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Soutenances autorisées pour l'école doctorale
[ED 497 NBISE] Normande de Biologie Intégrative, Santé, Environnement

Liste des soutenances à venir 9

Cellules frοntières et mucilage : prοtectiοn cοntre le stress hydrique chez le pοis.

Doctorant·e
FORTIER Melanie
Direction de thèse
VICRE-GIBOUIN MAITE (Directeur·trice de thèse)
FOLLET-GUEYE MARIE-LAURE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
07/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie - Amphithéâtre Bâtiment CURIB, Place Emile Blondel 76821 Mont Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
BOGEAT-TRIBOULOT MARIE-BEATRICE Chargé de Recherche INRAE GRAND EST NANCY
PELTIER JEAN-BENOIT Chargé de Recherche MONTPELLIER SUPAGRO
Membres du jurys
BOGEAT-TRIBOULOT MARIE-BEATRICE, Chargé de Recherche, INRAE GRAND EST NANCY
FOLLET-GUEYE MARIE-LAURE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
LEGUE VALERIE, Professeur des Universités, UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
MOLLET JEAN-CLAUDE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
PELTIER JEAN-BENOIT, Chargé de Recherche, MONTPELLIER SUPAGRO
VICRE-GIBOUIN MAITE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
Résumé
Alors que la demande en protéines végétales pour couvrir les besoins de l’alimentation humaine et animale ne cesse d’augmenter, les cultures de protéagineux sont menacées par les fréquents épisodes de sécheresse liés au changement climatique. Le pois (Pisum sativum L.) est particulièrement sensible à un déficit hydrique survenant lors de la phase de reproduction et provoquant une diminution considérable des rendements. La phase végétative de croissance des jeunes plantules est aussi un stade critique puisqu’elle correspond à la mise en place du système racinaire. Toutefois, le stress hydrique précoce reste peu étudié. Il se révèle indispensable de mieux comprendre les mécanismes de réponse au stress hydrique et les molécules impliquées au niveau des racines chez les plantules de pois. Pour cela, une nouvelle technique d’analyse des exsudats racinaires par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) a été mise au point afin d’obtenir des empreintes métabolomiques caractéristiques des conditions de croissance des plantules. Par ailleurs, le piège extracellulaire de racine (RET), situé à l’apex racinaire, joue un rôle majeur dans la gestion des stress biotiques et abiotiques. L’un des objectifs de cette étude est d’évaluer le rôle du RET et d’analyser la composition en glycomolécules dans la réponse au déficit hydrique. Des approches d’imagerie et de biochimie ont révélé une composition différentielle et compartimentée en arabinogalactanes protéines (AGPs) racinaires selon les conditions de déficit hydrique, simulé par du polyétylène glycol (PEG). Le rôle de protection assuré par le RET et les AGPs racinaires est discuté.
Abstract
While there is a growing interest in enhancing plant proteins production for both human and animal food, legume crops are threatened by frequent drought episodes linked to climate change. Pea (Pisum sativum L.) is particularly sensitive to water deficit which occurs during the reproduction phase and causes considerable decreases in crop yields. Although less documented, early seedling growth, corresponding to the establishment of the root system, is a critical stage affected by water stress. It is thus essential to get a better understanding on the cellular and molecular mechanisms involved in root response to early water stress. In order to investigate the molecules secreted by the root system, a new approach dedicated to analyze root exudates by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) was developed. This new protocol allowed to distinguish plant grown on different conditions and give species-specific metabolomic fingerprints. Furthermore, it is recognized that the root extracellular trap (RET) plays a major role to cope with biotic and abiotic stresses. The objective is to decipher the role of RET and to unravel the glycomolecules composition secreted by the roots in pea seedlings in response to water deficit. Cell imaging and biochemistry approaches revealed differential and compartmentalized root exudation of arabinogalactan proteins (AGPs) according to water deficit conditions induced by polyethylene glycol (PEG). The protective role provided by RET and AGPs is discussed.

Explοratiοn neurοdévelοppementale de la prédictiοn sοmatοsensοrielle chez l'enfant d'âge préscοlaire et le nοuveau-né prématuré

Doctorant·e
MARAIS Anne Lise
Direction de thèse
ROCHE LABARBE NADEGE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
08/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Amphi 206 - PFRS Caen
Rapporteurs de la thèse
MOGHIMI SAHAR Chercheur HDR UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
PASCALIS OLIVIER Directeur de recherche au CNRS UNIVERSITE GRENOBLE ALPES
Membres du jurys
DEHAENE-LAMBERTZ GHISLAINE, Directrice de recherche, NEUROSPIN
GUILLOIS Bernard, Professeur émérite, CHU de Caen
HINAULT Thomas, Chargé de recherche Inserm HDR, Université de Caen Normandie
MOGHIMI SAHAR, Chercheur HDR, UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
PASCALIS OLIVIER, Directeur de recherche au CNRS, UNIVERSITE GRENOBLE ALPES
ROCHE LABARBE Nadège, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
Résumé
Exploration neurodéveloppementale de la prédiction somatosensorielle chez l’enfant d’âge préscolaire et le nouveau-né prématuré La prédiction sensorielle (PS) est l’anticipation par le cerveau des stimuli à venir sur la base des entrées sensorielles passées. Elle permet l’optimisation des ressources cognitives grâce à des mécanismes de régulation tels que la suppression par répétition (SR). L’altération des capacités de PS pourrait jouer un rôle dans l'émergence des troubles neurodéveloppementaux (TND), en particulier chez les nourrissons nés prématurément, qui sont à risque de développer de tels troubles. Dans une première étude, nous mettons en évidence la PS et la SR chez des enfants de deux et quatre ans en potentiels évoqués EEG lors d'un protocole oddball-omission tactile. Contrairement aux réponses somatosensorielles qui sont toutes présentes dès 2 ans, le traitement de la déviance temporelle par le cortex frontocentral n’est visible qu’à quatre ans chez les enfants typiques, corrélé avec le développement exécutif. Ce traitement de plus haut niveau de la déviance est absent chez les enfants de quatre ans à risque de TND. Dans une seconde étude, nous mettons en évidence une SR chez des nouveau-nés prématurés avec un protocole similaire, mais seuls ceux nés après 32 semaines d’âge gestationnel (AG) présentent des réponses cérébrales à des stimuli déviants. La sévérité de la prématurité a un effet sur l’amplitude de la SR et de la réponse à la déviance. Ce travail soutient la proposition que la prédiction sensorielle dans la modalité tactile pourrait être un marqueur précoce des TND.
Abstract
Sensory prediction (SP) is the brain's anticipation of forthcoming stimuli based on previous sensory inputs. It optimizes cognitive resources through regulatory mechanisms such as repetition suppression (RS). The alteration of SP may play a role in the emergence of neurodevelopmental disorders (ND), particularly in infants born prematurely who are at risk of developing such disorders. In a first study, we show SP and RS in two- and four-year-old children using EEG evoked potentials during a tactile oddball-omission protocol. Unlike somatosensory responses which are all present by the age of two, the processing of temporal deviance by the frontocentral cortex is only evident at four years of age in typical children, correlated with executive development. This higher-level processing of the deviance is absent in four-year-olds at risk of ND. In a second study, we demonstrate RS in premature neonates using a similar protocol, but only those born after 32 weeks of gestational age exhibit cerebral responses to deviant stimuli. The severity of prematurity has an impact on the amplitude of RS and on the response to deviance. This work supports the proposition that sensory prediction in the tactile modality could be an early marker of ND.

Cοnstructiοn d'une méthοde οpératiοnnelle d'évaluatiοn des capacités d'accueil en situatiοn sanitaire exceptiοnnelle pοur chaque établissement de santé du territοire, puis des pοints de ruptures par secteur de sοins. L'indicateur ΜassCare.

Doctorant·e
AUBRION Antoine
Direction de thèse
GUITTET LYDIA (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
08/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre de conférence du centre François Baclesse
Rapporteurs de la thèse
FERAL-PIERSSENS ANNE-LAURE Professeur des universités PraticienHosp Sorbonne Université
LEVRAUT JACQUES Professeur des universités PraticienHosp Université côte d'Azur
Membres du jurys
FERAL-PIERSSENS ANNE-LAURE, Professeur des universités PraticienHosp, Sorbonne Université
GUITTET LYDIA, Professeur des universités PraticienHosp, Université de Caen Normandie
HANOUZ Jean-Luc, Professeur des universités PraticienHosp, Université de Caen Normandie
LEVRAUT JACQUES, Professeur des universités PraticienHosp, UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
MACREZ Richard, Professeur des universités PraticienHosp, Université de Caen Normandie
REUTER PAUL-GEORGES, Professeur des universités PraticienHosp, Université Rennes 2
Résumé
Contexte : Ce travail propose une méthode opérationnelle d’évaluation des capacités de soins de masse en situation exceptionnelle (MassCare), d’après les six étapes de construction proposées par l’OMS, et la stratégie nationale d’organisation de la réponse sanitaire (ORSAN). Construction de la méthode en groupes de travail d’experts métiers (2019) MassCare était basé sur des recommandations nationales, des groupes de travail d'experts et des bases de données administratives nationales. Résultats : En situation d’afflux massif de victimes (AMAVI), MassCare correspond au nombre de patients pouvant être traités immédiatement et simultanément par chaque unité de soins primaires, selon l'échelle de triage de l'OTAN. Les experts ont distingué 3 déterminants : (A) unité de soins primaires ; (B) patient adulte ou enfant, (C) heures de travail ou non. Pour chacun, le MassCare maximum (Tmax) peut être estimé à l’aide des bases de données administratives nationales de chaque hôpital. Ensuite, plusieurs enquêtes auprès de panels hospitaliers sont menées pour déterminer les parts d'établissements disponibles, β1 au temps 0 (T0) et β2 au temps +3h (T3) : T0-MassCare-AXBX’CX’= β1*Tmax-MassCare-AXBX'CX'' .Ainsi, les capacités structurelles à T0 et T3 sont estimées pour chaque hôpital avec la moyenne β ̅ observée dans le panel. Pour les patients chirurgicaux critiques, l’indicateur MassCare est dérivé du minimum de chirurgiens, anesthésistes ou infirmières anesthésistes et de salles d’opération. Pour les urgences, la capacité d'accueil de MassCare est de 2 patients graves par médecin et 2 infirmières. Les capacités accessibles à une heure de transport du lieu de crise définissent District-MassCare. Quantifier les ressources : Calcul du repère capacitaire maximal de chaque établissement : d’après les données SAE : exemple pour les patients chirurgicaux critiques (2020) Sur les 875 hôpitaux inclus, 15,8 % avaient des données manquantes sur les variables de personnels ou matériels empêchant le calcul de l'indicateur Tmax-MassCare sans imputation. La capacité calculée pour les hôpitaux restants serait mieux prédite en supposant qu'en situation AMAVI un patient pourrait être admis pour 1441 procédures annuelles (R2 = 0,87, modèle de régression linéaire univariée). La capacité maximale Tmax-MassCare* obtenue par l'hôpital était de 12,7 patients par hôpital expert, de 5,8 par hôpital de première ligne et de 5,8 par hôpital de deuxième ligne. Cette capacité chirurgicale maximale était de 81,5 patients /Mhab. en métropole et 47,6 en outre-mer. Déclinaison à d’autres risques ORSAN Une déclinaison de ce travail proposait une méthode de simulation automatisée dédiée à guider les experts dans l’élaboration d’un plan d’évacuation sélective hospitalière. Une adaptation pragmatique des 13 principes des lignes directrices internationales par un groupe de travail local d'experts opérationnels a conduit à la mise en œuvre d'un modèle de simulation assistée par ordinateur, puis testée sur un site à risque. Le modèle pouvait être utilisé soit pour évaluer le nombre minimal de moyens d'évacuation nécessaires pour procéder à l'évacuation en quelques heures de tous les patients nécessitant une évacuation (sortie), soit le nombre de patients dans les meilleurs délais compte tenu du nombre de moyens d'évacuation disponibles. (contrainte). Le modèle peut être adapté avec des contraintes supplémentaires ou des stratégies d'optimisation telles que les conditions de circulation, les convois, les unités de proximité éphémères et les renforts. Discussion : MassCare est une métrique des capacités de réponse en SSE proposée par des groupes de travail d’experts afin de quantifier la réponse des hôpitaux à une situation de crise et guider les gestionnaires dans les phases de préparation. Chaque modalité nécessite un travail complémentaire spécifique qui permettra d'évaluer le niveau de réponse attendu par établissement et par secteur.
Abstract
Context: This work proposes an operational method for evaluating mass care capacities in disasters (MassCare), based on the six construction stages proposed by the WHO, and the national strategy for organizing the health response (ORSAN). - Construction of the method in working groups of experts (2019-2020) MassCare was based on national recommendations, expert working groups, and national administrative databases. In a mass casualty incident (MCI), MassCare corresponds to the number of patients that can be treated immediately and simultaneously by each primary care unit, according to the NATO triage scale. The experts distinguished 3 determinants: (A) primary care unit; (B) adult or child patient, (C) working hours or not. For each, the MassCare maximum (Tmax) can be estimated using the national administrative databases of each hospital. Then, several surveys of hospital panels are carried out to determine the available part of hospital facilities, β1 at time 0 (T0) and β2 at time +3 hours (T3): T0-MassCare-AXBX'CX'= β1*Tmax-MassCare -AXBX'CX''. Thus, the structural capacities at T0 and T3 are estimated for each hospital with the average β ̅ observed in the panel. For critical surgical patients, the MassCare indicator is derived from the minimum number of surgeons, anesthesiologists or nurse anesthetists, and operating rooms. For emergencies, MassCare's capacity is 2 serious patients per doctor and 2 nurses. The capacities accessible within one hour of transport from the crisis site define District-MassCare of the area. - Quantify resources: Calculation of the maximum capacity benchmark for each hospital: based on administrative data: example for critical surgical patients (2020) Of the 875 hospitals included, 15.8% had missing data on personnel or equipment variables preventing the calculation of the Tmax-MassCare indicator without imputation. The calculated capacity for the remaining hospitals would be best predicted by assuming that in MCI a patient could be admitted for 1441 annual procedures (R2 = 0.87, univariate linear regression model). The maximum Tmax-MassCare* capacity obtained by the hospital was 12.7 patients per expert hospital, 5.8 per first-line hospital and 5.8 per second-line hospital. This maximum surgical capacity was 81.5 patients/Mhab. in mainland France and 47.6 overseas. - Extension to other disaster risks A variation of this work proposed an automated simulation method dedicated to guiding experts in the development of a selective hospital evacuation plan. A pragmatic adaptation of the 13 principles of the international guidelines by a local working group of operational experts led to the implementation of a computer-assisted simulation model, then tested on a risk site. The model could be used either to assess the minimum number of evacuation means necessary to carry out the evacuation within a few hours of all patients requiring evacuation (discharge), or the number of patients as soon as possible taking into account the number means of evacuation available. (constraint). The model can be adapted with additional constraints or optimization strategies such as traffic conditions, convoys, ephemeral proximity units and reinforcements. Discussion: MassCare is a metric of disaster health capacities proposed by expert working groups in order to quantify the response of hospitals to a crisis situation and guide managers in the preparation phases. Each modality requires specific additional work which will make it possible to assess the level of response expected by hospital and by sector. An analysis of past MCI on European territory will define the average level of constraint to be imposed, to identify the breaking points for different priority sites, and to allow operational training to be adjusted.

Τοxicité pulmοnaire in vitrο de mélanges cοmplexes de pοlluants de l'air intérieur : effets d'une expοsitiοn répétée à l'Ιnterface Air-Liquide (ΙAL)

Doctorant·e
EL HAJJAR Carine
Direction de thèse
ANDRE Veronique (Directeur·trice de thèse)
POTTIER Ivannah (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
11/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
UFR Santé - Bâtiment pharmacie
Rapporteurs de la thèse
BAEZA ARMELLE Professeur des universités Université Paris Cité
ORSIERE THIERRY Ingénieur HDR UNIVERSITE AIX MARSEILLE 1 PROVENCE
Membres du jurys
ANDRE Veronique, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
BAEZA ARMELLE, Professeur des universités, Université Paris Cité
GARCON GUILLAUME, Professeur des universités, Université de Lille
LECUREUR VALERIE, Professeur des universités, Université de Rennes (EPE)
ORSIERE THIERRY, Ingénieur HDR, UNIVERSITE AIX MARSEILLE 1 PROVENCE
POTTIER Ivannah, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
Résumé
Alors que les effets sanitaires des polluants inhalés ont été principalement étudiés à partir de la pollution extérieure, la prise de conscience de l'impact de la qualité de l'air intérieur est plus récente. Les polluants de l'air intérieur sont des mélanges complexes présents à de faibles concentrations, mais susceptibles de contribuer au développement de pathologies respiratoires chroniques. Les effets les plus néfastes de la pollution de l'air ont été attribués aux particules (PM). Les poussières sédimentées intègrent des périodes de pollution plus ou moins longues et constituent un réservoir de polluants inhalables via une possible remise en suspension. Ce travail se propose d'évaluer la réponse toxique globale de poussières sédimentées représentatives de la pollution de l'air intérieur domestique (SRM® 2585), dans des conditions d'exposition in vitro les plus réalistes possibles. Pour cela, des cellules NHBE ont été différenciées à l’interface Air-Liquide (IAL), reconstituant un pseudo-épithélium trachéo-bronchique fonctionnel. Ce modèle a été exposé de façon réitérée (4 j consécutifs) et cumulée à la fraction PM10 issue du SRM® 2585 (0,1 ; 1 et 6 μg/cm2/j) à l’IAL grâce à un système de nébulisation, le Vitrocell® Cloud MAX. Les biomarqueurs ont été évalués à J4 et post-exposition (J8 et J11) afin de caractériser les effets pérennes, transitoires ou retardés. Aucune cytotoxicité n’est associée à la baisse de l’effet barrière (TEER) observée à J2, J4 et J8 à la plus forte dose d’exposition. Malgré la présence d'endotoxines et d’un potentiel pro-oxydant intrinsèque (évalués par des approches acellulaires), les réponses cellulaires pro-oxydantes (augmentation de la production d’ERO à J4) et pro-inflammatoires (augmentation de la production d'IL-6 à J8 et J11 et de l’expression d'IL-6 à J4) restent de faible amplitude. Les réponses ainsi obtenues dans le modèle de NHBE différencié sont de plus faible amplitude que celles évaluées parallèlement avec des NHBE cultivées et exposées plus classiquement en immergé. Les profils mutagènes obtenus d’autre part à partir d’extraits organiques sont cohérents avec la présence déjà connue de HAP et ont révélé la présence concomitante de nitro-HAP. Toutefois, le mélange de polluants associés aux PM10 ne conduit qu’à une très faible modulation de la réponse cellulaire à un stress génotoxique. Finalement, une co-exposition du pseudo-épithélium simultanément aux PM10 et à des milieux « conditionnés » issus de l’exposition de macrophages à des PM2,5 a été élaboré pour étudier les éventuelles interactions entre ces différents types cellulaires. La réponse pro-oxydante se trouve modifiée et la réponse pro-inflammatoire renforcée dans ces conditions, soulignant l’intérêt d’associer la réponse macrophagique à ce modèle. Ces résultats mettent en évidence la nécessité d’utiliser des modèles in vitro aussi réalistes que possible afin d’obtenir des données plus pertinentes en vue d’établir des lignes directrices.
Abstract
While related health effects of inhaled pollutants have been mainly studied from outdoor pollution, the awareness about the impact of indoor air quality has emerged more recently. Indoor air contaminants are complex mixtures that occur at low concentrations but play a role in triggering chronic respiratory diseases. The most severe human health effects of air pollution have been attributed to particulate matter (PM). Settled dust integrates periods of pollution for more or less long durations and constitutes a reservoir of inhalable pollutants through possible resuspension. This work aims to assess the overall toxic response of settled dust representative of domestic indoor air pollution (SRM® 2585) under the most realistic in vitro exposure conditions possible. For this purpose, NHBE cells were differentiated at the Air-Liquid Interface (ALI), recreating a functional tracheobronchial pseudo-epithelium. This cell model was exposed repeatedly (4 consecutive days) and cumulatively to the PM10 fraction isolated from SRM® 2585 (0.1, 1, and 6 μg/cm2/day) at the ALI using an aerosol-to-cell exposure system (Vitrocell® Cloud MAX). Biomarkers were evaluated at D4 and post-exposure (D8 and D11) in order to characterize persistent, transient, or delayed effects. No cytotoxicity is associated with the decrease of the barrier function (TEER) observed on D2, D4 and D8 at the highest dose of exposure. Despite the presence of endotoxins and an inherent pro-oxidant potential (measured using acellular approaches), the pro-inflammatory responses (increase of IL-6 production on D8 and D11, and increase of IL-6 expression on D4) and the pro-oxidant cellular responses (increase of ROS production on D4) are of low amplitude. The responses observed in the differentiated NHBE cells have a smaller amplitude compared to those measured in NHBE grown under conventional submerged conditions. Mutagenic profiles obtained from organic extracts align with the known occurrence of PAH and also indicated the concomitant presence of nitro-PAH. However, the pollutant mixture associated with PM10 leads to a slight modulation of the cellular response to genotoxic stress. Finally, a co-exposure of the pseudo- epithelium simultaneously to PM10 and to media from macrphages previously exposed to PM2.5 was conducted to investigate the potential interactions between these two cell models. The pro-oxidant response is modified, and the pro-inflammatory reaction is intensified under these circumstances, emphasizing the importance of including the macrophage response in this model. These findings highlight the need to use in vitro models that are as realistic as possible to obtain more relevant data for establishing guidelines.

Rôle des micrοARΝs dans le cοntrôle de l'hypersécrétiοn par les tumeurs neurοendοcrines.

Doctorant·e
DRISSA Ines
Direction de thèse
DUBESSY CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
11/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie - Bâtiment CURIB, 25 Rue Lucien Tesnière, 76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
BONCOMPAIN GAELLE Directeur de Recherche UNIVERSITE LYON 1 CLAUDE BERNARD
CHERRADI NADIA Directeur de Recherche UNIVERSITE GRENOBLE ALPES
Membres du jurys
ANOUAR YOUSSEF, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
BONCOMPAIN GAELLE, Directeur de Recherche, UNIVERSITE LYON 1 CLAUDE BERNARD
CHERRADI NADIA, Directeur de Recherche, UNIVERSITE GRENOBLE ALPES
DENOYELLE CHRISTOPHE, Maître de Conférences HDR, Université de Caen Normandie
DUBESSY CHRISTOPHE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
FAVIER JUDITH, Directeur de Recherche, UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
Résumé
L’homéostasie est un phénomène essentiel permettant à l’organisme de maintenir un fonctionnement stable en dépit de perturbations internes et externes. Ces modifications continuelles compensatoires des fonctions corporelles sont notamment préservées par le système neuroendocrinien qui ajuste la production d’hormones de l’organisme. Parmi les cellules neuroendocrines impliquées, les cellules chromaffines de la médullosurrénale sécrètent des catécholamines en réponse au stress et permettent une réponse dite de « fight or flight » nécessaire à une distribution ajustée de l’énergie de l’organisme, notamment par des modulations au niveau cardiovasculaire. Ces catécholamines sont sécrétées via un processus de sécrétion régulée par le calcium se concluant par l’exocytose, étape essentielle de la libération d’hormone dans la circulation sanguine. Le phéochromocytome (PCC), une tumeur neuroendocrine rare de la médullosurrénale, est caractérisé par une hypersécrétion de catécholamines à l’origine de répercussions délétères sur la présentation de la maladie mais également susceptible d’influencer son diagnostic, son pronostic ainsi que sa prise en charge. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à cette dérégulation sont toutefois peu connus. Mes travaux de thèse démontrent que cette hypersécrétion du PCC ne résulte pas seulement d’un effet de masse tumorale mais qu’elle implique également un dysfonctionnement à l’échelle de la cellule individuelle. En effet, ces cellules présentent une augmentation de l’activité d’exocytose, associée à une surexpression globale des gènes impliqués dans ce processus tant au niveau transcriptionnel que protéique. Nous nous sommes interrogés alors sur les potentiels régulateurs de cette hypersécrétion hormonale en exploitant la piste des microARN, des acteurs essentiels de l’homéostasie cellulaire. Nous avons alors montré le rôle majeur joué par un groupe de 20 microARN inhibiteurs post-transcriptionnels de l’expression des gènes de l’exocytose. Leur sous-expression globale dans le PCC est associée à la surexpression des gènes de l’exocytose et ainsi à la suractivation de la sécrétion de catécholamines. Ces études constituent un point de départ solide vers une meilleure compréhension de la physiopathologie des PCC et des tumeurs neuroendocrines, principalement caractérisés par une hypersécrétion hormonale.
Abstract
Homeostasis, a vital phenomenon, enables the body to maintain stable functioning even in the face of internal and external disturbances. The continual compensatory adjustments in bodily functions are primarily governed by the neuroendocrine system, which regulates the production of hormones within the body. Among the neuroendocrine cells involved, chromaffin cells of the adrenal medulla gland respond to stress by secreting catecholamines. This “fight or flight” response is critical for the balanced distribution of the body's energy, particularly through cardiovascular modulations. These catecholamines are released through a calcium-regulated secretion process, culminating in exocytosis, the final step in hormone release into the bloodstream. Pheochromocytoma (PCC), a rare neuroendocrine tumor of the adrenal medulla gland, is characterized by an overproduction of catecholamines, which has deleterious effects on disease presentation and potential implications for diagnosis, prognosis, and management. However, the underlying molecular and cellular mechanisms of this dysregulation are not well understood. We have demonstrated that the hypersecretion in PCC is not solely due to the tumor burden but also involves dysfunction at the individual cell level. These cells demonstrate increased exocytosis activity, associated with an overexpression of genes related to this process, both at the transcriptional and protein levels. To explore potential regulators of this hormonal hypersecretion, we investigated the role of microRNAs, which are essential post-transcriptional modulators of cellular homeostasis. Our studies have highlighted the significant role played by a group of 20 post-transcriptional inhibitors microRNAs in the expression of exocytosis-related genes. Their overall underexpression in PCC is associated with the overexpression of exocytosis-related genes and, consequently, the hyperactivation of catecholamine secretion. These studies represent a solid foundation for a better understanding of the pathophysiology of PCC and neuroendocrine tumors, which are primarily characterized by hormonal hypersecretion.

Etude de l'impact des peptides natriurétiques sur le biοfilm de Ρseudοmοnas aeruginοsa : implicatiοn de l'οpérοn ami.

Doctorant·e
LOUIS Melissande
Direction de thèse
LESOUHAITIER OLIVIER (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
11/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie 55 Rue Saint-Germain, 27000 Évreux
Rapporteurs de la thèse
BLANC-POTARD ANNE Directeur de Recherche UNIVERSITE DE MONTPELLIER
LE BERRE ROZENN Professeur des Univ - Prat Hospitalier Université Catholique de l'Ouest Bretagne Nord
Membres du jurys
BAZIRE ALEXIS, Professeur des Universités, UNIVERSITE BRETAGNE SUD UBS
BLANC-POTARD ANNE, Directeur de Recherche, UNIVERSITE DE MONTPELLIER
CHEVALIER-LAURENCY SYLVIE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
LE BERRE ROZENN, Professeur des Univ - Prat Hospitalier, Université Catholique de l'Ouest Bretagne Nord
LESOUHAITIER OLIVIER, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
TAHRIOUI ALI, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
Résumé
Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections chroniques chez l’homme et qui a été classé en « priorité 1 : critique » par l’OMS pour la recherche et le développement de traitements permettant de pallier à la résistance aux antibiotiques, notamment aux carbapénèmes dans le cas de P. aeruginosa. L’émergence du concept de l’endocrinologie microbienne a permis d’admettre que les bactéries sont capables de percevoir les molécules de signalisation humaine et d’adapter leur physiologie en réponse à ces signaux. Dans ce contexte, il a été montré que les peptides natriurétiques BNP et CNP, qui font partie d’une famille d’hormones humaines, sont capables d’influencer positivement la virulence et négativement le biofilm de P. aeruginosa. L’objectif de cette thèse était de mettre en évidence si d’autres membres de la famille des peptides natriurétiques, d’origine humaine ou non, à savoir l’ANP, l’ostéocrine et les lébétines L1 et L2 sont capables de moduler le biofilm de P. aeruginosa et si oui, par quels mécanismes bactériens. Mes travaux ont permis de montrer que l’ANP, l’ostéocrine et les lébétines L1 et L2 sont capables non seulement d’affecter la formation de biofilm de P. aeruginosa mais surtout de disperser un biofilm préétabli de P. aeruginosa. Il a également été observé que l’activité dispersive de ces peptides sur le biofilm de P. aeruginosa nécessite la présence du senseur bactérien AmiC et du régulateur AmiR. Nous avons montré que l’ANP est capable de diminuer la concentration en polysaccharides matriciels du biofilm expliquant en partie son action dispersive. De plus, il a été montré que la combinaison de l’ANP avec des antibiotiques (tobramycine, imipénème, polymyxine B) a un effet potentialisateur entrainant une dispersion quasi-totale des biofilms de P. aeruginosa. Enfin, l’ANP et la lébétine L1β ont montré un effet potentialisateur lors de leur combinaison avec la tobramycine in vivo, sur une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa d’un modèle murin. Ces résultats sont encourageants quant à un potentiel thérapeutique de l’ANP et de la L1β dans le traitement des infections chroniques à P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.
Abstract
Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen responsible to chronic infections in humans, and has been classified as "priority 1: critical" by the WHO for the research and development of treatments to overcome antibiotic resistance, particularly to carbapenems in the case of P. aeruginosa. The emergence of the concept of microbial endocrinology has led to the recognition that bacteria are capable of perceiving human signaling molecules and adapting their physiology in response to these signals. In this context, it has been shown that the natriuretic peptides BNP and CNP, which belong to a family of human hormones, are capable of positively influencing virulence and negatively affecting the biofilm of P. aeruginosa. The aim of this thesis was to determine whether other members of the natriuretic peptide family, human origin or not, namely ANP, osteocrin and the lebetins L1 and L2, are capable of modulating the biofilm of P. aeruginosa, and by which bacterial mechanisms. My work has shown that ANP, osteocrin and the lebetins L1 and L2, are capable not only of affecting P. aeruginosa biofilm formation, but above all of dispersing a pre-established P. aeruginosa biofilm. It was also observed that the dispersive activity of these peptides on P. aeruginosa biofilm requires the presence of the bacterial sensor AmiC and the regulator AmiR. We have shown that ANP is capable of lowering the concentration of matrix polysaccharides in the biofilm, which partly explains its dispersive action. In addition, the combination of ANP with antibiotics (tobramycin, imipenem, polymyxin B) was shown to have a potentiating effect, resulting in near-total dispersion of P. aeruginosa biofilms. Finally, ANP and lebetin L1β showed a potentiating effect when combined with tobramycin in vivo, on chronic P. aeruginosa lung infection in a murine model. These results are encouraging for a therapeutic potential of ANP and L1β in the treatment of chronic P. aeruginosa infections in cystic fibrosis patients.

Ρrévalence, identificatiοn et caractérisatiοn des bactéries du genre Μycοplasma détectées dans les affectiοns respiratοires équines

Doctorant·e
MARTINEAU Matthieu
Direction de thèse
LEON SECK ALBERTINE (Directeur·trice de thèse)
TARDY FLORENCE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
PFRS, 2 Rue des Rochambelles, 14032 CAEN
Rapporteurs de la thèse
DUCROT CHRISTIAN Directeur de recherche Institut National de Recherche pour l'Agriculture, l'alimentation et l'environnement
MAROIS-CREHAN CORINNE Chargé de recherche HDR ANSES
Membres du jurys
AMAT JEAN-PHILIPPE, Chargé de recherche, ANSES
DUCROT CHRISTIAN, Directeur de recherche, Institut National de Recherche pour l'Agriculture, l'alimentation et l'environnement
JOIN-LAMBERT Olivier, Professeur des universités PraticienHosp, Université de Caen Normandie
LEON SECK ALBERTINE, Chercheur HDR, Université de Caen Normandie
MAROIS-CREHAN CORINNE, Chargé de recherche, ANSES
PICANDET VALERIE, Docteur, Centre Hospitalier vétérinaire Equin
TARDY FLORENCE, Chargé de recherche HDR, ANSES
Résumé
Les affections respiratoires sont la seconde cause de contre-performance chez le cheval athlète. Elles sont associées à un ensemble de signes cliniques dont certains sont déclenchés ou exacerbés par la présence de micro-organismes dans la sphère respiratoire de l’animal. Les bactéries du genre Mycoplasma, atypiques par leurs caractéristiques phénotypiques et génomiques, ont été décrites comme associées à des infections respiratoires à l'échelle mondiale, tant chez l’homme que les animaux d'élevage. Elles sont retrouvées avec une prévalence proche de 15 % dans les lavages respiratoires équins reçus pour diagnostic sans que leur rôle clinique ne soit clairement défini. Pour comprendre le rôle de ces bactéries, un protocole mixte, associant culture et amplification génique à partir d’un enrichissement sur bouillon du prélèvement initial, a été validé. Cette méthode a été utilisée sur 1948 échantillons de 1764 chevaux, reçus sur la période 2020-2022. La prévalence des bactéries du genre Mycoplasma a été affinée à 16,1% avec une prédominance de l’espèce M. equirhinis (85,3%). La détection de M. equirhinis n’a pas pu être associée à des signes cliniques rapportés par les vétérinaires. Toutefois, une détection plus importante chez les chevaux de races de course et ceux vivant en box, dans les lavages trachéaux, a été mise en évidence. Dans les liquides bronchoalvéolaires, M. equirhinis a été identifié de façon concomitante à une inflammation à médiation neutrophilique. La prévalence de M. equirhinis est augmentée en présence d’autres micro-organismes tels que Streptococcus zooepidemicus, EHV-5 et Actinobacillus equuli. L’analyse des génomes de diverses souches de M. equirhinis montre une homogénéité importante de l’espèce malgré la présence d’éléments génétiques mobiles. Les gènes associés à la virulence retrouvés sont caractéristiques du genre Mycoplasma et très similaires à ceux détectés dans l’espèce M. hominis, un pathogène opportuniste de la sphère génitale chez l’homme, phylogénétiquement très proche de M. equirhinis. Tous ces éléments conduisent donc à considérer M. equirhinis comme un agent opportuniste au sein d’un complexe respiratoire équin, qu’il s’agira de caractériser plus finement par sa détection quantitative dans les prélèvements initiaux et l’analyse plus global du microbiote respiratoire.
Abstract
Respiratory disorders are the second most common cause of poor performance in horses and are associated with numerous clinical signs. Some of these are caused or enhanced by microorganisms present in the equine respiratory tract. Bacteria of the Mycoplasma genus, which have atypical phenotypic and genomic characteristics, have been described to be associated with respiratory infections worldwide, in both humans and domesticated animals. Their prevalence has been estimated to be close to 15% in equine respiratory samples submitted for diagnosis, while their clinical role is unclear. To assess their role, a hybrid protocol combining culture and gene amplification from broth enrichment of the initial clinical specimen was validated. This method was used on 1,948 samples from 1,764 horses received over the 2020-2022 period, and the prevalence of Mycoplasma bacteria was refined to 16.1%, with a predominance of M. equirhinis species (85.3%). Detection of M. equirhinis was not associated with specific clinical signs reported by the veterinarians. However, a higher detection in tracheal washes was observed in racehorses and stabled horses. In bronchoalveolar lavages, M. equirhinis was detected in association with neutrophil-mediated inflammation. The prevalence of M. equirhinis is increased when other microorganisms, such as Streptococcus zooepidemicus, EHV-5, and Actinobacillus equuli were detected. Genomic analysis of a panel of M. equirhinis strains shows that this species is homogeneous, despite the presence of mobile genetic elements. The virulence-associated genes found are characteristic of the Mycoplasma genus and very similar to those found in M. hominis, an opportunistic pathogen of the human genital tract, and phylogenetically very close to M. equirhinis. All these elements suggest that M. equirhinis is an opportunistic agent involved in the equine respiratory complex, which should be characterized more precisely by its direct quantitative detection in samples and by analysis of the respiratory microbiota.

Μοdélisatiοn de l'évοlutiοn à lοng terme des ingénieurs d'écοsystèmes marins en répοnse au changement climatique et au transpοrt sédimentaire en estuaire de Seine

Doctorant·e
LEHUEN Amelie
Direction de thèse
ORVAIN Francis (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
14/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance
Campus 1
Rapporteurs de la thèse
GUIZIEN KATELL Directeur de recherche Sorbonne Université
POGGIALE JEAN-CHRISTOPHE Professeur des universités UNIVERSITE AIX MARSEILLE 1 PROVENCE
Membres du jurys
BACHER CEDRIC, Chercheur HDR, IFREMER
GUIZIEN KATELL, Directeur de recherche, Sorbonne Université
LEFEBVRE Sebastien, Professeur des universités, UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
NIQUIL Nathalie, Directrice de recherche, Université de Caen Normandie
ORVAIN Francis, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
POGGIALE JEAN-CHRISTOPHE, Professeur des universités, UNIVERSITE AIX MARSEILLE 1 PROVENCE
Résumé
Un estuaire est un écosystème particulièrement complexe, où les conditions physiques ont une grande influence sur les habitats que l'on y trouve. Les paramètres sédimentaires et hydrologiques ont un impact direct sur la distribution spatiale et l'activité de la macrofaune benthique, les sédiments jouant le rôle de source de nourriture, de refuge et de lieu de reproduction. La question de définir la distribution spatiale et temporelle d’une espèce a mené à la notion de niche écologique, et à la construction des modèles de distributions d’espèces (Species Distribution Models, SDM). Parmi les nombreuses méthodes possibles pour obtenir un SDM, ces travaux proposent un SDM sous forme de « niche écologique optimale » de Cerastoderma edule, ce qui correspond à un modèle corrélatif basé sur la régression quantile utilisant une loi gaussienne bifactorielle. L’approche quantile permet d’estimer l’impact d’un facteur abiotique sur la réponse biologique en s’affranchissant des facteurs limitants non pris en compte. L’ajout original de ce modèle est d’utiliser une base gaussienne bifactorielle pour intégrer le type de réponse biologique classique et pour tenir compte des valeurs extrêmes des prédicteurs qui peuvent altérer la réponse biologique. Quatre couples de prédicteurs abiotiques parmi les facteurs environnementaux extraits d’un modèle hydro-morpho-sédimentaire 3D (salinité, température, courant maximal, taux d’inondation, % de vase fine…) sont proposés ainsi qu’un index d’habitabilité à vocation d’aide à la gestion des espaces naturels. S’inscrivant dans une boucle de rétroaction, les espèces macrozoobenthiques sont souvent ingénieurs d'écosystème, en modulant physiquement l’environnement qui les entoure, et plus particulièrement par un ensemble de processus de remaniement des sédiments, appelés bioturbation. Un modèle de bioturbation de Cerastoderma edule est construit à partir de six jeux de données d’érodimétrie tirés de la littérature et évaluant la quantité de sédiment remanié en fonction du taux métabolique de la faune présente dans l’échantillon et du type de sédiment. Il permet de modéliser l’érosion de cette couche biogénique dans les différentes conditions expérimentales collectées. De plus, des travaux expérimentaux ont été réalisés pour quantifier l’effet de bioturbation multi-spécifique en fonction du taux métabolique et de la température. La caractérisation de la couche biogène semble être suffisamment décrite par le taux métabolique cumulé de tous les individus en présence, cependant l’influence de ces organismes sur l’érodabilité de la couche constitutive du sédiment semble nécessiter plus de différentiation selon le mode de bioturbation.
Abstract
An estuary is a particularly complex ecosystem, where physical conditions have a major influence on the habitats found there. Sedimentary and hydrological parameters have a direct impact on the spatial distribution and activity of benthic macrofauna, with sediments acting as food sources, refuges, and breeding grounds. The question of defining the spatial and temporal distribution of a species led to the notion of ecological niche, and the construction of Species Distribution Models (SDM). Among the many possible methods for obtaining a SDM, this work proposes an SDM in the form of the 'optimal ecological niche' of Cerastoderma edule, which corresponds to a correlative model based on quantile regression using a bifactorial Gaussian distribution. The quantile approach makes it possible to estimate the impact of an abiotic factor on the biological response without considering limiting factors. The original addition to this model is to use a bifactorial Gaussian basis to incorporate the classic type of biological response and to take account of the extreme values of the predictors, which can alter the biological response. Four pairs of abiotic predictors from among the environmental factors extracted from a 3D hydro-morpho-sedimentary model (salinity, temperature, maximum current, flooding rate, % of fine silt, etc.) are proposed, along with a habitability index to help manage natural areas. As part of a feedback loop, macrozoobenthic species are often ecosystem engineers, physically modulating the environment around them, and more specifically through a series of sediment reworking processes known as bioturbation. A Cerastoderma edule bioturbation model is constructed from six erodimetry data sets taken from the literature, assessing the quantity of sediment reworked as a function of the metabolic rate of the fauna present in the sample and the type of sediment. It is used to model the erosion of this biogenic layer under the various experimental conditions collected. In addition, experimental work has been carried out to quantify the effect of multi-species bioturbation as a function of metabolic rate and temperature. The characterization of the biogenic layer seems to be sufficiently described by the cumulative metabolic rate of all the individuals present, but the influence of these organisms on the erodibility of the constituent layer of the sediment seems to require more differentiation according to the mode of bioturbation.

Ιmpacte de l'inhibitiοn de l'activité phοsphatase de l'épοxyde hydrοlase sοluble dans les calcificatiοns cardiοvasculaires.

Doctorant·e
MESSAOUDI Hind Boutheina
Direction de thèse
BELLIEN JEREMY (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
19/12/2023 à 13:30
Lieu de la soutenance
 Université de Rouen Normandie UFR Santé Bâtiment Stewart rue stewart 76000 Rouen
Rapporteurs de la thèse
CALIGIURI GIUSEPPINA Directeur de Recherche UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
JAISSER FREDERIC Directeur de Recherche SORBONNE UNIVERSITE
Membres du jurys
BELLIEN JEREMY, Professeur des Univ - Prat Hospitalier, Université de Rouen Normandie
CALIGIURI GIUSEPPINA, Directeur de Recherche, UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
CAPOULADE ROMAIN, Chargé de Recherche, UNIVERSITE NANTES
HENAUT LUCIE, Ingénieur de Recherche, UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
JAISSER FREDERIC, Directeur de Recherche, SORBONNE UNIVERSITE
VAN WYNSBERGHE MARGAUX, , Université de Rouen Normandie
Résumé
Les calcifications cardiovasculaires, également appelées calcifications ectopiques, sont un phénomène pathologique très fréquent. Leur développement est étroitement associé au vieillissement, au diabète, à l’hypertension artérielle, à l’athérosclérose et à l’insuffisance rénale chronique. L'apparition et la progression de ces calcifications augmentent le risque d’évènements cardiovasculaires chez les patients. Il est désormais reconnu que les calcifications cardiovasculaires sont le résultat d’un processus actif conduisant à la formation de dépôts de cristaux d’hydroxyapatite, qui présente des similitudes avec le processus de minéralisation osseuse. Ces calcifications peuvent se développer dans la paroi vasculaire, notamment dans la média, où les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) se transforment en cellules ostéoblastiques, ainsi que dans la valve aortique, entraînant le développement d'un rétrécissement aortique calcifié (RAC). Malheureusement, à ce jour, aucun traitement pharmacologique ne s’avère efficace pour prévenir ou ralentir le développement des calcifications cardiovasculaires. Dans ce contexte, l'époxyde hydrolase soluble (sEH) pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique. La sEH, codée par le gène EPHX2, est une enzyme bifonctionnelle. Elle possède non seulement une activité époxyde hydrolase (sEH-H) dans son domaine C-terminal, mais présente également une activité lipidique phosphatase (sEH-P) dans son domaine N-terminal. Alors que de nombreuses études ont été menées sur l'activité sEH-H, conduisant au développement d'inhibiteurs pharmacologiques utilisés en clinique, peu d'informations sont actuellement disponibles concernant le rôle physiologique et pathologique de l'activité de la sEH-P. Bien qu'il ait été initialement démontré qu'elle contribue à la stabilisation de l'activité hydrolase ou à la dimérisation de l'enzyme, certaines données récentes indiquent que le sEH-P métabolise d'autres médiateurs lipidiques importants, tels que les acides lysophosphatidiques (LPAs) intracellulaires, qui sont impliqués dans un large éventail de fonctions biologiques telles que le tonus vasculaire et l’inflammation. En utilisant des approches in vitro sur des cellules humaines interstitielles valvulaires (VIC) et ex vivo sur des aortes et des valves de rat, le rôle du domaine sEH-P a été évalué dans les calcifications cardiovasculaires. Des études in vivo ont été réalisées en utilisant le modèle de rat transgénique knock-in pour la sEH-P (KI-sEH-P) afin d'évaluer l’impact de l’inhibition de cette activité dans le développement des calcifications artérielles et le développement du RAC dans un modèle d'insuffisance rénale chronique chez le rat soumis à un régime normal ou riche en phosphate. Les résultats de ces études ont montré que le sEH-P contribue au développement de la calcification vasculaire en dégradant l'inhibiteur de minéralisation, les anions pyrophosphates, dans les cellules endothéliales et en réduisant l'activation du PPAR médiée par les LPA. De plus, l'inhibition de la sEH-P a empêché la calcification de la valve aortique et ses conséquences hémodynamiques dans le modèle de rat néphrectomisé soumis à un régime riche en phosphate. En conclusion, ce travail révèle que l’activité phosphatase de la sEH est un acteur clé dans le développement des calcifications cardiovasculaires, soulignant l’intérêt de développer des inhibiteurs pharmacologiques de la sEH-P actifs in vivo comme stratégie thérapeutique potentielle pour leur traitement et ainsi l’amélioration du pronostic des patients.
Abstract
Cardiovascular calcifications, also known as ectopic calcifications, are a very common pathological phenomenon. Their development is closely associated with aging, diabetes, high blood pressure, atherosclerosis, and chronic kidney failure. The appearance and progression of these calcifications increases the risk of cardiovascular complications in patients. It is now recognized that cardiovascular calcifications are the result of an active process leading to the formation of hydroxyapatite crystal deposits, which has similarities to the process of bone mineralization. These calcifications can develop in the vessel wall, particularly in the media, where vascular smooth muscle cells (VSMCs) transform into osteoblastic cells, as well as in the aortic valve, leading to the development of aortic stenosis (AS). Unfortunately, to date, no effective pharmacological treatment is available to prevent or slow the development of cardiovascular calcifications. In this context, soluble epoxide hydrolase (sEH) could constitute a new therapeutic target. sEH, encoded by the EPHX2 gene, is a bifunctional enzyme. It not only possesses an epoxide hydrolase activity (sEH-H) in its C-terminal domain, but also exhibits a lipid phosphatase activity (sEH-P) in its N-terminal domain. While numerous studies have been conducted on sEH-H activity, even leading to the clinical development of pharmacological inhibitors, little information is currently available regarding the physiological and pathological role of the sEH-P activity. Although originally shown to contribute to the stabilization of hydrolase activity or dimerization of the enzyme, some recent data indicate that sEH-P metabolizes other important lipid mediators, such as intracellular lysophosphatidic acids (LPA), which are involved in a wide range of biological functions such as vascular tone and inflammation. Using in vitro approaches on valvular interstitial human cells (VICs) and ex vivo experiments on rat aortas and valves, the role of sEH-P domain in cardiovascular calcifications was assessed. Furthermore, to determine the impact of the deletion of the sEH-P activity, in vivo studies were carried out using the knock-in sEH-P transgenic rat model (KI-sEH-P). The latter, allowed evaluating the development of arterial calcifications and AS in a model of chronic renal failure in rats subjected to a normal diet or a diet rich in phosphate. The results of this study showed that sEH-P contributes to the development of vascular calcification by the degradation of the mineralization inhibitor pyrophosphate anions in endothelial cells and by reducing LPA-mediated activation of PPAR. In addition, the inhibition of sEH-P prevents aortic valve calcification and its hemodynamical consequences in nephrectomized rats fed with a high-phosphate diet. Altogether, our study reveals that the phosphatase activity of sEH is a key player in the development of cardiovascular calcifications, highlighting the interest of developing pharmacological inhibitors of sEH-P as a potential therapeutic strategy for their treatment and thus for improving patient prognosis.