions can be proposed: [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. The obtained results showed that synthesized Pr-ILs have great potential to be used in PEMFC application. However, owing to the physical state of ILs, it is not possible to use them alone as the electrolyte in PEMFC. In order to have ion conductive PEM, composite membranes (polymer + IL) must be prepared. CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes were prepared by a phase inversion technique. Composite membranes containing 0, 23, 33, and 41 wt.% of ILs were prepared (M0, M1, M2, and M3, respectively) by the phase inversion method. The presence of ILs in the membrane was confirmed by FTIR and EDX analysis. Thermal analysis revealed the lower thermal stability of composite membranes (Tdeg ~ 256–265 °C) in comparison with pure CAB membrane (Tdeg ~ 360 °C). Composite membranes showed good ionic conductivity (0.1–1 mS•cm-1 at 120 °C) and it was found that an increase of ILs concentration from 23 to 41 wt.% resulted in rising the membrane ionic conductivity owing to the increase of conductive regions. Furthermore, membrane ionic conductivity increased by rising the operating temperature from 25 to 120 °C owing to the ionic mobility enhancement. M3 membrane showed the highest ionic conductivity of 0.443 mS•cm-1 at 120 °C under anhydrous condition. The results prove that the fabricated CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes are promising candidates for using in electrochemical applications, namely fuel cell.

Ιnnοvative cοmpοsite pοlymer materials fοr CΟ2 separatiοn

Doctorant·e: WANG DI
Direction de thèse: DESILLES NICOLAS (Directeur·trice de thèse)
FATYEYEVA KATERYNA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/05/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: INSA Rouen Normandie salle DUBRJ02
Rapporteurs de la thèse: GOUANVE FABRICE Université Claude Bernard Lyon 1
SZYMCZYK ANTHONY Université de Rennes
Membres du jurys: DESILLES NICOLAS, , INSA de Rouen Normandie
FATYEYEVA KATERYNA, , Université de Rouen Normandie (URN)
GOUANVE FABRICE, , Université Claude Bernard Lyon 1
GOUHIER GERALDINE, , Université de Rouen Normandie (URN)
PLESSE CÉDRIC, , CY Cergy Paris Université
SZYMCZYK ANTHONY, , Université de Rennes

Résumé: Actuellement, les émissions de CO2, principal responsable du réchauffement climatique, augmentent à un rythme alarmant. Par conséquent, il existe un besoin mondial croissant de technologies de pointe capablent de séparer et de capturer efficacement le CO2. Dans ce travail, une série de membranes composites PSF/IL et PES/IL pour la séparation du CO2 ont été étudiées. Six IL ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] et Li(HDA)[Tf2N]) ont été synthétisés avec succès et caractérisés par FT-IR, 1H RMN, TGA et DSC. Des membranes composites avec différentes quantités d'IL ont été fabriquées par évaporation de solvent puis étudiées par FT-IR, TGA, DSC, MEB, cartographie du F, énergie de surface, essais de traction et perméation aux gaz (CO2, N2 et O2). A 25°C et 4 bar, la membrane PES/10[Vim][Tf2N] présente une perméabilité au CO2 de 1,92 Barrer avec des sélectivités CO2/N2 et CO2/O2 améliorées de 20,4 et 6,1, respectivement.
Abstract: Currently, the emission of CO2, which is the primary contributor to global warming, is increasing at an alarming rate. Consequently, there is a growing global need for cutting-edge technologies that can effectively separate and capture CO2. In the present work, a series of PSF/IL and PES/IL composite membranes for CO2 separation were investigated. Six ILs ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] and Li(HDA)[Tf2N]) were synthesized successfully and characterized by FT-IR, 1H NMR, TGA and DSC. Composite membranes with different IL loadings were fabricated by solution casting method and exhaustively studied by FT-IR, TGA, DSC, SEM, F-mapping, surface energy, tensile tests, and gas permeation (CO2, N2 and O2). Under 25°C and 4 bar, PES/10[Vim][Tf2N] membrane showed a CO2 permeability of 1.92 Barrer with improved CO2/N2 and CO2/O2 selectivities of 20.4 and 6.1, respectively.

Νanοpaticules de cοnversiοn ascendante pοur la biοdétectiοn et l'imagerie de fluοrecence.

Doctorant·e: PINI Federico
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
NATILE MARTA MARIA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/03/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse: REISS PETER Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide
Membres du jurys: BOUCHET AUDE, , Universite de Lille
FRANCK XAVIER, , Université de Rouen Normandie (URN)
HILDEBRANDT NIKO, , Université McMaster (CANADA)
NATILE MARTA MARIA, , Université "Il bo" de Padou
REISS PETER, , Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA, , Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide

Résumé: La conversion ascendante permet d'utiliser des photons de basse énergie, peu photo-toxiques et très pénétrants dans les matrices biologiques, pour produire des émissions dans l'ultraviolet et le visible. Ces émissions peuvent être mises en œuvre dans plusieurs systèmes optiques de biodétection et de bio-imagerie, caractérisés par leur grande précision, leur sensibilité et leur facilité de mise en œuvre. Cette thèse se concentre sur la préparation, le développement d'architectures avancées et l'optimisation de nanomatériaux à conversion ascendante à base de lanthanide pour des bioapplications. Nous avons optimisé la préparation de ces matériaux, concentrant sur l'obtention de cristaux de haute qualité. Ainsi, nous avons étudié les effets de l'interaction des solvants sur les propriétés de conversion ascendante afin d'en maximiser l'efficacité. En outre, nous avons développé des nanoarchitectures plus avancées caractérisées par des structures cœur-multicouches avec différentes teneurs en lanthanides, en étudiant leurs propriétés en tant que donneurs dans des biocapteurs basés sur le FRET pour les oligonucléotides de diagnostic du cancer. En outre, nous avons établi un lien quantitatif entre leurs caractéristiques structurelles et les performances FRET par le biais d'une modélisation avancée et, après avoir identifié les systèmes optimaux, nous les avons mis en œuvre dans l'imagerie de cellules vivantes, démontrant ainsi la biodétection FRET dans des matrices plus complexes. Deux projets de cette thèse ont également été dédié à l'étude de nouveaux systèmes de conversion ascendante de dimension réduite, à savoir les complexes de conversion ascendante polynucléaires. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de leurs propriétés photophysiques, en établissant un lien entre leur structure et les propriétés de conversion ascendante experimental. Ces systèmes moléculaires ont ensuite été encapsulés dans des matrices polymères pour obtenir des nanomatériaux hybrides et utilisés comme agents de contraste dans les cellules vivantes.
Abstract: Upconversion phenomenon allows the use of lower energy photons, minimally photo-toxic and highly penetrative in biological matrices, to produce ultraviolet and visible emissions. These can be implemented in several optical biosensing and bioimaging schemes, characterized by high accuracy, sensitivity and easy setting up. This thesis focuses on the development of advanced lanthanide-based upconverting nanomaterials for bio-related scopes. The synthesis of high quality upconverting nanocrystals was first optimized. Thus, we studied the effects of solvent interaction on upconversion properties to maximize its efficiency. Furthermore, we developed more advanced nanoarchitectures characterized by core-multishell structures with different lanthanide content to study their properties as donors in FRET-based biosensors for cancer diagnostic oligonucleotides. Additionally, their structural characteristics were correlated with FRET performances through advanced modelling. The optimal systems were implemented in live cell imaging, demonstrating the FRET biosensing in more complex matrices. The thesis also deals with the investigation of new upconverting systems with reduced dimensionality, namely polynuclear upconverting complexes. The photophysical properties were carefully investigated, and the upconversion efficiency was correlated to their structure by a theoretical model. These molecular upconverters have been then encapsulated in polymeric matrices to obtain hybrid nanomaterials and used as contrast agents in living cells.

Resοnance Energy Τransfer within and tο οptical Νanοparticles fοr Biοimaging and Biοsensing Applicatiοns

Doctorant·e: DIRIWARI Peremobowei Iyanu
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 28/03/2024 à 15:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie -COBRA 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: CHARBONNIERE LOIC Université de Strasbourg
MAURY OLIVIER Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
Membres du jurys: BERTHET NATHALIE, , Universite Grenoble Alpes
CHARBONNIERE LOIC, , Université de Strasbourg
GALLAVARDIN THIBAULT, , Université de Rouen Normandie (URN)
HILDEBRANDT NIKO, , Université McMaster (CANADA)
MAURY OLIVIER, , Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
NATILE MARTA MARIA, , Université "Il bo" de Padou
OULYADI HASSAN, , Université de Rouen Normandie (URN)

Résumé: La biosensibilité et la bio-imagerie basées sur la fluorescence jouent des rôles cruciaux dans le développement d'outils de diagnostic rapides et hautement sensibles pour la détection précoce des maladies et la mise en oeuvre d’une médecine de terrain efficace. Cependant, ces techniques nécessitent une certaine optimisation pour obtenir des images haute résolution et des limites de détection très faibles. Cette thèse se concentre sur l'utilisation de nanoparticules optiques et de mécanismes de transfert d'énergie résonant pour des applications avancées en bio-imagerie et en détection de biomolécules. Je présente les analyses spectroscopiques de nanoclusters d'or luminescents encapsulés dans des polymères (AuNC-NPs) adaptés à la bio-imagerie dans la région infrarouge à ondes courtes (SWIR). L’étude des deux temps de vie de luminescence communément décrits dans les AuNCs m’a permis d’obtenir de nouveaux éléments pour comprendre l’origine de leur luminescence. J’ai découvert que ces temps de vie ne sont pas sensibles de la même manière à l’extinction par homoFRET ce qui suggèrent qu’ils sont causés par des mécanismes différents et des parties distincts de ces nano-objets telles que leur surface constituée de thiolate d’or et leur coeur. J'ai également caractérisé une nouvelle famille de complexes de terbium de CoraFluor (CRF) avec plusieurs méthodes spectroscopiques. J'ai découvert qu'ils sont un donneur de transfert d'énergie applicable en tant que sonde FRET et NSET. J'ai atteint des limites sub-nanomolaires pour la détection de points quantiques et j'ai appliqué ce système pour détecter le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette thèse décrit le rôle pivot des mécanismes RET, en particulier du FRET, dans l'avancement des technologies de biosensibilité et de bio-imagerie basées sur la fluorescence. Grâce à des conceptions innovantes de nanoparticules et à une utilisation stratégique des complexes Corafluor Tb, l'étude vise à améliorer la résolution de la bio-imagerie dans la région SWIR et à améliorer la sensibilité, la spécificité et l'applicabilité des outils de diagnostic, contribuant ainsi à l'avancement de la médecine de précision et de la gestion des maladies.
Abstract: Fluorescence-based biosensing and bioimaging play crucial roles in developing rapid and highly sensitive diagnostic tools for early detection of diseases and effective point-of-care medicine. However, these techniques require some optimisation to attain high-resolution images and very low detection limits. This thesis focuses on utilising luminescent nanoparticles and Resonance energy transfer mechanisms for advanced bioimaging and biosensing applications. I present the spectroscopic analyses of bright polymer encapsulated gold nanoclusters (AuNC-NPs) suitable for bioimaging in the shortwave infrared (SWIR) region. My study of the two photoluminescence lifetimes commonly measured in AuNCs allowed me to gather new insight to understand the origin of their luminescence. I discovered that each of these lifetimes are not sensitive in the same way to homo FRET suggesting that they originate from distinct mechanisms and distinct parts of the AuNCs such as the gold thiolate surface or the core of the nano-object. I have also characterised a new family of terbium complexes from CoraFluor (CRF) with several spectroscopic methods. I have found that they are a suitable energy transfer donor for FRET and NSET biosensing applications with gold nanoparticles. I attained sub-nanomolar limits of detection of quantum dots and have applied the system to detect the epidermal growth factor receptor (EGFR). This thesis describes the pivotal role of RET mechanisms, particularly FRET, in advancing fluorescence-based biosensing and bioimaging technologies. With innovative nanoparticle designs and strategic use of Corafluor Tb complexes, the study aims to enhance the bioimaging resolution in the SWIR region and improve diagnostic tool sensitivity, specificity and applicability, contributing to advancing precision medicine and disease management.

Characterizatiοn οf οrganic aerοsοls frοm ship emissiοns by high resοlutiοn mass spectrοmetry:Develοpment οf new analytical methοds and data visualizatiοn sοftware.

Doctorant·e: SUEUR Maxime
Direction de thèse: AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
LAVANANT HELENE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 27/03/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Nomrandie- IRCOF, 24 rue Lucien Tesnières, 76130 Mont-Saint-Aignan, France
Rapporteurs de la thèse: FOCSA CRISTIAN Universite de Lille
VUITTON VERONIQUE Universite Grenoble Alpes
Membres du jurys: AFONSO CARLOS, , Université de Rouen Normandie (URN)
BARROW MARK, , Université de Coventry (ROYAUME-UNI)
BIANCO ANGELICA, , Universite Clermont Auvergne Clermont Auvergne
BRIERE JEAN-FRANÇOIS, , Université de Rouen Normandie (URN)
FOCSA CRISTIAN, , Universite de Lille
LAVANANT HELENE, , Université de Rouen Normandie (URN)
RÜGER CHRISTOPHER, , Université de Rostock (ALLEMAGNE)
VUITTON VERONIQUE, , Universite Grenoble Alpes

Résumé: Les aérosols organiques (OA), qu’ils soient d’origine anthropogène ou naturelle, ont un grand impact sur l’environnement, tant d’un point de vue climatique que sanitaire. Parmi les nombreuses sources d’OA, le secteur du transport maritime occupe une place loin d’être négligeable, d’une part à cause du volume annuel de gaz d’échappement et de leur nature ; d’autre part à cause de la proximité des émissions avec des zones habitées telles que les ports ou les côtes. Même si la composition de ces gaz d’échappement est contrôlée au moyen d’analyses de routine, il est important de l’étudier en profondeur afin d’affiner les réglementations. Cependant, une analyse de la composition à l’échelle moléculaire d’un mélange aussi complexe que les émissions de navire requiert l’utilisation de techniques telle que la spectrométrie de masse (MS), et notamment la spectrométrie de masse à transformée de Fourier (FTMS). Cependant, la FTMS génère une grande quantité de données et nécessite généralement l’utilisation de logiciels de traitement et de visualisation afin d’extraire et de mettre en évidence les informations pertinentes. De plus, bien que la FTMS fournisse des informations sur la composition moléculaire d’un échantillon, cette technique ne permet pas d’en évaluer la diversité isomérique, contrairement à la spectrométrie de mobilité ionique (IMS). Ainsi, afin de caractériser les émissions de navire, nous avons adopté trois axes de travail : le développement d’un logiciel open-access sous python pour faciliter le traitement et la visualisation des données FTMS pour la caractérisation de mélanges complexes, la caractérisation ciblée de pétroporphyrines dans les carburants navals et leur produits de combustion par spectrométrie de masse à résonnance cyclotronique des ions par transformée de Fourier (FTICR) grâce à la désorption/ionisation laser assistée par matrice à transfert d'électrons (ET-MALDI), et l’étude des modification structurelles provoquées par le vieillissement photochimique sur les émissions de navires par IMS-MS.
Abstract: Organic aerosols (OA), whether of anthropogenic or natural origin, have a major impact on the environment, both in terms of climate changes and health effects. Among the many sources of OA, the maritime transport sector occupies a far from negligible place, on the one hand, because of the annual volume of exhaust emitted and their nature, and on the other because of the proximity of emissions to inhabited areas such as ports or coastlines. Although the composition of these exhausts is monitored by means of routine analyses, it is important to study them in depth in order to fine-tune regulations on marine traffic. However, the analysis of the molecular-scale composition of a mixture as complex as ship emissions requires the use of techniques such as mass spectrometry (MS), and in particular Fourier transform mass spectrometry (FTMS). However, FTMS generates a large amount of data and generally requires the use of processing and visualization software to extract and highlight relevant information. Also, although FTMS provides information on the molecular composition of a sample, this technique does not allow the evaluation of the isomeric diversity, unlike ion mobility spectrometry (IMS). So, with the aim to characterize ship emissions, we adopted three lines of work: the development of open-access software under Python to facilitate the processing and visualization of FTMS data for the characterization of complex mixtures, the targeted characterization of petroporphyrins in naval fuels and their combustion products by Fourier transform ion cyclotron resonance (FTICR) mass spectrometry using electron transfer matrix-assisted laser desorption/ionization (ET-MALDI), and the study of structural modifications caused by photochemical aging on ship emissions using IMS-MS.

Τransitiοn metal-catalyzed diazο cοmpοunds decοmpοsitiοn fοr the catalytic enantiοselective synthesis οf new cyclοprοpanic scaffοlds

Doctorant·e: ZHAO CHENGTAO
Direction de thèse: JUBAULT PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
BESSET TATIANA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/03/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: CROUSSE BENOIT Université Paris Saclay
PANOSSIAN ARMEN Université de Strasbourg
Membres du jurys: BESSET TATIANA, , INSA de Rouen Normandie
CROUSSE BENOIT, , Université Paris Saclay
JUBAULT PHILIPPE, , INSA de Rouen Normandie
PANOSSIAN ARMEN, , Université de Strasbourg
PYTKOWICZ JULIEN, , Université de Cergy-Pontoise

Résumé: Le cyclopropane, un motif structural important présentant le carbocycle le plus petit et le plus contraintet parmi les molécules organiques, possède des propriétés distinctives par rapport aux autres cycloalcanes. Ce motif est répandu dans les produits naturels et trouve des applications variées en chimie médicinale pour l’amélioration des caractéristiques pharmaceutiques des candidats médicaments. Avec l'avancement continu de la chimie organique et pharmaceutique, un intérêt croissant s’est manifesté pour les molécules polyvalentes incorporant le motif cyclopropane, en particulier celles présentant une activité optique ou un atome de fluor. La première partie (chapitre II) de cette thèse de doctorat se concentre sur l'utilisation de complexes chiraux Ru(II)-Pheox dans une cycloaddition asymétrique [2+1], produisant des cyclopropanes cis et trans hautement fonctionnalisés avec des rendements modérés à élevés (32-97%) et une excellente pureté énantiomérique (86-99%). Les calculs de DFT suggèrent un mécanisme de sphère externe. Le chapitre III introduit un protocole novateur utilisant Ru(II)-Pheox comme catalyseur pour la synthèse stéréosélective de divers cyclopropanes α,α-difluoroalkyl avec des rendements élevés (17-94%) et d`excellentes diastéréo- et énantiosélèctivités. Dans le chapitre IV, des études d'optimisation sont présentées pour la synthèse d'alkynylcyclopropanes énantiomériquement purs, abordant les défis de l'énantiosélectivité malgré des résultats prometteurs en termes de rendements et de diastéréosélectivité avec des complexes de Rh(II). Le chapitre V expose une méthodologie efficace pour l'accès à des cyclopropanes fluorés 1,2,3-polysubstitués, utilisant une formation de liaison C−C catalysée par Pd(II) par activation de liaisons C−H. La méthode se révèle tolérante à divers électrophiles, offrant une voie de synthèse pratique pour la préparation de motifs cyclopropanes fluorés tant racémiques qu'énantiopurs.
Abstract: Cyclopropane, a significant organic motif featuring the smallest carbocycle and the highest ring strain, exhibits distinctive properties in comparison to other cycloalkanes. This scaffold is prevalent in natural products and finds extensive applications in medicinal research programs aiming at enhancing the pharmaceutical features of drug candidates. With the continuous advancement of organic and pharmaceutical chemistry, there is a growing interest for versatile molecules incorporating cyclopropane skeleton, particularly those with optical activity or fluorine atom. The first part (chapter II) of this Ph.D. thesis focuses on the use of chiral Ru(II)-Pheox complexes in [2+1] asymmetric cycloaddition, yielding highly functionalized cis and trans cyclopropanes with moderate to high yields (32-97%) and exceptional enantiomeric excess (86-99%). DFT calculations suggest an outer-sphere mechanism. Chapter III introduces a groundbreaking protocol using Ru(II)-Pheox for catalytic synthesis, achieving versatile opportunities for stereocontrolled α,α-difluoroalkyl cyclopropane frameworks with high yields (17-94%) and outstanding diastereo- and enantioselectivity. In chapter IV, we presents optimization studies for enantiomerically pure alkynylcyclopropanes, addressing challenges in enantioselectivity despite successful outcomes in yields and diastereoselectivity with Rh(II)-complexes. Chapter V outlines an efficient methodology for accessing 1,2,3-polysubstituted fluorinated cyclopropanes, using Pd(II)-catalyzed C−C bond formation through C−H bond activation. The method proves tolerant to various electrophiles, offering a practical route for both racemic and enantiomeric fluorinated cyclopropane scaffolds.

Appοrt de la spectrοmétrie de masse à très haute résοlutiοn pοur la caractérisatiοn des huiles de pyrοlyse et autres sοurces d'énergie.

Doctorant·e: MASE Charlotte
Direction de thèse: AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
GIUSTI PIERRE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/02/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie batiment IRCOF- Amphi POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: CHARON NADEGE
GERBAUX PASCAL Université de Mons-Hainaut (BEL)
Membres du jurys: AFONSO CARLOS, , Université de Rouen Normandie (URN)
CARDINAEL PASCAL, , Université de Rouen Normandie (URN)
CHARON NADEGE, ,
GERBAUX PASCAL, , Université de Mons-Hainaut (BEL)
GIUSTI PIERRE, , Cent Etud Sup Indust Pau CESI Paris
HUBERT-ROUX MARIE, , Université de Rouen Normandie (URN)
TOKARSKI CAROLINE, , Universite de Bordeaux

Résumé: La transition énergétique consiste à favoriser les énergies renouvelables comme celles issues de la biomasse. Par ailleurs, la gestion de la fin de vie des plastiques est une autre préoccupation majeure. Différentes méthodes existent aujourd’hui pour transformer la biomasse ou les déchets plastiques. Parmi elles, la pyrolyse, reposant sur la dégradation thermique en l’absence d’oxygène, est une méthode de choix permettant la transformation des matières solides en liquide, pouvant être utilisé comme biocarburants ou comme matière première pour la fabrication de nouveaux plastiques. Cependant, que ce soit à partir du plastique ou de la biomasse, les huiles produites par pyrolyse sont des mélanges organiques très complexes. Ils contiennent de nombreux hétéroéléments et métaux qui compliquent leur caractérisation. Le besoin de connaitre leur composition moléculaire est, pourtant, nécessaire, afin d’adapter les processus de transformation et/ou les traitements ultérieurs que devront subir ces nouvelles charges. La caractérisation à l’échelle moléculaire de mélanges organiques complexes nécessite l’utilisation de spectromètres de masse à ultra-haute résolution tel que le spectromètre de masse à transformée de Fourier par résonance cyclotronique des ions (FTICR). Cet appareil possède les meilleures performances en termes de résolution, gamme dynamique et précision de mesure. Il permet l’attribution sans ambiguïté de formules moléculaires uniques à l’ensemble des composés de l’échantillon. Dans cette optique, ce travail de thèse est basé sur le développement d’outils analytiques utilisant la spectrométrie de masse FTICR pour la caractérisation d’huiles de pyrolyse et de nouvelles sources d’énergie. Les techniques analytiques, anciennement mises en place pour les ressources fossiles, ont été adaptées pour appréhender ces nouvelles problématiques. Cela a nécessité l’évaluation de la sélectivité des différentes sources d’ionisation à pression atmosphérique (ESI, APPI et APCI) et la source à désorption et ionisation laser (LDI), et la mise en place de couplage en ligne avec la chromatographie permettant la séparation en familles moléculaires et l’obtention d’informations supplémentaires. Les représentations graphiques telles que les diagrammes du nombre d’insaturation (DBE) en fonction du nombre d’atomes de carbones et les diagrammes de van Krevelen ont été utilisé afin de mettre en avant les informations d’intérêt obtenues sur la composition moléculaire des huiles. L’ensemble de ce travail de thèse a permis d’augmenter la connaissance moléculaire de ces nouvelles charges, assurant ainsi l’évaluation et l’adaptation des procédés de valorisation.
Abstract: The energy transition includes the promotion of renewable energies such as those derived from biomass. Another important issue is the end-of-life of plastics management. Several methods are now available to convert biomass or plastic waste. Among them, pyrolysis, based on thermal degradation in the absence of oxygen, is the method of choice for converting solids into liquids that can be used as biofuels or as feedstocks to produce new plastics. However, the oils produced by pyrolysis, whether from plastics or biomass, are highly complex organic mixtures. They contain many heteroelements and metals, which make them difficult to characterize. However, the knowledge of their molecular composition is required to adapt the pyrolysis processes and/or subsequent treatments that these new feedstocks will have to undergo. Molecular-scale characterization of complex organic mixtures requires the use of ultra-high resolution mass spectrometers such as the Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance (FTICR) mass spectrometers. This instrument offers the best performance in terms of resolution, dynamic range, and mass accuracy. It allows unique molecular formulas to be unambiguously assigned to all compounds in the sample. This work is, therefore, based on the development of analytical tools using FTICR mass spectrometry for the characterization of pyrolysis oils and new energy sources. To address these new issues, analytical techniques previously used for fossil fuels have been adapted. The selectivity of the different atmospheric pressure ionization sources (ESI, APPI, and APCI) and the laser desorption and ionization (LDI) source were evaluated and online coupling with chromatography was established to separate into molecular families and provide additional information. Graphical representations such as double bond equivalent (DBE) versus carbon number and van Krevelen plots were used to highlight interesting information obtained about the molecular composition of the oils. This work has increased our molecular knowledge of these new feedstocks, enabling us to evaluate and adapt recovery processes.

Οptimisatiοn de la séparatiοn et la détectiοn de mοlécules οrganiques par chrοmatοgraphie en phase gazeuse basée sur les technοlοgies ΜEΜS pοur l'explοratiοn in situ d'envirοnnements planétaires et l'exοbiοlοgie.

Doctorant·e: PHILIPPART Arnaud
Direction de thèse: CARDINAEL PASCAL (Directeur·trice de thèse)
SZOPA CYRIL (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 12/01/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie, Bâtiment IRCOF, amphithéâtre POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: FERNANDEZ XAVIER UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
POINOT PAULINE Université Poitiers
Membres du jurys: CARDINAEL PASCAL, , Université de Rouen Normandie (URN)
DE EMMANUELLE, , Université de Rouen Normandie (URN)
FERNANDEZ XAVIER, , UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
PEULON-AGASSE VALERIE, , Université de Rouen Normandie (URN)
POINOT PAULINE, , Université Poitiers
SZOPA CYRIL, , Comue Universites Paris-Saclay

Résumé: La chromatographie en phase gazeuse (CPG) est utilisée pour l’exploration spatiale depuis 1975. Elle permet la détection et l’identification des molécules organiques présentes dans des milieux extraterrestres tels que les atmosphères et les sols des planètes. Les instruments de CPG embarqués dans les sondes spatiales permettant ces analyses sont munis de colonnes majoritairement capillaires foncièrement similaires aux colonnes conventionnelles utilisées couramment en laboratoire. Cependant, l’ambition d’explorer des environnements de plus en plus lointains et/ou d’embarquer une quantité d’appareillage plus importante et/ou de réduire les consommations énergétiques, nécessite de réduire la taille et la masse des appareils embarqués. La miniaturisation d’un système de CPG pour l’exploration spatiale a donc été entrepris dans un projet incluant la coopération de plusieurs laboratoires spécialisés dans les domaines scientifiques nécessaires à l’élaboration de ce dispositif de CPG miniaturisé. Les travaux de cette thèse ont eu pour but la fonctionnalisation chimique et de dépôt de phase stationnaire (PS) au sein de micro-colonnes et de débuter l’adaptation de ces dernières aux contraintes de l’exploration spatiale. Les micro-colonnes en question ont été fabriquées grâce aux technologies MEMS. Le canal faisant office de colonne est long de 5 mètres avec une section interne carrée de 120 x 120 µm. La micro-colonne est en silicium avec un capot en verre. Dans un premier temps, la méthode de dépôt statique a été adaptée aux micro-colonnes étudiées pour des dépôts de polydiméthylsiloxane (PDMS). Il a été montré qu’une vitesse de dépôt du film de PS relativement lente permettait d’améliorer l’homogénéité de ce dernier. Des films de PDMS d’épaisseurs différentes (34 à 270 nm) ont été déposés avec succès. La reproductibilité de la méthode a été démontrée grâce à la préparation 3 micro-colonnes dont les performances observées ont été comparables. La stabilité du film de PDMS au sein des micro-colonnes dans le temps a été étudiée et une perte d’efficacité au cours des 5 premiers mois (35 %) puis un plateau sur les 3 mois suivants ont été observés. La deuxième partie de ces travaux a été focalisée sur l’application de traitement physico-chimiques dans le but d’améliorer les dépôts de PDMS au sein des micro-colonnes. Une méthode de désactivation à 100 °C adaptée aux micro-colonnes a été mise en place et une étape de lixiviation a été réalisée sur une micro-colonne et a permis un gain d’efficacité conséquent (20 %). Enfin, la présence d’une couche de TiO2 sur la surface des canaux en silicium a permis d’obtenir une micro-colonne de PMDS plus rétentive pour tous les composés testés et l’efficacité sur pics des composés les moins polaires a été augmentée. Pour finir, l’adaptation des micro-colonnes pour l’exploration spatiale a débutée. Deux micro-colonnes contenant des PS similaires à celles présentes sur curiosity ont été préparées. Les performances, bien que logiquement inférieures à celles des colonnes conventionnelles, sont suffisantes pour des applications simples telles que l’analyse d’hydrocarbures ou de molécules peu polaires. Le procédé sol-gel permettant d’augmenter la stabilité de la PS a été expérimenté sur ces micro-colonnes mais la faible température de maturation de ces dernières de 150 °C n’a pas permis le greffage de ces phases réticulées sur la surface. En effet, les tests de cyclages thermiques en conditions de vol spatial ont considérablement détérioré les phases préparées par la méthode sol-gel tandis que les dépôts classiques de PDMS et de polyéthylèneglycol ont été moins affectés. Enfin, des tests chromatographiques réalisés avec plusieurs configurations de colonnes (section circulaire ou carrée, serpentin etc.) a montré que la section carrée des canaux et la configuration en serpentin étaient les principaux éléments responsables de l’élargissement des pics, en comparaison avec un tube capillaire classique.
Abstract: Gas chromatography (GC) is already used for space exploration since 1975. This technique allows the detection and the identification of organic molecules which can be found in extra-terrestrial environments such as planetary atmospheres and soils. The GC systems embedded in the space probes allowing these analyzes are equipped with mainly capillary columns fundamentally similar to the conventional columns commonly used in laboratory. Meanwhile, the ambition to explore more and more distant environment, to travel with more material and to reduce the energy consumption, requires to reduce the size and the mass of the embedded devices such as the chromatography devices. Thus, a project consisting of the miniaturization of a GC device for space exploration has started. This project includes the cooperation of several laboratories each specialized in a scientific field necessary for the development of this miniaturized GC system. This work aimed to achieve chemical functionalization and stationary phase (SP) coating on microchips and to start their adaptation for space exploration constraints. Microchips were manufactured using MEMS technologies and are composed of silicon with a glass cover. The channel composing the column is 5 meters long with a square internal section of 120 x 120 µm. First, the static coating method was adapted and optimized for the microchips studied and for the coating of polydimethylsiloxane (PDMS). It has been shown that a slow SP coating rate allowed to improve the homogeneity of the SP film. Different PDMS film thicknesses (34 to 270 nm) were successfully coated. The reproducibility of the method was demonstrated thanks to the preparation of 3 identical microchips whose chromatographic performances were similar and hopeful. The stability of the PDMS film coated inside a microchip decreased significantly during the first 5 months (35%) and stabilized over the next 3 months. The second part of this work focused on the application of physicochemical treatments in order to improve the PDMS coating on microchips. A deactivation method working at 100°C and adapted to microchips was implemented and its effectiveness, although logically lower than the usual deactivations carried out around 300°C, was demonstrated. In addition, a leaching step was carried out on a microchip giving a significant gain of efficiency (20%). Finally, the presence of a TiO2 layer on the silicon inner wall gave a PDMS microchip that was more retentive for all the compounds tested and also the less polar compound peaks were more efficient. Finally, the microchip adaptation for space exploration has started. Two micro-columns containing similar SP to those used on the curiosity rover were prepared. Performances, although logically lower than those of conventional columns, are sufficient for simple applications such as the analysis of hydrocarbons or low-polar compounds. The sol-gel process which role is to increase the SP stability was experimented on these microchips but the too low maturation temperature of 150 °C did not allow to graft these crosslinked SP on the surface. Indeed, thermal cycling tests carried out under space travel conditions considerably deteriorated the SP prepared by the sol-gel process while the classic PDMS and polyethylene glycol films were less affected. Finally, chromatographic tests carried out on a set of several column configurations (circular or square section, serpentine etc.) showed that the square section of the channels and the serpentine configuration were the main elements responsible for the peak broadening, in comparison with a classic capillary tube.

Catalyse synergique οr/silicium par activatiοn d’οrganοsilanes et d’hydrοsilanes au mοyen de cοmplexes d’Au(Ι) : dévelοppements et applicatiοns

Doctorant·e: PASCARETTI Mathieu
Direction de thèse: DALLA VINCENT (Directeur·trice de thèse)
PALE PATRICK (Co-directeur·trice de thèse)
TAILLIER CATHERINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 12/01/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre Augustin Normand, bâtiment UFR sciences et techniques
Rapporteurs de la thèse: SIMONNEAU ANTOINE Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
THIBAUDEAU SEBASTIEN Université Poitiers
Membres du jurys: BERIONNI GUILLAUME, , UNIVERSITE DE NAMUR
DALLA VINCENT, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
PALE PATRICK, , Université de Strasbourg
SIMONNEAU ANTOINE, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
TAILLIER CATHERINE, , Université Le Havre Normandie (ULHN)
THIBAUDEAU SEBASTIEN, , Université Poitiers
WEIBEL JEAN-MARC, , UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR

Résumé: Depuis le début des années 2000, la catalyse à l'or s'est particulièrement développée en chimie organique, offrant de nouvelles méthodes de synthèse très efficaces, généralement dans des conditions très douces. Ces avancées ont également conduit à une utilisation abondante en glycoscience, mais malgré d'importantes percées, l'application de la catalyse à l'or en glycochimie est typiquement limitée aux modes conventionnels d'activation des donneurs de sucres, dans lesquels le complexe d'or reste strictement confiné au rôle d'un acide σ- ou π-Lewis. Les travaux de recherche présentés au travers de ce manuscrit tendent à introduire un nouveau paradigme dans les réactions de glycosylation catalysées par l'or, en développant des réactions d'alcynylations catalytiques dans lesquelles le complexe d'or devrait surmonter les difficultés intrinsèques de ces couplages en contribuant à l'activation simultanée du donneur de sucre et de l'aglycone alcyne, sur la base d'une stratégie originale de catalyse synergique or/silicium. La combinaison idéale de catalyseur à l'or et de contre-ion a été recherchée (L et X) pour atteindre une réactivité catalytique et un contrôle stéréochimique optimums à la fois pour la réaction d’alcynylation de glycosides saturés simple mais aussi pour l’alcynylation de glycals. La découverte d’un impact important d’un contre-ion du complexe d’Au(I) jusque-là encore inexploité en catalyse synergique or/silicium associée à une phosphine fortement désactivante a permis d’étendre le champ d’application de la catalyse synergique or/silicium au-delà de l’alcynylation des glycosides.
Abstract: Since the early 2000s, gold catalysis has developed particularly well in organic chemistry, offering new highly efficient synthetic methods, generally under very mild conditions. These advances have also led to abundant use in glycoscience, but despite important breakthroughs, the application of gold catalysis in glycochemistry is typically limited to conventional modes of sugar donor activation, in which the gold complex remains strictly confined to the role of a σ- or π-Lewis acid. The research work presented through this manuscript tends to introduce a new paradigm in gold-catalysed glycosylation reactions, by developing catalytic alkynylation reactions in which the gold complex should overcome the intrinsic difficulties of these couplings by contributing to the simultaneous activation of the sugar donor and the alkyne aglycone, based on an original gold/silicon synergistic catalysis strategy. The ideal combination of gold catalyst and counterion was sought (L and X) to achieve optimum catalytic reactivity and stereochemical control both for the alkynylation reaction of simple saturated glycosides and for the alkynylation of glycals. The discovery of a major impact of a hitherto unexploited Au(I) complex counterion in synergistic gold/silicon catalysis associated with a strongly deactivating phosphine has made it possible to extend the field of application of synergistic gold/silicon catalysis beyond the alkynylation of glycosides.

Synthesis οf Structure Determining Agents (SDAs) fοr Ζeοlites with Extra-large Ροre Size

Doctorant·e: FAYEK Jawad
Direction de thèse: WITULSKI Bernhard (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 05/01/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: salle de conférences, CNRT, Caen
Rapporteurs de la thèse: JAFFRES Paul-Alain Universite Bret. Occidentale Ubo
LAKHDAR Sami Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
Membres du jurys: JAFFRES Paul-Alain, , Universite Bret. Occidentale Ubo
LAKHDAR Sami, , Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
LAKISS LOUWANDA, , CNRS
WITULSKI Bernhard, , ENSICAEN

Résumé: Les zéolites sont des matériaux poreux cristallins uniformesformés d'unités TO4 partageant un sommet (T = Si, Al, Ge, etc.). Ils sont préparés sous des conditions hydrothermales, en mélangeant un agent directeur de structure (SDA) approprié avec un gel contenant des composants inorganiques tels que la silice, l'alumine ou le germanium. À un pH et une température spécifiques, le SDA induit la nucléation et la croissance cristalline pour obtenir des zéolites de taille, de forme et de dimension spécifiques. Les zéolites à pores de taille extra-large avec une ouverture de pore supérieure à 0,75 nm suscitent un intérêt croissant de la part des chercheurs en raison de leur activité prometteuse dans le traitement de molécules plus volumineuses, de l'amélioration de la vitesse de diffusion, de la prolongation de la durée de vie du catalyseur et du changement de la sélectivité du produit. Notre objectif est de préparer des SDA avec des substitutions alkyliques différentes en suivant une approche d'expansion de taille, en synthétisant des sels d'ammonium contenant une ou deux entités alcyne. De plus, des sels d'ammonium à base d'imidazole, d'hexaméthylénétanétramine et de composés de 4-phénylpyrridine - ainsi que des voies de synthèse pour la préparation de sels d'ammonium à base de [2.2] paracyclophane en utilisant la réaction de King ont été explorées. En outre, des sels organiques à base de phosphore ont été synthétisés. La préparation, la purification et les premiers résultats de leur utilisation comme SDA dans la synthèse des zéolites seront présentés dans cette thèse.
Abstract: Zeolites are uniformly crystalline porous materials formed of a vertex sharing TO4 units (T= Si, Al, Ge, etc.). They are prepared under hydrothermal conditions, by mixing a suitable structure directing agent (SDA) with a gel containing inorganic components such as silica, alumina or germanium. At specific pH and temperature, the SDA induces nucleation, seed formation and crystal growth to obtain zeolites with specific size, shape and dimension. Extra-large pore size zeolites with pore aperture larger than 0.75 nm aroused increasing interest from researchers due to their promising activity in processing bulkier molecules, improving diffusion rate, prolonging the catalyst lifetime and changing product selectivity. Our goal is to prepare SDA’s having different alkyl substituents following size expansion approach, by synthesizing ammonium salts containing either one or two alkyne moieties. Furthermore, ammonium salts based on imidazole, hexamethyl-enetetramine and 4-phenylpyridine compounds – as well as synthetic paths for the preparation of [2.2] paracyclophane based ammonium salts using King’s reaction were explored. Additionally, organic salts based on phosphorous were synthesized. Preparation, purification and preliminary results of their use as SDAs in zeolite synthesis will be shown in this thesis.

Soutenances autorisées pour l'ED « École Doctorale Normande de Chimie » (ED 508 NC)

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