Soutenances autorisées pour l'ED ED 508 NC

Extraction de la gomme de triumfetta cordifolia (Malvaceae), caractérisation et valorisation

Doctorant·e: FANWA NZOKOU Michele
Direction de thèse: GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
KOR NDIKONTAR MAURICE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/07/2024 à 13:30
Lieu de la soutenance: Amphi 3, Bâtiment des Affaires Internationales, Université Le Havre Normandie (Présentiel) / AUF-Université de Yaoundé 1 (Diastanciel)
Rapporteurs de la thèse: DESBRIERES JACQUES PROFESSEUR DES UNIVERSITES EMERITE Université de Pau et des Pays de l'Adour
SCHMITT VERONIQUE DIRECTRICE DE RECHERCHE UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Membres du jurys: DESBRIERES JACQUES, PROFESSEUR DES UNIVERSITES EMERITE, Université de Pau et des Pays de l'Adour
FABO-TENDO JOSEPHA, PROFESSEUR, UNIVERSITE DE BUEA
GRISEL MICHEL, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
HUCHER NICOLAS, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
KOR NDIKONTAR MAURICE, PROFESSEUR, Université de Yaoundé I
MALHIAC CATHERINE, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
SAIDOU CLEMENT, ASSOCIATE PROFESSOR, Université de Ngaoundéré - Cameroun
SCHMITT VERONIQUE, DIRECTRICE DE RECHERCHE, UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Résumé: Les polysaccharides sont omniprésents dans le quotidien de l’homme à travers leur implication dans des domaines vitaux dont l’alimentation, la cosmétique, les domaines pharmaceutique et biomédicaux (…) où ils assurent des fonctions très variées. Ce caractère versatile couplé à leur grande disponibilité, leur caractère biocompatible et biodégradable, avec une toxicité limitée, et leurs propriétés biologiques recherchées, en font des ingrédients de prédilection pour de nombreuses industries, ce qui explique leur forte demande au détriment d’ingrédients moins recommandables à l’exemple de polymères pétrosourcés. Ce travail s’inscrit dans la recherche d’alternatives vertes pouvant valablement substituer les polymères synthétiques et contribuer à satisfaire la demande grandissante en ingrédients naturels pour de nombreuses industries intéressées à développer des formulations limitant l’usage d’ingrédients pétrosourcés. L’une des stratégies pour y parvenir consiste à explorer de ‘‘nouvelles’’ ressources disponibles de la biomasse au profil recherché. L’un des candidats potentiels est la gomme de T. cordifolia, une ressource aux propriétés singulières, utilisée depuis de nombreuses générations dans l’alimentation et la médecine Africaine, mais encore sous-étudiée et sous-exploitée. Le but de ce travail était d’apporter une meilleure connaissance et compréhension des propriétés de la gomme de T. cordifolia, puis de démontrer par la suite son potentiel de valorisation. Pour cela il a été essentiel de développer dans un premier temps une méthode d’extraction efficace et reproductible, capable de produire une gomme de haute pureté et à bon rendement, d’effectuer ensuite une série de caractérisations chimiques, physico-chimiques et rhéologiques, avant de mener enfin des essais de valorisation. De cette manière, nous avons pu accéder aux propriétés intrinsèques de la gomme à l’exemple de la composition chimique et monosaccharidique, la viscosité intrinsèque, les régimes de concentrations, les propriétés viscoélastiques en fonction de divers paramètres (concentration de gomme, température, pH, nature et concentration saline) et avons par la suite démontré son potentiel comme émulsifiant et stabilisant d’émulsions dès les faibles concentrations, un potentiel dû à la fois à son excellente capacité d’abaisser la tension superficielle de l’eau, à sa capacité de texturation marquée, ainsi qu’à son caractère polyélectrolyte. En somme, de par ses propriétés intrinsèques et fonctionnelles très marquées, la gomme de T. cordifolia présente un certain nombre de propriétés, en solution comme en émulsion, qui en font un candidat à fort potentiel de valorisation comme ingrédient multifonctionnel pour la formulation d’émulsions vertes et innovantes.
Abstract: Polysaccharides are ubiquitous in everyday human life, through their involvement in vital fields such as food, cosmetics, pharmaceuticals and biomedicine (...), where they perform a wide variety of functions. Their versatility, combined with their availability, biocompatibility and biodegradability, with limited toxicity, and their relevant biological properties, make them the ingredients of choice for many industries, which explains their high demand to the detriment of less recommendable ingredients such as petro-based polymers. This work focuses on the search for green alternatives that can validly replace synthetic polymers and help meet the growing demand for natural ingredients from many industries interested in developing formulations that limit the use of petroleum-based ingredients. One strategy for achieving this is to explore "new" biomass resources with the desired profile. One potential candidate is T. cordifolia gum, a resource with singular properties that has been used for many generations in African food and medicine, but is still under-studied and under-exploited. The aim of this work was to gain a better knowledge and understanding of the properties of T. cordifolia gum, and then to demonstrate its valuation potential. To achieve this, it was essential to develop an efficient and reproducible extraction method capable of producing high-purity gum with good yields, then to carry out a series of chemical, physico-chemical and rheological characterizations, before proceeding with valorization trials. In this way, T. cordifolia gum's intrinsic properties, such as chemical and monosaccharide composition, intrinsic viscosity, concentration regimes and viscoelastic properties as a function of various parameters (gum concentration, temperature, pH and salt concentration) were elucidated, and its potential as emulsifier and stabilizer in oil-in-water emulsions was demonstrated at very low concentrations; a potential due to its excellent ability to lower the surface tension of water, its marked texturizing ability and its polyelectrolyte nature. All in all, the relevant intrinsic and functional properties of T. cordifolia gum, both in solution and in emulsion, make it a very promising candidate for use as a multifunctional ingredient in the formulation of innovative green emulsions.

Fonctionnalisation directe orthogonale métallo-catalysée des sites carbone-hydrogène des plateformes pharmacologiques à coeur imidazoisoindole

Doctorant·e: PANZA FLORIAN
Direction de thèse: HOARAU CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 21/06/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: BERTEINA-RABOIN SABINE PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS Université d'Orléans
MESSAOUDI SAMIR DIRECTEUR DE RECHERCHE Université Paris-Saclay
Membres du jurys: BAUDEQUIN FERRON CHRISTINE, MAÎTRE DE CONFÉRENCES, Université de Rouen Normandie
BERTEINA-RABOIN SABINE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université d'Orléans
ESTOUR FRANCOIS, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Rouen Normandie
HOARAU CHRISTOPHE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
LABANDE AGNÈS, CHARGE DE RECHERCHE, Université de Toulouse
MESSAOUDI SAMIR, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Paris-Saclay

Résumé: Depuis quelques décennies, les chimistes cherchent à toujours repousser les limites des stratégies de synthèse en développant des méthodologies toujours plus efficaces, plus simples et plus économes. Dans ce contexte, la fonctionnalisation directe de liaisons C—H catalysée par des métaux de transition constitue l’un des outils les plus puissants pour construire et fonctionnaliser des molécules simples mais aussi des édifices moléculaires de plus en plus complexes, avec une grande diversité de liaisons C—H, ces stratégies répondant également aux besoins actuels d’ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation de façon orthogonale. L’imidazoisoindole, hétérocycle tricyclique composé d’un noyau imidazole, est une plateforme pharmacologique très intéressante et présente des liaisons C—H avec des propriétés très diverses, mais aucune méthodologie de fonctionnalisation tardive de ces structures n’a encore été répertoriée dans la littérature. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans ce contexte et présentent, (I) fort de l’expérience passée du laboratoire, une méthodologie robuste de synthèse à grande échelle d’imidazoisoindoles diversement substitués par activation C—H intramoléculaire pallado-catalysée ; (II) une extension des méthodologies standards de fonctionnalisation directe C2—H régiosélective de la série des 1,3-diazoles aux imidazo[5,1-a]isoindoles par catalyse coopérative palladium(0)-cuivre(I) ; (III) une méthodologie de mono-fonctionnalisation directe C(sp³)—H pallado-catalysée de la position benzylique des imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) une étude préliminaire de la régiosélectivité observée lors de la borylation directe C(sp²)—H irido-catalysée des imidazo[2,1-a]isoindoles.
Abstract: For several decades, chemists constantly seek to push the limits of synthetic strategies by developing ever more efficient and more economical methodologies. In this context, transition metal-catalyzed direct functionalization of C—H bonds is one of the most powerful tools for constructing and funtionalizing simple molecules and ever more complex moieties, with a great diversity of C—H bonds. These strategies also answer the needs for the opening of the chemical space of functionalization. Imidazoisoindole, tricyclic heterocycle composed of an imidazole core, is a very interesting scaffold for biological activity and presents C—H bonds with very diverse properties, but late-functionalization methodology of these structures has yet to be listed in the literature. This work takes place in this context and presents, (I) based on past laboratory experience, a robust methodology to synthetize diversely substituted imidazoisoindoles at high scale by palladium-catalyzed intramolecular C—H activation ; (II) an extension of standard direct C2—H functionalization of 1,3-diazole moieties applied to imidazo[5,1-a]isoindoles with a palladium(0)-copper(I) cooperative catalysis ; (III) a new methodology of direct C(sp³)—H palladium-catalyzed mono-functionalization at benzylic position of imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) a preliminary study of the observed regioselectivity of iridium-catalyzed direct C(sp²)—H borylation of imidazo[2,1-a]isoindoles.

Membranes hybrides à base des liquides ioniques pour l'application dans les piles à combustibles.

Doctorant·e: EBRAHIMI Mohammad
Direction de thèse: FATYEYEVA KATERYNA (Directeur·trice de thèse)
KUJAWSKI WOJCIECH (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 03/06/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Poland, Torun, Faculty of Chemistry NCU, 7 Gagarina street, auditorium II
Rapporteurs de la thèse: FABIANOWSKI WOJCIECH Professeur Associé
POSPIECH BEATA Professeur des Universités Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE Professeur des Universités UNIVERSITE RENNES 1
Membres du jurys: DEZ ISABELLE, Professeur des Universités, ENSICAEN
FABIANOWSKI WOJCIECH, Professeur Associé,
FATYEYEVA KATERYNA, Maître de Conférences HDR, Université de Rouen Normandie
KOTER STANISLAW, Professeur des Universités, Nicolaus Copernicus University in Torun
KUJAWSKI WOJCIECH, Professeur des Universités, Nicolaus Copernicus University in Torun
POSPIECH BEATA, Professeur des Universités, Czestochowa University of Technology
RABILLER-BAUDRY MURIELLE, Professeur des Universités, UNIVERSITE RENNES 1
WOJTCZAK ANDRZEJ, Professeur des Universités, Nicolaus Copernicus University in Torun

Résumé: La pile à combustible à membrane échangeuse de protons (PEMFC) suscite beaucoup d’intérêts dans le milieu académique et dans l’industrie, puisqu’ elle est considérée comme une source d’énergie verte. La membrane électrolytique polymère (PEM), responsable du transport des protons entres les électrodes, est la partie la plus importante de la PEMFC. Le Nafion® est le polymère le plus couramment utilisé en tant que PEM du fait de ses bonnes stabilités thermique, mécanique et chimique ainsi qu'une conductivité ionique élevée. Ce polymère présente d’excellentes performances à des températures inférieures à 80 °C et dans les conditions humidifiées. Cependant, pour augmenter la vitesse de la réaction et éviter l’empoisonnement du Pt, l’utilisation de la PEMFC à des températures élevées est recommandée. En revanche, dans ces conditions, la conductivité ionique de Nafion® diminue considérablement en raison de sa déshydratation Pour obtenir des PEMs pouvant être utilisées à des températures élevées et dans des conditions anhydres, des liquides ioniques (LIs) jouant le rôle de conducteurs protoniques sont envisagés. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des nouveaux LIs thermiquement stables et conducteurs et de les utiliser comme agent de transport pour concevoir des membranes conductrices de protons pour une application PEMFC à température élevée. Plusieurs LIs protiques (LIs-Pr) contenant différents anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]- et [EHPH]) et cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]- et [BIM]) ont été synthétisés via une réaction de neutralisation acido-basique. Les résultats d’analyse thermogravimétrique ont montré qu’il existe un lien direct entre l’acidité de l’acide utilisé et la stabilité thermique du LI – les LIs à base de [TFS] présentent les plus grandes stabilités thermiques (Tdeg ~ 415−435 °C) étant donné l’acidité élevée de l’acide trifluorométhanesulfonique (pKa ~ -14). Les valeurs de conductivité ionique les plus élevées (~ 34.5 à 63.7 mS•cm-1 à 150 °C) ont été obtenues pour les LIs à base de [TFS], du fait du caractère plus acide de du TFS par rapport aux autres acides. D’après les données expérimentales, l’ordre de conductivité ionique est le suivant : [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. L’ensemble des résultats obtenus confirment que les LIs-Pr synthétisées ont un fort potentiel pour le développement des PEMFC. Cependant, en raison de l’état physique des LIs (solide dans la plupart des cas), il n’est pas possible de les utiliser comme électrolyte directement dans les PEMFC. Ce verrou peut-être levé par la mise au point de PEM à partir de membranes composites (polymère + LI). Les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] (0, 23, 33 et 41 % en poids de LI – M0, M1, M2 et M3, respectivement) ont été préparées par une technique d’inversion de phase. La présence de LI dans la structure membranaire a été confirmée par les analyses IRTF et Rayons-X. L’analyse thermogravimétrique a permis de vérifier une stabilité thermique inférieure pour les membranes composites (Tdeg ~ 256–265 °C) par rapport à la membrane CAB pure (Tdeg ~ 360 °C). Des mesures d’impédance il résulte que les membranes composites possèdent une bonne conductivité ionique (0.1–1 mS•cm-1 à 120 °C). Comme attendu, l’augmentation de la proportion massique de LI de 23 à 41 % dans la membrane a conduit à une augmentation de la conductivité ionique des membranes composites. Aussi une augmentation de la conductivité ionique de la membrane liée à l’augmentation la température de fonctionnement (de 25 à 120 °C) a été vérifiée en raison de l’amélioration de la mobilité ionique. La membrane M3 a présenté la conductivité ionique la plus élevée – soit 0.443 mS•cm-1 à 120 °C dans des conditions anhydres. Tous les résultats obtenus attestent que les membranes composites à base de CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] sont des candidats prometteurs pour une utilisation dans des applications électrochimiques, notamment dans les piles à combustible.
Abstract: Proton exchange membrane fuel cell (PEMC) has attracted a lot of attention in the both, laboratories and industries because PEMFC is considered as the green source of energy. Polymer electrolyte membrane (PEM) is the most important part in PEMFC owing to the fact that it is responsible for carrying protons between electrodes. Nafion® is the most commonly used polymer for PEM preparation because of its good thermal, mechanical, and chemical stability as well as high ionic conductivity. This polymer has excellent performance at low up to moderate temperatures under humidified condition. However, working at elevated temperature is more desirable and under these conditions the ionic conductivity of Nafion® membrane drops down significantly owing to the water evaporation. To obtain PEMs which can be applied at higher temperatures under anhydrous conditions, ionic liquids (ILs) are used as the proton carrier. The aim of this PhD thesis was to synthesis thermally stable and conductive ILs and use them as the additive to prepare proton conductive membranes for PEMFC application at elevated temperature. Several Pr-ILs containing different anions ([TFS]-, [TFA]-, [HS]-, [BUPH]-, and [EHPH]-based) and cations ([DETA]-, [DEPA]-, [MIM]-, and [BIM]-based) were prepared by acid-base neutralization reaction. The dynamic TGA results showed that there is a direct link between the acidity of acid and thermal stability of IL and [TFS]-based ILs demonstrated the highest thermal stability (Tdeg ~ 415−435 °C) owing to the high acidity of trifluoromethanesulfonic acid (pKa ~ -14). [TFS]-based ILs showed the highest ionic conductivity values (~ 34.5−63.7 mS•cm-1 at 150 °C) because trifluoromethanesulfonic acid is a stronger acid as compared to the other used acids for IL synthesis. According to the results, the following ionic conductivity order of studied anions can be proposed: [TFS] ˃ [HS] ˃ [TFA] ˃ [BUPH] ˃ [EHPH]. The obtained results showed that synthesized Pr-ILs have great potential to be used in PEMFC application. However, owing to the physical state of ILs, it is not possible to use them alone as the electrolyte in PEMFC. In order to have ion conductive PEM, composite membranes (polymer + IL) must be prepared. CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes were prepared by a phase inversion technique. Composite membranes containing 0, 23, 33, and 41 wt.% of ILs were prepared (M0, M1, M2, and M3, respectively) by the phase inversion method. The presence of ILs in the membrane was confirmed by FTIR and EDX analysis. Thermal analysis revealed the lower thermal stability of composite membranes (Tdeg ~ 256–265 °C) in comparison with pure CAB membrane (Tdeg ~ 360 °C). Composite membranes showed good ionic conductivity (0.1–1 mS•cm-1 at 120 °C) and it was found that an increase of ILs concentration from 23 to 41 wt.% resulted in rising the membrane ionic conductivity owing to the increase of conductive regions. Furthermore, membrane ionic conductivity increased by rising the operating temperature from 25 to 120 °C owing to the ionic mobility enhancement. M3 membrane showed the highest ionic conductivity of 0.443 mS•cm-1 at 120 °C under anhydrous condition. The results prove that the fabricated CAB/[DETA][TFS]-[DEPA][BUPH] composite membranes are promising candidates for using in electrochemical applications, namely fuel cell.

Innovative composite polymer materials for CO2 separation

Doctorant·e: WANG DI
Direction de thèse: DESILLES NICOLAS (Directeur·trice de thèse)
FATYEYEVA KATERYNA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/05/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: INSA Rouen Normandie salle DUBRJ02
Rapporteurs de la thèse: GOUANVE FABRICE MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR Université Claude Bernard Lyon 1
SZYMCZYK ANTHONY PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS Université de Rennes
Membres du jurys: DESILLES NICOLAS, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, INSA de Rouen Normandie
FATYEYEVA KATERYNA, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, Université de Rouen Normandie
GOUANVE FABRICE, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, Université Claude Bernard Lyon 1
GOUHIER GERALDINE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Rouen Normandie
PLESSE CÉDRIC, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, CY Cergy Paris Université
SZYMCZYK ANTHONY, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Rennes

Résumé: Actuellement, les émissions de CO2, principal responsable du réchauffement climatique, augmentent à un rythme alarmant. Par conséquent, il existe un besoin mondial croissant de technologies de pointe capablent de séparer et de capturer efficacement le CO2. Dans ce travail, une série de membranes composites PSF/IL et PES/IL pour la séparation du CO2 ont été étudiées. Six IL ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] et Li(HDA)[Tf2N]) ont été synthétisés avec succès et caractérisés par FT-IR, 1H RMN, TGA et DSC. Des membranes composites avec différentes quantités d'IL ont été fabriquées par évaporation de solvent puis étudiées par FT-IR, TGA, DSC, MEB, cartographie du F, énergie de surface, essais de traction et perméation aux gaz (CO2, N2 et O2). A 25°C et 4 bar, la membrane PES/10[Vim][Tf2N] présente une perméabilité au CO2 de 1,92 Barrer avec des sélectivités CO2/N2 et CO2/O2 améliorées de 20,4 et 6,1, respectivement.
Abstract: Currently, the emission of CO2, which is the primary contributor to global warming, is increasing at an alarming rate. Consequently, there is a growing global need for cutting-edge technologies that can effectively separate and capture CO2. In the present work, a series of PSF/IL and PES/IL composite membranes for CO2 separation were investigated. Six ILs ([Meim][TFSO3], [Vim][TFSO3], [Meim][Tf2N], [Vim][Tf2N], Li(DOBA)[Tf2N] and Li(HDA)[Tf2N]) were synthesized successfully and characterized by FT-IR, 1H NMR, TGA and DSC. Composite membranes with different IL loadings were fabricated by solution casting method and exhaustively studied by FT-IR, TGA, DSC, SEM, F-mapping, surface energy, tensile tests, and gas permeation (CO2, N2 and O2). Under 25°C and 4 bar, PES/10[Vim][Tf2N] membrane showed a CO2 permeability of 1.92 Barrer with improved CO2/N2 and CO2/O2 selectivities of 20.4 and 6.1, respectively.

Nanopaticules de conversion ascendante pour la biodétection et l'imagerie de fluorecence.

Doctorant·e: PINI Federico
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
NATILE MARTA MARIA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/03/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse: REISS PETER Directeur de Recherche Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA Professeur des Universités Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide
Membres du jurys: BOUCHET AUDE, Professeur Associé, Universite de Lille
FRANCK XAVIER, Directeurs de recherche du CNRS, Université de Rouen Normandie
HILDEBRANDT NIKO, Professeur des Universités, Université McMaster (CANADA)
NATILE MARTA MARIA, Chargé de Recherche, Université "Il bo" de Padou
REISS PETER, Directeur de Recherche, Commissariat À l'Energie Atomique
TAGIT OYA, Professeur des Universités, Haute Ecole Spécialisée de Suisse Occide

Résumé: La conversion ascendante permet d'utiliser des photons de basse énergie, peu photo-toxiques et très pénétrants dans les matrices biologiques, pour produire des émissions dans l'ultraviolet et le visible. Ces émissions peuvent être mises en œuvre dans plusieurs systèmes optiques de biodétection et de bio-imagerie, caractérisés par leur grande précision, leur sensibilité et leur facilité de mise en œuvre. Cette thèse se concentre sur la préparation, le développement d'architectures avancées et l'optimisation de nanomatériaux à conversion ascendante à base de lanthanide pour des bioapplications. Nous avons optimisé la préparation de ces matériaux, concentrant sur l'obtention de cristaux de haute qualité. Ainsi, nous avons étudié les effets de l'interaction des solvants sur les propriétés de conversion ascendante afin d'en maximiser l'efficacité. En outre, nous avons développé des nanoarchitectures plus avancées caractérisées par des structures cœur-multicouches avec différentes teneurs en lanthanides, en étudiant leurs propriétés en tant que donneurs dans des biocapteurs basés sur le FRET pour les oligonucléotides de diagnostic du cancer. En outre, nous avons établi un lien quantitatif entre leurs caractéristiques structurelles et les performances FRET par le biais d'une modélisation avancée et, après avoir identifié les systèmes optimaux, nous les avons mis en œuvre dans l'imagerie de cellules vivantes, démontrant ainsi la biodétection FRET dans des matrices plus complexes. Deux projets de cette thèse ont également été dédié à l'étude de nouveaux systèmes de conversion ascendante de dimension réduite, à savoir les complexes de conversion ascendante polynucléaires. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de leurs propriétés photophysiques, en établissant un lien entre leur structure et les propriétés de conversion ascendante experimental. Ces systèmes moléculaires ont ensuite été encapsulés dans des matrices polymères pour obtenir des nanomatériaux hybrides et utilisés comme agents de contraste dans les cellules vivantes.
Abstract: Upconversion phenomenon allows the use of lower energy photons, minimally photo-toxic and highly penetrative in biological matrices, to produce ultraviolet and visible emissions. These can be implemented in several optical biosensing and bioimaging schemes, characterized by high accuracy, sensitivity and easy setting up. This thesis focuses on the development of advanced lanthanide-based upconverting nanomaterials for bio-related scopes. The synthesis of high quality upconverting nanocrystals was first optimized. Thus, we studied the effects of solvent interaction on upconversion properties to maximize its efficiency. Furthermore, we developed more advanced nanoarchitectures characterized by core-multishell structures with different lanthanide content to study their properties as donors in FRET-based biosensors for cancer diagnostic oligonucleotides. Additionally, their structural characteristics were correlated with FRET performances through advanced modelling. The optimal systems were implemented in live cell imaging, demonstrating the FRET biosensing in more complex matrices. The thesis also deals with the investigation of new upconverting systems with reduced dimensionality, namely polynuclear upconverting complexes. The photophysical properties were carefully investigated, and the upconversion efficiency was correlated to their structure by a theoretical model. These molecular upconverters have been then encapsulated in polymeric matrices to obtain hybrid nanomaterials and used as contrast agents in living cells.

Resonance Energy Transfer within and to optical Nanoparticles for Bioimaging and Biosensing Applications

Doctorant·e: DIRIWARI Peremobowei Iyanu
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 28/03/2024 à 15:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie -COBRA 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: CHARBONNIERE LOIC Directeur de Recherche Université de Strasbourg
MAURY OLIVIER Directeur de Recherche Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
Membres du jurys: BERTHET NATHALIE, Maître de Conférences, Universite Grenoble Alpes
CHARBONNIERE LOIC, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
GALLAVARDIN THIBAULT, Chargé de Recherche, Université de Rouen Normandie
HILDEBRANDT NIKO, Professeur des Universités, Université McMaster (CANADA)
MAURY OLIVIER, Directeur de Recherche, Ecole Normale Sup Lyon Ens de Lyon
NATILE MARTA MARIA, Chargé de Recherche, Université "Il bo" de Padou
OULYADI HASSAN, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie

Résumé: La biosensibilité et la bio-imagerie basées sur la fluorescence jouent des rôles cruciaux dans le développement d'outils de diagnostic rapides et hautement sensibles pour la détection précoce des maladies et la mise en oeuvre d’une médecine de terrain efficace. Cependant, ces techniques nécessitent une certaine optimisation pour obtenir des images haute résolution et des limites de détection très faibles. Cette thèse se concentre sur l'utilisation de nanoparticules optiques et de mécanismes de transfert d'énergie résonant pour des applications avancées en bio-imagerie et en détection de biomolécules. Je présente les analyses spectroscopiques de nanoclusters d'or luminescents encapsulés dans des polymères (AuNC-NPs) adaptés à la bio-imagerie dans la région infrarouge à ondes courtes (SWIR). L’étude des deux temps de vie de luminescence communément décrits dans les AuNCs m’a permis d’obtenir de nouveaux éléments pour comprendre l’origine de leur luminescence. J’ai découvert que ces temps de vie ne sont pas sensibles de la même manière à l’extinction par homoFRET ce qui suggèrent qu’ils sont causés par des mécanismes différents et des parties distincts de ces nano-objets telles que leur surface constituée de thiolate d’or et leur coeur. J'ai également caractérisé une nouvelle famille de complexes de terbium de CoraFluor (CRF) avec plusieurs méthodes spectroscopiques. J'ai découvert qu'ils sont un donneur de transfert d'énergie applicable en tant que sonde FRET et NSET. J'ai atteint des limites sub-nanomolaires pour la détection de points quantiques et j'ai appliqué ce système pour détecter le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette thèse décrit le rôle pivot des mécanismes RET, en particulier du FRET, dans l'avancement des technologies de biosensibilité et de bio-imagerie basées sur la fluorescence. Grâce à des conceptions innovantes de nanoparticules et à une utilisation stratégique des complexes Corafluor Tb, l'étude vise à améliorer la résolution de la bio-imagerie dans la région SWIR et à améliorer la sensibilité, la spécificité et l'applicabilité des outils de diagnostic, contribuant ainsi à l'avancement de la médecine de précision et de la gestion des maladies.
Abstract: Fluorescence-based biosensing and bioimaging play crucial roles in developing rapid and highly sensitive diagnostic tools for early detection of diseases and effective point-of-care medicine. However, these techniques require some optimisation to attain high-resolution images and very low detection limits. This thesis focuses on utilising luminescent nanoparticles and Resonance energy transfer mechanisms for advanced bioimaging and biosensing applications. I present the spectroscopic analyses of bright polymer encapsulated gold nanoclusters (AuNC-NPs) suitable for bioimaging in the shortwave infrared (SWIR) region. My study of the two photoluminescence lifetimes commonly measured in AuNCs allowed me to gather new insight to understand the origin of their luminescence. I discovered that each of these lifetimes are not sensitive in the same way to homo FRET suggesting that they originate from distinct mechanisms and distinct parts of the AuNCs such as the gold thiolate surface or the core of the nano-object. I have also characterised a new family of terbium complexes from CoraFluor (CRF) with several spectroscopic methods. I have found that they are a suitable energy transfer donor for FRET and NSET biosensing applications with gold nanoparticles. I attained sub-nanomolar limits of detection of quantum dots and have applied the system to detect the epidermal growth factor receptor (EGFR). This thesis describes the pivotal role of RET mechanisms, particularly FRET, in advancing fluorescence-based biosensing and bioimaging technologies. With innovative nanoparticle designs and strategic use of Corafluor Tb complexes, the study aims to enhance the bioimaging resolution in the SWIR region and improve diagnostic tool sensitivity, specificity and applicability, contributing to advancing precision medicine and disease management.

Characterization of organic aerosols from ship emissions by high resolution mass spectrometry:Development of new analytical methods and data visualization software.

Doctorant·e: SUEUR Maxime
Direction de thèse: AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
LAVANANT HELENE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 27/03/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Nomrandie- IRCOF, 24 rue Lucien Tesnières, 76130 Mont-Saint-Aignan, France
Rapporteurs de la thèse: FOCSA CRISTIAN Professeur des Universités Universite de Lille
VUITTON VERONIQUE Directeur de Recherche Universite Grenoble Alpes
Membres du jurys: AFONSO CARLOS, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
BARROW MARK, Professeur des Universités, Université de Coventry (ROYAUME-UNI)
BIANCO ANGELICA, Chargé de recherche du CNRS, Universite Clermont Auvergne Clermont Auvergne
BRIERE JEAN-FRANÇOIS, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
FOCSA CRISTIAN, Professeur des Universités, Universite de Lille
LAVANANT HELENE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
RÜGER CHRISTOPHER, Maître de Conférences, Université de Rostock (ALLEMAGNE)
VUITTON VERONIQUE, Directeur de Recherche, Universite Grenoble Alpes

Résumé: Les aérosols organiques (OA), qu’ils soient d’origine anthropogène ou naturelle, ont un grand impact sur l’environnement, tant d’un point de vue climatique que sanitaire. Parmi les nombreuses sources d’OA, le secteur du transport maritime occupe une place loin d’être négligeable, d’une part à cause du volume annuel de gaz d’échappement et de leur nature ; d’autre part à cause de la proximité des émissions avec des zones habitées telles que les ports ou les côtes. Même si la composition de ces gaz d’échappement est contrôlée au moyen d’analyses de routine, il est important de l’étudier en profondeur afin d’affiner les réglementations. Cependant, une analyse de la composition à l’échelle moléculaire d’un mélange aussi complexe que les émissions de navire requiert l’utilisation de techniques telle que la spectrométrie de masse (MS), et notamment la spectrométrie de masse à transformée de Fourier (FTMS). Cependant, la FTMS génère une grande quantité de données et nécessite généralement l’utilisation de logiciels de traitement et de visualisation afin d’extraire et de mettre en évidence les informations pertinentes. De plus, bien que la FTMS fournisse des informations sur la composition moléculaire d’un échantillon, cette technique ne permet pas d’en évaluer la diversité isomérique, contrairement à la spectrométrie de mobilité ionique (IMS). Ainsi, afin de caractériser les émissions de navire, nous avons adopté trois axes de travail : le développement d’un logiciel open-access sous python pour faciliter le traitement et la visualisation des données FTMS pour la caractérisation de mélanges complexes, la caractérisation ciblée de pétroporphyrines dans les carburants navals et leur produits de combustion par spectrométrie de masse à résonnance cyclotronique des ions par transformée de Fourier (FTICR) grâce à la désorption/ionisation laser assistée par matrice à transfert d'électrons (ET-MALDI), et l’étude des modification structurelles provoquées par le vieillissement photochimique sur les émissions de navires par IMS-MS.
Abstract: Organic aerosols (OA), whether of anthropogenic or natural origin, have a major impact on the environment, both in terms of climate changes and health effects. Among the many sources of OA, the maritime transport sector occupies a far from negligible place, on the one hand, because of the annual volume of exhaust emitted and their nature, and on the other because of the proximity of emissions to inhabited areas such as ports or coastlines. Although the composition of these exhausts is monitored by means of routine analyses, it is important to study them in depth in order to fine-tune regulations on marine traffic. However, the analysis of the molecular-scale composition of a mixture as complex as ship emissions requires the use of techniques such as mass spectrometry (MS), and in particular Fourier transform mass spectrometry (FTMS). However, FTMS generates a large amount of data and generally requires the use of processing and visualization software to extract and highlight relevant information. Also, although FTMS provides information on the molecular composition of a sample, this technique does not allow the evaluation of the isomeric diversity, unlike ion mobility spectrometry (IMS). So, with the aim to characterize ship emissions, we adopted three lines of work: the development of open-access software under Python to facilitate the processing and visualization of FTMS data for the characterization of complex mixtures, the targeted characterization of petroporphyrins in naval fuels and their combustion products by Fourier transform ion cyclotron resonance (FTICR) mass spectrometry using electron transfer matrix-assisted laser desorption/ionization (ET-MALDI), and the study of structural modifications caused by photochemical aging on ship emissions using IMS-MS.

Transition metal-catalyzed diazo compounds decomposition for the catalytic enantioselective synthesis of new cyclopropanic scaffolds

Doctorant·e: ZHAO CHENGTAO
Direction de thèse: JUBAULT PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
BESSET TATIANA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/03/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse: CROUSSE BENOIT DIRECTEUR DE RECHERCHE Université Paris Saclay
PANOSSIAN ARMEN CHARGE DE RECHERCHE HDR Université de Strasbourg
Membres du jurys: BESSET TATIANA, DIRECTEUR DE RECHERCHE, INSA de Rouen Normandie
CROUSSE BENOIT, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Paris Saclay
JUBAULT PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
PANOSSIAN ARMEN, CHARGE DE RECHERCHE HDR, Université de Strasbourg
PYTKOWICZ JULIEN, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Cergy-Pontoise

Résumé: Le cyclopropane, un motif structural important présentant le carbocycle le plus petit et le plus contraintet parmi les molécules organiques, possède des propriétés distinctives par rapport aux autres cycloalcanes. Ce motif est répandu dans les produits naturels et trouve des applications variées en chimie médicinale pour l’amélioration des caractéristiques pharmaceutiques des candidats médicaments. Avec l'avancement continu de la chimie organique et pharmaceutique, un intérêt croissant s’est manifesté pour les molécules polyvalentes incorporant le motif cyclopropane, en particulier celles présentant une activité optique ou un atome de fluor. La première partie (chapitre II) de cette thèse de doctorat se concentre sur l'utilisation de complexes chiraux Ru(II)-Pheox dans une cycloaddition asymétrique [2+1], produisant des cyclopropanes cis et trans hautement fonctionnalisés avec des rendements modérés à élevés (32-97%) et une excellente pureté énantiomérique (86-99%). Les calculs de DFT suggèrent un mécanisme de sphère externe. Le chapitre III introduit un protocole novateur utilisant Ru(II)-Pheox comme catalyseur pour la synthèse stéréosélective de divers cyclopropanes α,α-difluoroalkyl avec des rendements élevés (17-94%) et d`excellentes diastéréo- et énantiosélèctivités. Dans le chapitre IV, des études d'optimisation sont présentées pour la synthèse d'alkynylcyclopropanes énantiomériquement purs, abordant les défis de l'énantiosélectivité malgré des résultats prometteurs en termes de rendements et de diastéréosélectivité avec des complexes de Rh(II). Le chapitre V expose une méthodologie efficace pour l'accès à des cyclopropanes fluorés 1,2,3-polysubstitués, utilisant une formation de liaison C−C catalysée par Pd(II) par activation de liaisons C−H. La méthode se révèle tolérante à divers électrophiles, offrant une voie de synthèse pratique pour la préparation de motifs cyclopropanes fluorés tant racémiques qu'énantiopurs.
Abstract: Cyclopropane, a significant organic motif featuring the smallest carbocycle and the highest ring strain, exhibits distinctive properties in comparison to other cycloalkanes. This scaffold is prevalent in natural products and finds extensive applications in medicinal research programs aiming at enhancing the pharmaceutical features of drug candidates. With the continuous advancement of organic and pharmaceutical chemistry, there is a growing interest for versatile molecules incorporating cyclopropane skeleton, particularly those with optical activity or fluorine atom. The first part (chapter II) of this Ph.D. thesis focuses on the use of chiral Ru(II)-Pheox complexes in [2+1] asymmetric cycloaddition, yielding highly functionalized cis and trans cyclopropanes with moderate to high yields (32-97%) and exceptional enantiomeric excess (86-99%). DFT calculations suggest an outer-sphere mechanism. Chapter III introduces a groundbreaking protocol using Ru(II)-Pheox for catalytic synthesis, achieving versatile opportunities for stereocontrolled α,α-difluoroalkyl cyclopropane frameworks with high yields (17-94%) and outstanding diastereo- and enantioselectivity. In chapter IV, we presents optimization studies for enantiomerically pure alkynylcyclopropanes, addressing challenges in enantioselectivity despite successful outcomes in yields and diastereoselectivity with Rh(II)-complexes. Chapter V outlines an efficient methodology for accessing 1,2,3-polysubstituted fluorinated cyclopropanes, using Pd(II)-catalyzed C−C bond formation through C−H bond activation. The method proves tolerant to various electrophiles, offering a practical route for both racemic and enantiomeric fluorinated cyclopropane scaffolds.

Apport de la spectrométrie de masse à très haute résolution pour la caractérisation des huiles de pyrolyse et autres sources d'énergie.

Doctorant·e: MASE Charlotte
Direction de thèse: AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
GIUSTI PIERRE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/02/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie batiment IRCOF- Amphi POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: CHARON NADEGE INGENIEUR DE RECHERCHE ( RECHERCHE CNRS)
GERBAUX PASCAL Professeur des Universités Université de Mons-Hainaut (BEL)
Membres du jurys: AFONSO CARLOS, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
CARDINAEL PASCAL, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
CHARON NADEGE, INGENIEUR DE RECHERCHE ( RECHERCHE CNRS),
GERBAUX PASCAL, Professeur des Universités, Université de Mons-Hainaut (BEL)
GIUSTI PIERRE, Directeur de Recherche, Cent Etud Sup Indust Pau CESI Paris
HUBERT-ROUX MARIE, INGENIEUR DE RECHERCHE ( RECHERCHE CNRS), Université de Rouen Normandie
TOKARSKI CAROLINE, Professeur des Universités, Universite de Bordeaux

Résumé: La transition énergétique consiste à favoriser les énergies renouvelables comme celles issues de la biomasse. Par ailleurs, la gestion de la fin de vie des plastiques est une autre préoccupation majeure. Différentes méthodes existent aujourd’hui pour transformer la biomasse ou les déchets plastiques. Parmi elles, la pyrolyse, reposant sur la dégradation thermique en l’absence d’oxygène, est une méthode de choix permettant la transformation des matières solides en liquide, pouvant être utilisé comme biocarburants ou comme matière première pour la fabrication de nouveaux plastiques. Cependant, que ce soit à partir du plastique ou de la biomasse, les huiles produites par pyrolyse sont des mélanges organiques très complexes. Ils contiennent de nombreux hétéroéléments et métaux qui compliquent leur caractérisation. Le besoin de connaitre leur composition moléculaire est, pourtant, nécessaire, afin d’adapter les processus de transformation et/ou les traitements ultérieurs que devront subir ces nouvelles charges. La caractérisation à l’échelle moléculaire de mélanges organiques complexes nécessite l’utilisation de spectromètres de masse à ultra-haute résolution tel que le spectromètre de masse à transformée de Fourier par résonance cyclotronique des ions (FTICR). Cet appareil possède les meilleures performances en termes de résolution, gamme dynamique et précision de mesure. Il permet l’attribution sans ambiguïté de formules moléculaires uniques à l’ensemble des composés de l’échantillon. Dans cette optique, ce travail de thèse est basé sur le développement d’outils analytiques utilisant la spectrométrie de masse FTICR pour la caractérisation d’huiles de pyrolyse et de nouvelles sources d’énergie. Les techniques analytiques, anciennement mises en place pour les ressources fossiles, ont été adaptées pour appréhender ces nouvelles problématiques. Cela a nécessité l’évaluation de la sélectivité des différentes sources d’ionisation à pression atmosphérique (ESI, APPI et APCI) et la source à désorption et ionisation laser (LDI), et la mise en place de couplage en ligne avec la chromatographie permettant la séparation en familles moléculaires et l’obtention d’informations supplémentaires. Les représentations graphiques telles que les diagrammes du nombre d’insaturation (DBE) en fonction du nombre d’atomes de carbones et les diagrammes de van Krevelen ont été utilisé afin de mettre en avant les informations d’intérêt obtenues sur la composition moléculaire des huiles. L’ensemble de ce travail de thèse a permis d’augmenter la connaissance moléculaire de ces nouvelles charges, assurant ainsi l’évaluation et l’adaptation des procédés de valorisation.
Abstract: The energy transition includes the promotion of renewable energies such as those derived from biomass. Another important issue is the end-of-life of plastics management. Several methods are now available to convert biomass or plastic waste. Among them, pyrolysis, based on thermal degradation in the absence of oxygen, is the method of choice for converting solids into liquids that can be used as biofuels or as feedstocks to produce new plastics. However, the oils produced by pyrolysis, whether from plastics or biomass, are highly complex organic mixtures. They contain many heteroelements and metals, which make them difficult to characterize. However, the knowledge of their molecular composition is required to adapt the pyrolysis processes and/or subsequent treatments that these new feedstocks will have to undergo. Molecular-scale characterization of complex organic mixtures requires the use of ultra-high resolution mass spectrometers such as the Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance (FTICR) mass spectrometers. This instrument offers the best performance in terms of resolution, dynamic range, and mass accuracy. It allows unique molecular formulas to be unambiguously assigned to all compounds in the sample. This work is, therefore, based on the development of analytical tools using FTICR mass spectrometry for the characterization of pyrolysis oils and new energy sources. To address these new issues, analytical techniques previously used for fossil fuels have been adapted. The selectivity of the different atmospheric pressure ionization sources (ESI, APPI, and APCI) and the laser desorption and ionization (LDI) source were evaluated and online coupling with chromatography was established to separate into molecular families and provide additional information. Graphical representations such as double bond equivalent (DBE) versus carbon number and van Krevelen plots were used to highlight interesting information obtained about the molecular composition of the oils. This work has increased our molecular knowledge of these new feedstocks, enabling us to evaluate and adapt recovery processes.

Optimisation de la séparation et la détection de molécules organiques par chromatographie en phase gazeuse basée sur les technologies MEMS pour l'exploration in situ d'environnements planétaires et l'exobiologie.

Doctorant·e: PHILIPPART Arnaud
Direction de thèse: CARDINAEL PASCAL (Directeur·trice de thèse)
SZOPA CYRIL (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 12/01/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie, Bâtiment IRCOF, amphithéâtre POIRIER 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: FERNANDEZ XAVIER Professeur des Universités UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
POINOT PAULINE Maître de Conférences HDR Université Poitiers
Membres du jurys: CARDINAEL PASCAL, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
DE EMMANUELLE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
FERNANDEZ XAVIER, Professeur des Universités, UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
PEULON-AGASSE VALERIE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
POINOT PAULINE, Maître de Conférences HDR, Université Poitiers
SZOPA CYRIL, Professeur des Universités, Comue Universites Paris-Saclay

Résumé: La chromatographie en phase gazeuse (CPG) est utilisée pour l’exploration spatiale depuis 1975. Elle permet la détection et l’identification des molécules organiques présentes dans des milieux extraterrestres tels que les atmosphères et les sols des planètes. Les instruments de CPG embarqués dans les sondes spatiales permettant ces analyses sont munis de colonnes majoritairement capillaires foncièrement similaires aux colonnes conventionnelles utilisées couramment en laboratoire. Cependant, l’ambition d’explorer des environnements de plus en plus lointains et/ou d’embarquer une quantité d’appareillage plus importante et/ou de réduire les consommations énergétiques, nécessite de réduire la taille et la masse des appareils embarqués. La miniaturisation d’un système de CPG pour l’exploration spatiale a donc été entrepris dans un projet incluant la coopération de plusieurs laboratoires spécialisés dans les domaines scientifiques nécessaires à l’élaboration de ce dispositif de CPG miniaturisé. Les travaux de cette thèse ont eu pour but la fonctionnalisation chimique et de dépôt de phase stationnaire (PS) au sein de micro-colonnes et de débuter l’adaptation de ces dernières aux contraintes de l’exploration spatiale. Les micro-colonnes en question ont été fabriquées grâce aux technologies MEMS. Le canal faisant office de colonne est long de 5 mètres avec une section interne carrée de 120 x 120 µm. La micro-colonne est en silicium avec un capot en verre. Dans un premier temps, la méthode de dépôt statique a été adaptée aux micro-colonnes étudiées pour des dépôts de polydiméthylsiloxane (PDMS). Il a été montré qu’une vitesse de dépôt du film de PS relativement lente permettait d’améliorer l’homogénéité de ce dernier. Des films de PDMS d’épaisseurs différentes (34 à 270 nm) ont été déposés avec succès. La reproductibilité de la méthode a été démontrée grâce à la préparation 3 micro-colonnes dont les performances observées ont été comparables. La stabilité du film de PDMS au sein des micro-colonnes dans le temps a été étudiée et une perte d’efficacité au cours des 5 premiers mois (35 %) puis un plateau sur les 3 mois suivants ont été observés. La deuxième partie de ces travaux a été focalisée sur l’application de traitement physico-chimiques dans le but d’améliorer les dépôts de PDMS au sein des micro-colonnes. Une méthode de désactivation à 100 °C adaptée aux micro-colonnes a été mise en place et une étape de lixiviation a été réalisée sur une micro-colonne et a permis un gain d’efficacité conséquent (20 %). Enfin, la présence d’une couche de TiO2 sur la surface des canaux en silicium a permis d’obtenir une micro-colonne de PMDS plus rétentive pour tous les composés testés et l’efficacité sur pics des composés les moins polaires a été augmentée. Pour finir, l’adaptation des micro-colonnes pour l’exploration spatiale a débutée. Deux micro-colonnes contenant des PS similaires à celles présentes sur curiosity ont été préparées. Les performances, bien que logiquement inférieures à celles des colonnes conventionnelles, sont suffisantes pour des applications simples telles que l’analyse d’hydrocarbures ou de molécules peu polaires. Le procédé sol-gel permettant d’augmenter la stabilité de la PS a été expérimenté sur ces micro-colonnes mais la faible température de maturation de ces dernières de 150 °C n’a pas permis le greffage de ces phases réticulées sur la surface. En effet, les tests de cyclages thermiques en conditions de vol spatial ont considérablement détérioré les phases préparées par la méthode sol-gel tandis que les dépôts classiques de PDMS et de polyéthylèneglycol ont été moins affectés. Enfin, des tests chromatographiques réalisés avec plusieurs configurations de colonnes (section circulaire ou carrée, serpentin etc.) a montré que la section carrée des canaux et la configuration en serpentin étaient les principaux éléments responsables de l’élargissement des pics, en comparaison avec un tube capillaire classique.
Abstract: Gas chromatography (GC) is already used for space exploration since 1975. This technique allows the detection and the identification of organic molecules which can be found in extra-terrestrial environments such as planetary atmospheres and soils. The GC systems embedded in the space probes allowing these analyzes are equipped with mainly capillary columns fundamentally similar to the conventional columns commonly used in laboratory. Meanwhile, the ambition to explore more and more distant environment, to travel with more material and to reduce the energy consumption, requires to reduce the size and the mass of the embedded devices such as the chromatography devices. Thus, a project consisting of the miniaturization of a GC device for space exploration has started. This project includes the cooperation of several laboratories each specialized in a scientific field necessary for the development of this miniaturized GC system. This work aimed to achieve chemical functionalization and stationary phase (SP) coating on microchips and to start their adaptation for space exploration constraints. Microchips were manufactured using MEMS technologies and are composed of silicon with a glass cover. The channel composing the column is 5 meters long with a square internal section of 120 x 120 µm. First, the static coating method was adapted and optimized for the microchips studied and for the coating of polydimethylsiloxane (PDMS). It has been shown that a slow SP coating rate allowed to improve the homogeneity of the SP film. Different PDMS film thicknesses (34 to 270 nm) were successfully coated. The reproducibility of the method was demonstrated thanks to the preparation of 3 identical microchips whose chromatographic performances were similar and hopeful. The stability of the PDMS film coated inside a microchip decreased significantly during the first 5 months (35%) and stabilized over the next 3 months. The second part of this work focused on the application of physicochemical treatments in order to improve the PDMS coating on microchips. A deactivation method working at 100°C and adapted to microchips was implemented and its effectiveness, although logically lower than the usual deactivations carried out around 300°C, was demonstrated. In addition, a leaching step was carried out on a microchip giving a significant gain of efficiency (20%). Finally, the presence of a TiO2 layer on the silicon inner wall gave a PDMS microchip that was more retentive for all the compounds tested and also the less polar compound peaks were more efficient. Finally, the microchip adaptation for space exploration has started. Two micro-columns containing similar SP to those used on the curiosity rover were prepared. Performances, although logically lower than those of conventional columns, are sufficient for simple applications such as the analysis of hydrocarbons or low-polar compounds. The sol-gel process which role is to increase the SP stability was experimented on these microchips but the too low maturation temperature of 150 °C did not allow to graft these crosslinked SP on the surface. Indeed, thermal cycling tests carried out under space travel conditions considerably deteriorated the SP prepared by the sol-gel process while the classic PDMS and polyethylene glycol films were less affected. Finally, chromatographic tests carried out on a set of several column configurations (circular or square section, serpentine etc.) showed that the square section of the channels and the serpentine configuration were the main elements responsible for the peak broadening, in comparison with a classic capillary tube.

Catalyse synergique or/silicium par activation d’organosilanes et d’hydrosilanes au moyen de complexes d’Au(I) : développements et applications

Doctorant·e: PASCARETTI Mathieu
Direction de thèse: DALLA VINCENT (Directeur·trice de thèse)
PALE PATRICK (Co-directeur·trice de thèse)
TAILLIER CATHERINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 12/01/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre Augustin Normand, bâtiment UFR sciences et techniques
Rapporteurs de la thèse: SIMONNEAU ANTOINE MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR) Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
THIBAUDEAU SEBASTIEN PROFESSEUR DES UNIVERSITES Université Poitiers
Membres du jurys: BERIONNI GUILLAUME, PROFESSEUR, UNIVERSITE DE NAMUR
DALLA VINCENT, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
PALE PATRICK, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université de Strasbourg
SIMONNEAU ANTOINE, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
TAILLIER CATHERINE, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
THIBAUDEAU SEBASTIEN, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Poitiers
WEIBEL JEAN-MARC, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR

Résumé: Depuis le début des années 2000, la catalyse à l'or s'est particulièrement développée en chimie organique, offrant de nouvelles méthodes de synthèse très efficaces, généralement dans des conditions très douces. Ces avancées ont également conduit à une utilisation abondante en glycoscience, mais malgré d'importantes percées, l'application de la catalyse à l'or en glycochimie est typiquement limitée aux modes conventionnels d'activation des donneurs de sucres, dans lesquels le complexe d'or reste strictement confiné au rôle d'un acide σ- ou π-Lewis. Les travaux de recherche présentés au travers de ce manuscrit tendent à introduire un nouveau paradigme dans les réactions de glycosylation catalysées par l'or, en développant des réactions d'alcynylations catalytiques dans lesquelles le complexe d'or devrait surmonter les difficultés intrinsèques de ces couplages en contribuant à l'activation simultanée du donneur de sucre et de l'aglycone alcyne, sur la base d'une stratégie originale de catalyse synergique or/silicium. La combinaison idéale de catalyseur à l'or et de contre-ion a été recherchée (L et X) pour atteindre une réactivité catalytique et un contrôle stéréochimique optimums à la fois pour la réaction d’alcynylation de glycosides saturés simple mais aussi pour l’alcynylation de glycals. La découverte d’un impact important d’un contre-ion du complexe d’Au(I) jusque-là encore inexploité en catalyse synergique or/silicium associée à une phosphine fortement désactivante a permis d’étendre le champ d’application de la catalyse synergique or/silicium au-delà de l’alcynylation des glycosides.
Abstract: Since the early 2000s, gold catalysis has developed particularly well in organic chemistry, offering new highly efficient synthetic methods, generally under very mild conditions. These advances have also led to abundant use in glycoscience, but despite important breakthroughs, the application of gold catalysis in glycochemistry is typically limited to conventional modes of sugar donor activation, in which the gold complex remains strictly confined to the role of a σ- or π-Lewis acid. The research work presented through this manuscript tends to introduce a new paradigm in gold-catalysed glycosylation reactions, by developing catalytic alkynylation reactions in which the gold complex should overcome the intrinsic difficulties of these couplings by contributing to the simultaneous activation of the sugar donor and the alkyne aglycone, based on an original gold/silicon synergistic catalysis strategy. The ideal combination of gold catalyst and counterion was sought (L and X) to achieve optimum catalytic reactivity and stereochemical control both for the alkynylation reaction of simple saturated glycosides and for the alkynylation of glycals. The discovery of a major impact of a hitherto unexploited Au(I) complex counterion in synergistic gold/silicon catalysis associated with a strongly deactivating phosphine has made it possible to extend the field of application of synergistic gold/silicon catalysis beyond the alkynylation of glycosides.

Synthesis of Structure Determining Agents (SDAs) for Zeolites with Extra-large Pore Size

Doctorant·e: FAYEK Jawad
Direction de thèse: WITULSKI Bernhard (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 05/01/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance: salle de conférences, CNRT, Caen
Rapporteurs de la thèse: JAFFRES Paul-Alain Professeur des universités Universite Bret. Occidentale Ubo
LAKHDAR Sami Chercheur au CNRS Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
Membres du jurys: JAFFRES Paul-Alain, Professeur des universités, Universite Bret. Occidentale Ubo
LAKHDAR Sami, Chercheur au CNRS, Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
LAKISS LOUWANDA, Ingénieur de recherche, CNRS
WITULSKI Bernhard, Directeur de recherche au CNRS, ENSICAEN

Résumé: Les zéolites sont des matériaux poreux cristallins uniformesformés d'unités TO4 partageant un sommet (T = Si, Al, Ge, etc.). Ils sont préparés sous des conditions hydrothermales, en mélangeant un agent directeur de structure (SDA) approprié avec un gel contenant des composants inorganiques tels que la silice, l'alumine ou le germanium. À un pH et une température spécifiques, le SDA induit la nucléation et la croissance cristalline pour obtenir des zéolites de taille, de forme et de dimension spécifiques. Les zéolites à pores de taille extra-large avec une ouverture de pore supérieure à 0,75 nm suscitent un intérêt croissant de la part des chercheurs en raison de leur activité prometteuse dans le traitement de molécules plus volumineuses, de l'amélioration de la vitesse de diffusion, de la prolongation de la durée de vie du catalyseur et du changement de la sélectivité du produit. Notre objectif est de préparer des SDA avec des substitutions alkyliques différentes en suivant une approche d'expansion de taille, en synthétisant des sels d'ammonium contenant une ou deux entités alcyne. De plus, des sels d'ammonium à base d'imidazole, d'hexaméthylénétanétramine et de composés de 4-phénylpyrridine - ainsi que des voies de synthèse pour la préparation de sels d'ammonium à base de [2.2] paracyclophane en utilisant la réaction de King ont été explorées. En outre, des sels organiques à base de phosphore ont été synthétisés. La préparation, la purification et les premiers résultats de leur utilisation comme SDA dans la synthèse des zéolites seront présentés dans cette thèse.
Abstract: Zeolites are uniformly crystalline porous materials formed of a vertex sharing TO4 units (T= Si, Al, Ge, etc.). They are prepared under hydrothermal conditions, by mixing a suitable structure directing agent (SDA) with a gel containing inorganic components such as silica, alumina or germanium. At specific pH and temperature, the SDA induces nucleation, seed formation and crystal growth to obtain zeolites with specific size, shape and dimension. Extra-large pore size zeolites with pore aperture larger than 0.75 nm aroused increasing interest from researchers due to their promising activity in processing bulkier molecules, improving diffusion rate, prolonging the catalyst lifetime and changing product selectivity. Our goal is to prepare SDA’s having different alkyl substituents following size expansion approach, by synthesizing ammonium salts containing either one or two alkyne moieties. Furthermore, ammonium salts based on imidazole, hexamethyl-enetetramine and 4-phenylpyridine compounds – as well as synthetic paths for the preparation of [2.2] paracyclophane based ammonium salts using King’s reaction were explored. Additionally, organic salts based on phosphorous were synthesized. Preparation, purification and preliminary results of their use as SDAs in zeolite synthesis will be shown in this thesis.

Mise au point de biopiles microbiennes

Doctorant·e: VOTAT Sebastien
Direction de thèse: LEBRUN LAURENT (Directeur·trice de thèse)
PONTIE MAXIME (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 20/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance: Amphi CURIB
Rapporteurs de la thèse: INNOCENT CHRISTOPHE Chargé de Recherche Université de Montpellier
LINOSSIER ISABELLE Professeur des Universités Ensi Bretagne Sud Vannes Universite Bretagne Sud
Membres du jurys: INNOCENT CHRISTOPHE, Chargé de Recherche, Université de Montpellier
JOUENNE THIERRY, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
LEBRUN LAURENT, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
LINOSSIER ISABELLE, Professeur des Universités, Ensi Bretagne Sud Vannes Universite Bretagne Sud
PELLERIN STEPHANIE, ,
PONTIE MAXIME, Professeur des Universités, Université d'Angers

Résumé: L’objectif de ce travail a été d’utiliser les capacités qu’ont les champignons filamenteux pour dégrader les molécules organiques aromatiques par des réactions redox enzymatiques et les immobiliser dans une pile pour générer un courant électrique. Nous avons ainsi conçu une pile microbienne (MFC) qui utilisait le champignon Trichoderma harzianum pour éliminer le bleu de méthylène (MB) et le cristal violet (VC), qui sont deux colorants aromatiques nocifs pour l’environnement et la santé. Les électrodes employées (KIP et CSV) provenaient de la société Dacarb - France et étaient constituées de tissu de carbone. L'anode de notre MFC était revêtue d'un biofilm de T. harzianum. Nos expériences ont montré à la fois une influence de l’anode et du type de colorant testé. Par exemple, le bleu de méthylène (BM) a été éliminé beaucoup plus rapidement et complètement que le cristal violet (VC), ce qui pourrait être dû à sa structure chimique plus simple. Néanmoins, nous avons constaté que la MFC génère plus d'électricité avec VC en raison d'une libération d'électrons plus importante pendant sa dégradation. Les électrodes ont aussi une influence sur la puissance produite. Elle était toujours plus forte avec KIP, du fait de sa structure plus dense et plus épaisse, ainsi que son caractère hydrophobe plus marqué à l’égard du caractère lui-même hydrophobe de T. harzianum : pour VC, elle atteignait 229,6 W m-3 avec KIP et seulement 0,6 W m-3 pour CSV, et pour MB, elle était de 70 W m-3 avec KIP et de 39 W m-3 avec CSV. Une pré-saturation de l’anode en colorant a permis d’éliminer un phénomène de sorption et a montré une puissance électrique produite plus importante. Des expériences en faisant débiter la MFC ont permis d’augmenter la puissance produite avec MB. Pour optimiser les MFC, des modifications des membranes échangeuse de protons (PEM) ont été faites avec un revêtement de polydopamine seule (« Polydopamine ») ou associée à des particules d’argent et de cuivre à deux concentrations différentes (« Ag 0.35 », « Ag 0.035 », « Cu 0.35 », « Cu 0.035 »), afin de donner aux PEM des propriétés antifouling. Des observations MEB ont confirmé la présence d’argent, tandis que l’EDX a été nécessaire pour prouver la présence de cuivre. L’AFM a montré que le cuivre formait une couche plus fine et dense que l’argent. Des mesures d’angle de contact ont montré le caractère hydrophile de la polydopamine et hydrophobe des particules métalliques. Les mesures de diffusion protonique ont montré que la polydopamine facilitait le transfert de protons, tandis que les particules métalliques le rendaient plus difficile, avec un effet plus marqué pour le cuivre en raison de sa couche plus dense sur les PEM. Ces résultats ont suggéré que les PEM « Polydopamine » et « Ag 0.035 » étaient les moins impactées par le traitement de surface. Les mesures de diamètre d’inhibition ont révélé que le revêtement « Cu 0.35 » semblait le plus efficace pour inhiber la croissance de T. harzianum. Les PEM « Cu 0.035 » et « Ag 0.35 » semblaient offrir un équilibre favorable entre conduction protonique et propriétés antifouling pour notre MFC. La PEM « Cu 0.035 » a été choisie, afin de vérifier les hypothèses à propos de l’effet antimicrobien du cuivre. Elle a montré une élimination efficace de MB (80 %) et plus rapide par rapport à une MFC à PEM non modifiée. Ceci a été expliqué par l’apport du cuivre qui a probablement stimulé l’activité de l’enzyme laccase. Les MFC ont fonctionné pendant 4 cycles successifs. L’élimination du MB au cours des cycles est restée efficace mais de plus en plus lente pour la MFC à PEM non modifiée, contrairement à celle contenant la PEM « Cu 0.035 ». De plus, la puissance des deux MFC a fortement diminué, à cause de la formation d’un biofilm sur la PEM. La PEM « Cu 0.035 » n’a donc pas été efficace contre le biofouling. Une expérience de MFC avec la PEM « Ag 0.35 » a montré l’absence de fouling, ouvrant une perspective intéressante.
Abstract: The aim of this work was to utilize the capabilities of filamentous fungi to degrade aromatic organic molecules through enzymatic redox reactions and to immobilize them in a cell to generate electric current. We designed a microbial fuel cell (MFC) that used the fungus Trichoderma harzianum to eliminate methylene blue (MB) and violet crystal (VC), which are two aromatic dyes harmful to both the environment and health. The electrodes used (KIP and CSV) were provided by Dacarb - France and were made of carbon fabric. The anode of our MFC was coated with a biofilm of T. harzianum. Our experiments showed both an influence of the anode and the type of dye tested. For example, MB was eliminated much more quickly and completely than VC, which may be due to its simpler chemical structure. Nevertheless, we found that the MFC generated more electricity with VC due to a greater release of electrons during its degradation. The electrodes also had an impact on the power output. It was always higher with KIP, due to its denser and thicker structure, as well as its more pronounced hydrophobic character compared to the inherently hydrophobic nature of T. harzianum: for VC, it reached 229.6 W m-3 with KIP and only 0.6 W m-3 for CSV, and for MB, it was 70 W m-3 with KIP and 39 W m-3 with CSV. Pre-saturating the anode with dye eliminated a sorption phenomenon and showed a higher electrical power output. Experiments by running the MFC increased the power output with MB. To optimize the MFC, modifications of the proton exchange membranes (PEM) were made with a coating of polydopamine only ("Polydopamine") or combined with silver and copper particles at two different concentrations ("Ag 0.35", "Ag 0.035", "Cu 0.35", "Cu 0.035"), to give the PEM antifouling properties. SEM observations confirmed the presence of silver, while EDX was necessary to prove the presence of copper. AFM showed that copper formed a thinner and denser layer than silver. Contact angle measurements revealed the hydrophilic nature of polydopamine and hydrophobic nature of the metallic particles. Proton diffusion measurements showed that polydopamine facilitated proton transfer, while the metallic particles made it more difficult, with a more pronounced effect for copper due to its denser layer on the PEM. These results suggested that the "Polydopamine" and "Ag 0.035" PEM were the least impacted by surface treatment. Diameter of inhibition measurements revealed that the "Cu 0.35" coating seemed the most effective in inhibiting the growth of T. harzianum. The "Cu 0.035" and "Ag 0.35" PEM appeared to offer a favorable balance between proton conduction and antifouling properties for our MFC. The "Cu 0.035" PEM was chosen to verify hypotheses about the antimicrobial effect of copper. It showed effective and faster elimination of MB (80%) compared to an unmodified PEM MFC. This was explained by the contribution of copper, which likely stimulated the activity of the laccase enzyme. The MFCs operated for four successive cycles. The elimination of MB during the cycles remained effective but increasingly slower for the MFC with the unmodified PEM, unlike the one containing the "Cu 0.035" PEM. Moreover, the power of both MFCs decreased significantly due to the formation of a biofilm on the PEM. The "Cu 0.035" PEM was therefore not effective against biofouling. An MFC experiment with the "Ag 0.35" PEM showed the absence of fouling, opening an interesting perspective.

Nouveaux polyesters insaturés biosourcés pour revêtements photoréticulables

Doctorant·e: JASTAK Klara
Direction de thèse: LECAMP LAURENCE (Directeur·trice de thèse)
DESILLES NICOLAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 19/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: INSA Rouen Normandie
Rapporteurs de la thèse: JOLY-DUHAMEL CHRISTINE Maître de Conférences HDR Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
RENARD ESTELLE Professeur des Universités UNIVERSITE PARIS 12 VAL DE MARNE
Membres du jurys: COUVERCELLE JEAN PIERRE, Professeur des Universités, Universite de Bourgogne
DESILLES NICOLAS, Maître de Conférences HDR, INSA de Rouen Normandie
JOLY-DUHAMEL CHRISTINE, Maître de Conférences HDR, Ecole nationale supérieure de chimie de Montpellier
LECAMP LAURENCE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
RENARD ESTELLE, Professeur des Universités, UNIVERSITE PARIS 12 VAL DE MARNE

Résumé: Les résines polyester insaturé (UPs) sont utilisées sous forme de revêtements pour le bois et le métal dans de nombreux domaines (industrie automobile, bâtiment et aéronautique). Industriellement, leur synthèse et leur réticulation font intervenir de nombreux composés qui sont non seulement très controversés (bisphénol A), voire toxiques (styrène), mais également pétrosourcés. Ces travaux ont pour objectif de proposer une alternative plus durable aux résines UP actuelles. Ils ont permis de synthétiser deux prépolymères polyester insaturé biosourcés de structures différentes à partir de l’acide pyridine dicarboxylique et de dérivés aliphatiques insaturés à 4 ou 18 atomes de carbone, puis de les réticuler par voie thiol-ène sous rayonnement UV pendant 1h à 30°C en présence de 0,1 équivalent (thiol/ène) de 7-mercapto-4-méthyl coumarine. Le premier prépolymère, de ("M" _"n" ) ̅ = 7500 g/mol, solide à température ambiante (Tg = 48°C), a conduit à des revêtements présentant une grande dureté (dureté König 245,5 ± 0,8 s). Le second prépolymère, de ("M" _"n" ) ̅ = 1700 g/mol, liquide à température ambiante, a quant à lui permis d’élaborer des revêtements relativement mous (dureté König : 14,8 ± 0,8 s, Tg = – 40°C).
Abstract: Unsaturated polyester resins (UPs) are used as coatings for wood and metal in a wide range of sectors, including automotive, construction and aerospace industries. Industrially, their synthesis and cross-linking involve numerous compounds that are currently not only highly controversial (bisphenol A) or even toxic (styrene), but also petroleum-based. These works aimed to propose a more sustainable alternative to the current UP resins. Thus, two biobased unsaturated polyester prepolymers with different structures were synthesized from pyridine dicarboxylic acid and unsaturated aliphatic derivatives with 4 or 18 carbon atoms. Then, they were crosslinked by thiol-ene reaction under UV radiation for 1 hour at 30°C in the presence of 0.1 equivalent (thiol/ene) of 7-mercapto-4-methyl coumarin. The first prepolymer, with ("M" _"n" ) ̅ = 7500 g/mol, solid at room temperature (Tg = 48°C), allowed to obtain very hard coatings (König hardness 245.5 ± 0.8 s). The second prepolymer, with ("M" _"n" ) ̅ = 1700 g/mol, produced relatively soft coatings (König hardness: 14.8 ± 0.8 s, Tg = - 40°C).

Caractérisation du système BAC : vers l'hypothèse d'un système Psp original chez Pseudomonas aeruginosa.

Doctorant·e: WALLART Lisa
Direction de thèse: COSETTE PASCAL (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 19/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre Batiment Curib, Campus Science de Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: CARAPITO CHRISTINE Directeur de Recherche Université de Strasbourg
VILAIN SEBASTIEN Professeur des Universités ENSC - Ecole Nation. Sup. de Cognitique
Membres du jurys: BROUTIN ISABELLE, Directeur de Recherche, Université Paris Cité
CARAPITO CHRISTINE, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
COSETTE PASCAL, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
JOUENNE THIERRY, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
LAURENCY SYLVIE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
VILAIN SEBASTIEN, Professeur des Universités, ENSC - Ecole Nation. Sup. de Cognitique

Résumé: L’émergence et la propagation des bactéries multirésistantes aux antibiotiques est devenue une problématique majeure de santé publique. En particulier, P. aeruginosa fait partie des pathogènes opportunistes humains pour lesquels il devient urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. P. aeruginosa est un germe qui cible préférentiellement les individus dont le système immunitaire est affaibli. Ainsi, les patients atteints de mucoviscidose, d’un cancer, du SIDA, ou hospitalisés sur une longue durée sont des sujets à haut risque d’infection à P. aeruginosa. Chez ces patients, ces infections sont associées à une forte morbidité et mortalité, en raison de la persistance et de la résistance des bactéries colonisant les tissus de l’hôte sous forme de biofilms. Mes travaux de thèse s’inscrivent dans l’objectif de découvrir de nouvelles cibles pour le design de futurs traitements novateurs. Je décris dans ce manuscrit les derniers éléments de caractérisation du système BAC (pour « Biofilm Associated Cluster »), qui nous permettent de l’envisager comme un système Psp original. Ce système est ainsi constitué de 6 protéines codées par l’opéron bacABCDEF. L’expression de cet opéron se ferait en réponse à des stimuli et serait sous la dépendance du facteur sigma σ54 et du système à deux composants Gac/Rsm. La structure de BacA (protéine présentant un domaine DUF2170), nouvellement élucidée, est homologue à celle de protéines chaperonnes du SST3 suggérant que BacA serait impliquée dans la régulation de l’expression de bacABCDEF. La protéine BacB est quant à elle un homologue structural des protéines PspA et Vipp1 supposant que le système BAC serait impliqué dans la protection membranaire sous l’action d’un stress extra-cytoplasmique encore inconnu. La protéine BacD semble être une flotilline, protéine « échafaudage » connue pour résider dans les microdomaines fonctionnels, aussi appelés lipid rafts.
Abstract: The emergence and spread of bacteria that are multi-resistant to antibiotics has become a real public health concern. In particular, P. aeruginosa is one of the major human opportunistic pathogens for which it is urgent to develop new therapeutic strategies. P. aeruginosa is a microorganism that preferentially targets immuno-compromised individuals. Thus, patients suffering from cystic fibrosis, cancer, AIDS, or hospitalized for a long period are subjects at high risk of P. aeruginosa infection. In these patients, these infections are associated with high morbidity and mortality, due to the persistence and resistance of bacteria colonizing host tissues most often within biofilms. My thesis work is part of the objective of discovering new targets for the design of future innovative treatments. In this manuscript I describe the latest elements of characterization of the BAC system (for “Biofilm Associated Cluster”), which allow us to consider it as an original Psp system. This system is thus made up of 6 proteins encoded by the bacABCDEF operon. The expression of this operon would occur in response to stimuli and would be dependent on the sigma factor σ54 and the Gac/Rsm two-components system. The structure of BacA (protein presenting a DUF2170 domain), newly elucidated, is homologous to that of T3SS chaperone proteins suggesting that BacA is involved in the regulation of bacABCDEF expression. The BacB protein is a structural homolog of the PspA and Vipp1 proteins, suggesting that the BAC system is involved in membrane protection under the action of a yet unknown extra-cytoplasmic stress. The BacD protein appears to be a flotillin, a “scaffolding” protein known to reside in functional membrane microdomains, also called lipid rafts.

Conception assistée par ordinateur d'inhibiteurs de XIAP

Doctorant·e: FARAG Marc
Direction de thèse: DE OLIVEIRA SANTOS Jana (Directeur·trice de thèse)
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie (Co-directeur·trice de thèse)
KIEFFER Charline (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 19/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Bâtiment de sciences pharmaceutiques
Rapporteurs de la thèse: MONTES MATTHIEU Professeur des universités Conservatoire Nal des Arts et Métiers
MOROY GAUTIER Maître de conférences HDR UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
Membres du jurys: DE OLIVEIRA SANTOS Jana, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
DIHARCE JULIEN, Maître de conférences, Université Paris Cité
KIEFFER Charline, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
MONTES MATTHIEU, Professeur des universités, Conservatoire Nal des Arts et Métiers
MOROY GAUTIER, Maître de conférences HDR, UNIVERSITE PARIS 7 PARIS DIDEROT
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie, Professeur des universités, Université de Caen Normandie

Résumé: Depuis leur découverte, les interactions protéine-protéine (IPPs) sont au centre de nombreux processus biologiques. Ces IPPs peuvent ainsi être la cible de médicaments, soit en mimant une interaction défectueuse ou en inhibant une interaction inadéquate. Parmi les IPPs les plus impliquées dans les pathologies, on trouve les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs) Ces membres sont considérés comme des régulateurs-clés de la mort cellulaire programmée et au sein des voies de signalisation de la cellule, XIAP, membre de la famille des IAPs est parmi les protéines les plus ciblées actuellement. Son implication dans les cancers et les maladies inflammatoires rares en fait une cible thérapeutique de choix. Les données récentes de la littérature ont soulevé l’importance de la conception de perturbateurs sélectifs de cette protéine pour écarter les effets indésirables graves. De ce fait, il est indispensable de bien connaître les éléments structuraux essentiels associés aux différents domaines de cette protéine, qui la distinguent des autres membres similaires de la famille IAP. Il est également essentiel de connaitre les mécanismes d’interaction dans lesquels XIAP est engagée avec ses partenaires. Les outils de CADD, notamment l’approche Structure Based Drug Design, ainsi que les techniques d’évaluation expérimentale utilisant l’anisotropie de fluorescence (FPA) ou la technologie AlphaScreen® ont été mises en œuvre dans le cadre de ce travail de thèse. Les résultats de ces travaux in silico et in vitro ont conduit à proposer la conception rationnelle de petites molécules sélectives potentiellement perturbateurs des IPPs médiées par XIAP.
Abstract: Since their discovery, protein-protein interactions (PPIs) have been at the heart of many biological processes. These PPIs can be drug targets, either by mimicking a defective interaction or by inhibiting an inadequate interaction. Among the most implicated PPIs in pathologies, we found the Inhibitor Apoptosis Proteins (AAPs). These members are considered as key regulators of programmed cell death and, within the cell signalling pathways, XIAP, a member of the IAP family, is one of the most targeted proteins actually. Its involvement in cancers and rare inflammatory diseases makes it a therapeutic target of choice. Recent data in the literature have highlighted the importance of designing selective disruptors for this protein in order to avoid serious adverse effects. For this reason, it is essential to know the essential structural elements associated with the different domains of this protein, which distinguish it from other similar members of the IAP family. It is also essential to know the interaction mechanisms in which XIAP is involved with its partners. CADD tools, in particular the Structure-based drug design approach, as well as experimental evaluation techniques using fluorescence anisotropy (FPA) or AlphaScreen® technology were used as part of this thesis work. The results of in silico and in vitro work led to rational design proposals of selective small molecules that could potentially disrupt XIAP-mediated PPIs.

New development in Electrochemistry - Toward new methods for the functionalization of electron-rich olefins

Doctorant·e: LUAN SHINAN
Direction de thèse: POISSON THOMAS (Directeur·trice de thèse)
CASTANHEIRO THOMAS (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 15/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance: IRCOF
Amphithéâtre Poirier
1 rue Tesnière
76821 Mont Saint-Aignan
France
Rapporteurs de la thèse: LECLERC ERIC CHARGE DE RECHERCHE HDR Université Montpellier
VINCENT GUILLAUME DIRECTEUR DE RECHERCHE Université Paris Saclay
Membres du jurys: CASTANHEIRO THOMAS, MAÎTRE DE CONFÉRENCES, Université de Rouen Normandie
GOSMINI CORINNE, DIRECTEUR DE RECHERCHE, École polytechnique, Institut Polytechnique de Paris
JUBAULT PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
LECLERC ERIC, CHARGE DE RECHERCHE HDR, Université Montpellier
POISSON THOMAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
VINCENT GUILLAUME, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Paris Saclay

Résumé: L'électrochimie est considérée comme un outil synthétique puissant et respectueux de l’environnement pour la synthèse de molécules organiques, car elle est la méthode la plus efficace pour générer des intermédiaires hautement réactifs via une oxydation ou une réduction en utilisant simplement des électrons comme réactifs principaux. En raison des propriétés uniques du groupe difluorométhyl (CF2H), ce motif a trouvé de nombreuses applications dans les domaines de l’industrie pharmaceutique et agrochimique. Ainsi, l'introduction du groupe CF2H dans les molécules organiques suscite un intérêt considérable. Cette thèse décrit nos recherches visant à développer de nouvelles méthodes électrochimiques pour la synthèse de composés contenant le groupe CF2H par génération anodique du radical CF2H. De plus, compte tenu de l'utilité grandissante des composés organohalogénés en synthèse organique mais aussi dans l’industrie pharmaceutique, le développement de stratégies efficaces et peu couteuses pour leur synthèse revêt une importance significative. Ce manuscrit décrit également notre travail sur le développement de nouvelles méthodes électrochimiques d'halogénation d’alcènes via la génération de radicaux d'halogène ou d'espèces d'halonium par une oxydation anodique. Ces méthodes sans précédent ont été appliquées avec succès à divers dérivés du styrène et d'énamides, produisant des produits contenant le motif CF2H ou des halogènes avec de bons à d’excellents rendements, sans nécessiter l'utilisation de métaux, de catalyseurs ou d'oxydants chimiques.
Abstract: Electrochemistry have been considered as a powerful and sustainable methodology for the synthesis of organic molecules, as it is the most cost-effective method to add or remove electrons in terms of redox chemistry. Due to the unique properties of difluoromethyl (CF2H) group, this moiety has found widespread application in the design of pharmaceuticals and agrochemicals. Thus the introduction of CF2H group into organic molecules has sparked considerable interest. This thesis described our investigations aimed at developing novel electrochemical methods for the synthesis of CF2H-containing compounds through anodic generation of CF2H radical. Moreover, considering the versatile utility of organohalogen compounds, the development of practical and efficient strategies for their synthesis is of significant importance. This manuscript also described our work on the new electrochemical methods for the halogenation of alkenes, through anodic generation of halogen radical or halonium species. These unprecedented methods have been effectively applied to a variety of styrene derivatives and enamides, giving the CF2H- or halogen-containing products in good to excellent yields, without the use of metals, catalyst or chemical oxidants.

Synthèse de thiochromanes chiraux à partir d’allényl sulfones

Doctorant·e: ANANI Lilia
Direction de thèse: PERRIO Stephane (Directeur·trice de thèse)
OUDEYER SYLVAIN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Salle des thèses - Bâtiment Sciences 3 - Campus 2 - Université de Caen Normandie - Boulevard Maréchal Juin - 14032 CAEN CEDEX 5
Rapporteurs de la thèse: LANDAIS YANNICK Professeur des universités UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
PIPELIER MURIEL Professeur des universités Université Nantes
Membres du jurys: BRIERE JEAN-FRANÇOIS, Directeur de recherche au CNRS, Université de Rouen Normandie
CASTANET ANNE-SOPHIE, Professeur des universités, UNIVERSITE LE MANS
LANDAIS YANNICK, Professeur des universités, UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
OUDEYER SYLVAIN, Maître de conférences HDR, Université de Rouen Normandie
PERRIO Stephane, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
PIPELIER MURIEL, Professeur des universités, Université Nantes

Résumé: Les travaux présentés dans cette thèse ont pour fil conducteur la synthèse de thiochroman-4-ols hautement fonctionnalisés. La méthodologie que nous avons développée est basée sur une réaction d'annélation (4+2) impliquant des allényl sulfones α-substituées et des thiolates aromatiques substitués en ortho par un groupement céto-ester. Ces réactifs sulfurés, dérivés de thioisatines, sont générés in situ par réduction des disulfures correspondants dans le DMF avec le système rongalite/K2CO3. Le processus est efficace (les rendements sont souvent supérieurs à 70 %) et pratique de mise en œuvre avec des conditions douces et des temps de réaction courts. Une librairie constituée d’une vingtaine d’hétérocycles sulfurés a ainsi été préparée. Un mécanisme réactionnel a été proposé pour interpréter les résultats obtenus. Le protocole a été étendu avec succès à d’autres allènes appauvris en électrons (allénoate, allénone et allényl oxyde de phosphine). Enfin, des aménagements fonctionnels ont été effectuées au travers de la transformation du centre sulfuré des thiochroman-4-ols en sulfone et sulfoximine.
Abstract: This PhD work focuses on the synthesis of highly functionalized thiochroman-4-ols. The methodology developed is based on a (4+2) annulation reaction, involving α-substituted allenyl sulfones and aromatic thiolates substituted in ortho position by a keto-ester group. These sulfur reagents, derived from thioisatins, are generated in situ by reduction of the corresponding disulfides in DMF with the rongalite/K2CO3 system. The process is efficient (yields are often above 70%) and operationally simple with mild conditions and short reaction times. A reaction mechanism was proposed to rationalize the results obtained. The protocol was successfully extended to other electron-deficient allenes (allenoate, allenone and allenyl phosphine oxide). Finally, derivatizations were performed by chemical transformations of the sulfur center of the thiochroman-4-ols into sulfone and sulfoximine functions.

Valorisation de l'acide lévulinique par microfluidique : approches théoriques et expérimentales.

Doctorant·e: CORDIER Alexandre
Direction de thèse: LEGROS JULIEN (Directeur·trice de thèse)
CHAUSSET-BOISSARIE LAETITIA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie, CURIB Amphi 015b, place Émile Blondel 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: GOMEZ CATHERINE Maître de Conférences HDR CNAM (Paris)
PORTHA JEAN-FRANCOIS Maître de Conférences HDR Université de Lorraine
Membres du jurys: CHATAIGNER ISABELLE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
CHAUSSET-BOISSARIE LAETITIA, Chargé de Recherche, Université de Rouen Normandie
CROUSSE BENOIT, Directeur de Recherche, UNIVERSITE PARIS-SACLAY
GOMEZ CATHERINE, Maître de Conférences HDR, CNAM (Paris)
LEGROS JULIEN, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
LEVENEUR SEBASTIEN, Maître de Conférences, INSA de Rouen Normandie
PENHOAT MAËL, Professeur des Universités, UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
PORTHA JEAN-FRANCOIS, Maître de Conférences HDR, Université de Lorraine

Résumé: Ce travail se focalise sur la réactivité de l’acide lévulinique, une molécule issue de la transformation de la cellulose, avec pour objectif d’intensifier la production d’ester de l’acide lévulinique et d’augmenter son potentiel de valorisation. Ainsi ces travaux de thèse se sont d’abord focalisés sur la fonction carboxylique. Des manipulations ont été réalisées pour comparer les cinétiques de la synthèse biocatalysée du lévulinate de méthyle et de butyle en flux continu. Le choix s’est porté sur le lévulinate de butyle dont la cinétique est plus rapide. Ainsi, la synthèse du lévulinate de butyle à partir de l'estérification de l'acide lévulinique sur Novozym®435, une enzyme immobilisée, a été étudiée en microréacteur à flux miniaturisé, dans des conditions isothermes. Ces travaux ont montré que le modèle classique Ping-Pong, comprenant le mécanisme d'inhibition par le butanol et l'acide lévulinique, peut s'adapter correctement aux concentrations expérimentales et que ce modèle peut raisonnablement prédire la concentration expérimentale en tenant compte de l'effet de la température sur la constante de vitesse. Par la suite, nous avons étudié la réactivité de la fonction cétone d’esters de l’acide lévulinique à travers l’étude de la sélectivité de la déprotonation. Ces travaux ont pu montrer que la position terminale était majoritairement déprotonée lorsque la température augmentait. L’utilisation de réacteur miniaturisé à flux continu a mis en évidence que la réaction de formation de l’énolate et son piégeage était réalisé en moins de 0.2 secondes. Ce qui place cette réaction dans les réactions ultra-rapides. La méthodologie développée en flux continu a pu être utilisée pour fonctionnaliser le lévulinate de tert-butyle avec divers électrophiles oxophiles et carbophiles. L’ensemble de ces résultats constituent un point de départ pour l’intensification de la synthèse d’ester de l’acide lévulinique et la synthèse de nouveaux dérivés de l’acide lévulinique. En effet, d’autres modèles cinétiques de la synthèse biocatalysée de lévulinate d’alkyle pourront à l’avenir être développé avec d’autres alcools mais aussi de nouvelles molécules dérivées d’ester de l’acide lévulinique pourront être synthétisées en s’appuyant sur ces travaux reposant sur l’utilisation de réacteur miniaturisé en flux continu.
Abstract: This work focuses on the reactivity of levulinic acid, a molecule derived from cellulose transformation, with the aim of intensifying the production of levulinic acid ester and increasing its valorisation potential. This thesis therefore focused initially on the carboxyl function. Manipulations were carried out to compare the kinetics of biocatalysed synthesis of methyl and butyl levulinate in continuous flow. Butyl levulinate was chosen for its faster kinetics. The synthesis of butyl levulinate from the esterification of levulinic acid on Novozym®435, an immobilised enzyme, was studied in a miniaturised flow microreactor, under isothermal conditions. This work showed that the classical Ping-Pong model, including the mechanism of inhibition by butanol and levulinic acid, can be fitted correctly to experimental concentrations, and that this model can reasonably predict the experimental concentration considering the effect of temperature on the rate constant. Then we studied the reactivity of the ketone function of levulinic acid esters by investigating the selectivity of deprotonation. This work has shown that deprotonation in the terminal position was in the majority when the temperature increased. The use of a miniaturised continuous flow reactor showed that the enolate formation and trapping reaction was carried out in less than 0.2 seconds. This places this reaction among the ultra-fast reactions. The methodology developed in continuous flow was used to functionalise tert-butyl levulinate with various oxophilic and carbophilic electrophiles. These results provide a starting point for the intensification of levulinic acid ester synthesis and the synthesis of new levulinic acid derivatives. Indeed, other kinetic models for the biocatalysed synthesis of alkyl levulinate could in future be developed with other alcohols, and new molecules derived from levulinic acid esters could be synthesised based on this work using a miniaturised continuous-flow reactor.

Synthèse et étude spectroscopique d'inhibiteurs de tyrosine kinase photoactifs incorporant le motif benzothiadiazole.

Doctorant·e: ZHENG JEAN-ELIE
Direction de thèse: FRANCK XAVIER (Directeur·trice de thèse)
GALLAVARDIN THIBAULT (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 14/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: IRCOF
Amphi Poirier
24 Rue Lucien Tesnière
76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: BIZET VINCENT CHARGÉ DE RECHERCHE HDR Université de Strasbourg
BOTUHA CANDICE MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR Université de Sorbonne
Membres du jurys: BIZET VINCENT, CHARGÉ DE RECHERCHE HDR, Université de Strasbourg
BOTUHA CANDICE, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, Université de Sorbonne
COLLOT VALERIE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Caen Normandie
CRASSOUS JEANNE, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université de Rennes
FRANCK XAVIER, DIRECTEUR DE RECHERCHE, INSA de Rouen Normandie
GALLAVARDIN THIBAULT, CHARGE DE RECHERCHE, Université de Rouen Normandie
SUZENET FRANCK, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université d'Orléans

Résumé: Les récepteurs à fonction protéine kinase occupe une place prépondérante dans le domaine de l'oncologie car ceux-ci sont généralement surexprimés dans de nombreuses tumeurs. Le développement d'inhibiteurs de protéines kinases apparaît également comme la stratégie privilégiée pour la mise au point de traitements contre le cancer. Compte tenu de l’importance de ces récepteurs, il est intéressant de pouvoir effectuer, d’une part, un marquage cellulaire spécifique in vitro ou in vivo par le biais de sondes fluorescentes sélectives pour le diagnostic d’un cancer et/ou la localisation de la tumeur. D’autre part, il est également séduisant de combiner cette sonde fluorescente avec une modalité thérapeutique au moyen d’un photosensibilisateur sélectif pouvant photo-inactiver sélectivement les cellules exprimant le récepteur pour s’affranchir de l’aspect trop destructif de la photothérapie dynamique. Ainsi, ma thèse s’inscrit dans un contexte de développement de sondes fluorescentes photosensibles sélectives des récepteurs à fonction protéine kinase en se basant sur un inhibiteur connu des récepteurs de type 2 du VEGF (VEGFR2 : Vascular Endothelial Growth Factor receptor 2): l’Axitinib. Cette dernière est une petite molécule commercialisée en Europe et aux Etats-Unis depuis 2012 sous le nom INLYTA® par Pfizer et employée pour traiter le carcinome rénal. Ma stratégie consistera à modifier l’Axitinib en lui donnant des propriétés optiques adéquates tout en conservant son affinité pour le VEGFR2.
Abstract: Receptors with protein kinase functions are highly prevalent in many tumors, making them a focal point in oncology. To combat these, the preferred approach involves developing inhibitors specifically targeting these protein kinases. Given the importance of these receptors, it is interesting to carry out, on the one hand, specific cell marking in vitro or in vivo using selective fluorescent probes for cancer diagnosis and/or tumor localization. On the other hand, it is also attractive to combine this fluorescent probe with a therapeutic modality by means of a selective photosensitizer that can selectively photo-inactivate cells expressing the receptor, thus avoiding the overly destructive aspect of photodynamic therapy. Thus, my thesis focuses on the development of photosensitive fluorescent probes selective for protein kinase function receptors, based on a known inhibitor of VEGF type 2 receptors (VEGFR2: Vascular Endothelial Growth Factor receptor 2): Axitinib. The latter is a small molecule marketed in Europe and the USA since 2012 under the name INLYTA® by Pfizer and used to treat renal cell carcinoma. My strategy will be to modify Axitinib by giving it suitable optical properties, while retaining its affinity for VEGFR2.

C,O-bis-propargyle glycosides pour la synthèse d'inhibiteurs potentiels de SGLT-2 par cyclotrimérisation [2+2+2]

Doctorant·e: JOUANDON NICOLAS
Direction de thèse: LECOURT THOMAS (Directeur·trice de thèse)
JOOSTEN ANTOINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 14/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Campus de Mont-Saint-Aignan
Amphi 015b, bâtiment CURIB
Rue Lucien Tesnière
76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: COMPAIN PHILIPPE PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS Université de Strasbourg
DESIRE JEROME MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR Université de Poitiers
Membres du jurys: COMPAIN PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université de Strasbourg
DESIRE JEROME, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, Université de Poitiers
JOOSTEN ANTOINE, MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES HDR, INSA de Rouen Normandie
LECOURT THOMAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
LOPIN-BON CHRYSTEL, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, Université d'Orléans

Résumé: Ces travaux ont été consacrés au développement d’une stratégie de synthèse orientée vers la diversité de potentiels inhibiteurs de SGLT-2 pour le traitement du diabète de type 2. Cette stratégie implique une réaction d’insertion 1,5 C-H effectuée sur un propargylglycoside protégé sur les positions 3, 4 et 6 par des éthers de silyles et comportant un diazoacétate en position 2. Pour isoler la position 2, nous avons d’abord travaillé sur la mise au point de nouvelles conditions pour la synthèse d’orthoesters 1,2 de propargyle. Au vu des difficultés rencontrées, la synthèse d’un propargylmannoside silylé sélectivement sur les positions 3, 4 et 6 a été développée. L’installation du diazoacétate sur la position 2 a pu être effectuée en utilisant les conditions de Regitz. Un triméthylsilyle encombrant a également pu être installé sur l’alcyne depuis cet intermédiaire. Une réaction d’insertion 1,5 C-H catalysée au Rh2(esp)2 a permis d’obtenir les 2 lactones correspondantes. La transformation de ces lactones en diynes a permis de réaliser les premières cyclotrimérisations [2+2+2] donnant accès aux spiroacétals [6,6] de sucres fusionnés à un aromatique.
Abstract: This work has been focused on the development of a new synthetic strategy towards diversity of potential SGLT-2 inhibitors for type 2 diabetes treatment. This strategy requires a 1,5 C-H insertion reaction performed on 3, 4 and 6 silyl protected propargylglycosides bearing a diazoacetate at position 2. As a first approach to isolate this position 2, we described new conditions for the synthesis of 1,2-propargylic orthoesters. This strategy turned out to be difficult to scale-up. As a backup, we were able to achieve sequenced selective silylation at position 3, 4 and 6 on a propargylmannoside. The diazoacetate at position 2 was obtained using Regitz conditions. We have also been able to introduce a bulky trimethylsilyl group on the terminal alkyne. Rh2(esp)2-catalyzed 1,5 C-H insertion gave the corresponding lactones, affording diynes upon opening. Finally, [2+2+2] cyclotrimerization on these diynes allowed the synthesis of unprecedented spiroketals [6,6] fused with an aromatic ring. Key words : carbohydrates, C-H insertion, quaternarisation, cyclotrimerization, diabetes, SGLT-2 inhibitors.

Structuration de polymères organiques pour des applications en organocatalyse

Doctorant·e: GONZALO BARQUERO Aimar
Direction de thèse: ROUDEN Jacques (Directeur·trice de thèse)
LEPOITTEVIN BENEDICTE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 14/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Caen Normandie - amphithéâtre A10 - ENSICAEN 6 Bd Maréchal Juin 14000 Caen
Rapporteurs de la thèse: GRANDE DANIEL Directeur de recherche Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est, ICMPE – CNRS – UPEC
VO THANH GIANG Professeur des universités UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD
Membres du jurys: BAUDOUX Jerome, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
GRANDE DANIEL, Directeur de recherche, Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est, ICMPE – CNRS – UPEC
LEPOITTEVIN BENEDICTE, Maître de conférences HDR, ENSICAEN
PASCUAL SAGRARIO, Professeur des universités, UNIVERSITE LE MANS
ROUDEN Jacques, Professeur des universités, ENSICAEN
VO THANH GIANG, Professeur des universités, UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD

Résumé: Depuis le début du 21ème siècle, l’organocatalyse a connu un développement exponentiel qui l’a positionnée au même statut que la catalyse organométallique et enzymatique. Malgré les avancements considérables proportionnés par l’utilisation d’organocatalyseurs sur mesure, leur principal désavantage réside en la grande quantité de catalyseur souvent requise (10-20 mol%, ou plus) par rapport aux autres catalyses. Un des plus grands défis pour les chimistes aujourd’hui consiste en l’amélioration de la performance (réactivité et énantiosélectivité) et la récupération de ces catalyseurs à haute valeur ajoutée pour leur recyclage. Ces objectifs peuvent être accomplis à travers l’immobilisation sur des supports polymère. Les alcaloïdes du Quinquina sont souvent utilisés comme précurseurs d’un grand nombre de catalyseurs. La présence d’une fonction hydroxyle permet l’introduction aisée d’autres fonctionnalités, afin d’améliorer l’efficacité du catalyseur. Dans ce projet, une série de monomères styréniques contenant différents dérivés des alcaloïdes du Quinquina seront synthétisés. La copolymérisation de ces monomères avec du styrène sera étudiée afin d’évaluer le recyclage de ces catalyseurs. Leur copolymérisation avec des maléimides permettra l’introduction d’une deuxième fonction dans la chaîne polymère dans une microstructure alternée favorisant la coopération des deux monomères dans la catalyse. Les polymérisations seront réalisées par voie radicalaire conventionnelle et par polymérisation par transfert de chaîne par addition-fragmentation (RAFT). Ces catalyseurs macromoléculaires seront évalués comme bases dans la Décarboxylation Protonante Énantiosélective (DPE) d’acides hémimaloniques pour la synthèse d’acides α-aminés.
Abstract: Since the beginning of the 21st century, organocatalysis has experienced an exponential growth that has positioned it at the same status as organometallic and enzymatic catalysis. Despite the considerable achievements obtained with the synthesis of tailor-made organocatalysts, the main drawback associated to this field remains the need of high loadings of catalyst (10-20 mol%, or more) as compared to other types of catalysis. One of the major challenges for chemists today lies in improving the performance (reactivity and enantioselectivity) and the recovery of these high value catalysts for their recycling. These objectives can be achieved by their immobilization on polymer supports. Cinchona alkaloids stand out among precursors of organocatalysts for their versatility and availability. The presence of a hydroxyl group allows the facile introduction of other functionalities, to improve the efficiency of the catalyst. In this project, a series of styrenic monomers containing various cinchona alkaloid derivatives will be synthesized. The copolymerization of these monomers with styrene will be studied in order to evaluate the recycling of the catalysts. Their copolymerization with maleimide derivatives will allow the introduction of a second functional group on the polymer chain in an alternating microstructure that will provide the cooperation of both monomers on the catalysis. The synthesis of the new catalysts will be performed by classical radical copolymerization and Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer (RAFT) copolymerization. These new supported catalysts will be evaluated as chiral bases in the Enantioselective Decarboxylative Protonation (EDP) of hemimalonic acids for α-amino acid synthesis.

Cycloadditions(3+2)photo-ou électro-induites : vers un contrôle de la désaromatisation

Doctorant·e: FAYE Youssou
Direction de thèse: CHATAIGNER ISABELLE (Directeur·trice de thèse)
LEGROS JULIEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Bat.IRCOF Amphi Poirier 24 Rue Lucien Tesnière 76130 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: AMARA ZACHARIA Maître de Conférences HDR CNAM (Paris)
LALLI CLAUDIA Chargé de Recherche UNIVERSITE RENNES 1
Membres du jurys: AMARA ZACHARIA, Maître de Conférences HDR, CNAM (Paris)
CHATAIGNER ISABELLE, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
GULEA MIHAELA, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
LALLI CLAUDIA, Chargé de Recherche, UNIVERSITE RENNES 1
LEGROS JULIEN, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
LEQUEUX THIERRY, Professeur des Universités, Université de Caen Normandie

Résumé: L’accès à des composés tridimensionnels par réaction de désaromatisation s’est largement développé au cours des dernières décennies. Au travers de cycloadditions différents composés aromatiques peuvent ainsi subir cette désaromatisation. En particulier, les aromatiques électroappauvris peuvent se comporter comme des dipolarophiles dans des cycloadditions (3+2). Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes ainsi intéressés aux réactions 1,3-dipolaires entre différents arènes porteurs d’un groupement électro-attracteur et des dipôles-1,3 de type I comme les ylures d’azométhine ou de thiocarbonyle. Dans la première partie de nos travaux, nous avons développé des conditions douces, combinant photochimie et réacteurs miniaturisés en flux continu, pour générer un ylure d’azométhine à partir d’un éther d’hémiaminal commercial et conduire la réaction de cycloaddition correspondante. Nous avons ainsi pu obtenir différents cycloadduits désaromatisés contenant un cycle pyrrolidinique avec de bons rendements. Ensuite nous avons développé une autre manière de générer l’ylure d’azométhine à partir de la même source grâce à une activation électrochimique. Ces conditions permettent de préparer de nombreux cycloadduits par désaromatisation. De plus, dans le cadre de substrats pouvant subir plusieurs cycloadditions successives, il a été possible pour la première fois d’isoler l’adduit issu d’une seule cycloaddition. Enfin, nous avons effectué la désaromatisation d’hétéroarènes en utilisant un ylure de thiocarbonyle comme partenaire. La génération de ce dernier a été réalisée à l’aide d’ions fluorures et la réaction permet d’introduire un cycle tétrahydrothiofurannique.
Abstract: The transformation of aromatic compounds through dearomatization reactions has seen significant development in recent decades. Using the (3+2) cycloaddition, various aromatic compounds can be generated through the reaction between a dipolarophile and a dipole. In the context of our thesis, we focused on dipolar reactions between an electro-deficient dipolarophile, bearing an electron-withdrawing group, and a type I dipole like azomethine or thiocarbonyl ylides. In the first part of our research, we developed mild conditions, combining photochemistry and continuous flow, to generate an azomethine ylide. This allowed us to obtain various cycloadducts with good to high yields. Additionally, we devised an alternative method for generating azomethine ylides through electrochemical activation. These conditions enable the preparation of a wide range of cycloadducts via dearomatization. Similarly, control over dearomatization was achieved for the 1,3-dinitronaphthalene derivative. Finally, we also developed various cycloadducts obtained through the dearomatization of heteroaromatic compounds via cycloaddition with a thiocarbonyl ylide. The generation of the latter was achieved through a silyl derivative's 1,3-elimination

Nouvelles réactions click in situ pour la découverte de molécules d'importances thérapeutiques

Doctorant·e: PUTEAUX Chloe
Direction de thèse: SABOT CYRILLE (Directeur·trice de thèse)
RENARD PIERRE YVES (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Amphithéâtre Poirier - Laboratoire COBRA 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: LOPEZ MARIE Chargé de Recherche Ctre Nat Rech Scientifique
SPECHT ALEXANDRE Directeur de Recherche Université de Strasbourg
Membres du jurys: JEAN LUDOVIC, Professeur des Universités, Université Paris Cité
LOPEZ MARIE, Chargé de Recherche, Ctre Nat Rech Scientifique
RENARD PIERRE YVES, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
SABOT CYRILLE, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
SPECHT ALEXANDRE, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg

Résumé: La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis, KTGS) est une approche de « drug discovery » dans laquelle la protéine d’intérêt est capable de former son propre ligand à partir de fragments possédant des fonctions réactives complémentaires. Assez peu de réactions permettent la formation de ligands par la mise en jeu de liaisons covalentes et irréversibles en présence de la cible biologique, la click in situ développée par l’équipe de Sharpless étant la réaction la plus utilisée. Bien qu’en plein essor ces dernières années, la KTGS possède des limites liées aux critères exigeants de biocompatibilité et de cinétiques réactionnelles bien définies. Dans ce manuscrit de thèse, nous avons souhaité répondre à plusieurs problématiques, à savoir 1) l’amélioration des propriétés photophysiques (absorption, photoisomérisation, fluorescence) d’un inhibiteur de l’anhydrase carbonique II obtenu par KTGS par la réaction de thiol-yne ; et 2) la mise en place d’une réaction de KTGS photoactivable de façon à contrôler spatiotemporellement la ligation par irradiation lumineuse en vue de diminuer significativement les temps d’incubation des approches actuelles.
Abstract: The Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) is a drug discovery approach, in which the protein of interest is able to form its own ligand from fragments bearing complementary reactive functions. Few reactions enable the formation of ligands through the elaboration of covalent and irreversible bonds in the presence of the biological target, with the in situ click developed by the Sharpless team being the most commonly used reaction. Despite its recent growth, KTGS has limitations related to demanding criteria of biocompatibility and well-defined reaction kinetics. In this manuscript, we aimed to address several issues, namely 1) improving the photophysical properties (absorption, photoisomerization, fluorescence) of an inhibitor of carbonic anhydrase II obtained with KTGS through thiol-yne reaction; and 2) establishing a photoactivable KTGS reaction to spatiotemporally control ligation through light irradiation, with the goal of significantly reducing the incubation times of current approaches.

Préparation de sulfinates fluorés et développement de méthodes d'introduction de groupement fluorés par réaction radicalaire

Doctorant·e: FOSSE Pierre
Direction de thèse: LEQUEUX Thierry (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 08/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Salle 102 - Salle des thèses - Batiment Sciences 3 - Campus 2, Côte de nacre, Boulevard Maréchal Juin, 14032 Caen Cedex 5
Rapporteurs de la thèse: ANSELMI ELSA Maître de conférences HDR Universite de Tours
LEROUX FREDERIC Directeur de recherche UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR
Membres du jurys: ANSELMI ELSA, Maître de conférences HDR, Universite de Tours
CROUSSE BENOIT, Directeur de recherche au CNRS, UNIVERSITE PARIS 11 PARIS-SUD
LEQUEUX Thierry, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
LEROUX FREDERIC, Directeur de recherche, UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR
PFUND Emmanuel, Maître de conférences, Université de Caen Normandie

Résumé: L'introduction de groupements fluorés sur un composé actif modifie ses propriétés physico-chimiques et biologiques. La chimie radicalaire est l’une des stratégies avantageuses permettant de réaliser des modifications par l'introduction sélective et tardive de groupements fluorés. De nouveaux réactifs de fluoration et de perfluoroalkylation sont donc sans cesse développés. Parmi ceux-ci, les sulfinates de sodium sont des précurseurs de radicaux. Cependant, cette stratégie d’introduction est généralement limitée par la disponibilité des sulfinates et leurs méthodes d’accès. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux sulfinates fonctionnalisés, et en particulier des β-amino-α-(di)fluorosulfinates. Pour y parvenir, nous avons dans un premier temps développé différentes méthodes de préparation de sulfones fluorées. Nous avons montré qu’il était possible de générer le radical β-amino-α-(di)fluoré à partir des sulfinates. Nous avons mis au point une réaction d’hydroaminofluoroalkylation d’alcènes photocatalysée puis exploré sa réactivité avec d’autres substrats. Au cours de ces études, les mécanismes réactionnels ont été mis en évidence par des mesures physicochimiques poussées.
Abstract: The introduction of fluorinated groups is recognized as a key to have a significant impact on their physicochemical and biological properties. Radical chemistry is an efficient strategy for selective functionalization at a late stage synthesis and support fragile functional groups. That is why development of new reagents for fluorination or perfluoroalkylation is in perpetual progress. Among these, sodium sulfinates are radical precursors. However, this approach is generally limited by the availability of sulfinates. During this PhD work, we were interested in the preparation of new functionalized sulfinates, in particular β-amino-α-(di)fluorosulfinates. To achieve this, we first developed different methods for preparing fluorinated sulfones. We showed that it was possible to generate the β-amino-α-(di)fluorinated radical from sulfinates. We developed a photocatalyzed hydroaminofluoroalkylation of alkenes and then explored its reactivity with other substrates. During these studies, the reaction mechanisms were demonstrated by physicochemical measurements.

Probing nanosurface-environment interactions by FRET from lanthanide complexes to quantum dots

Doctorant·e: SU Ruifang
Direction de thèse: HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 06/12/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie Bâtiment IRCOF 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: NONAT ALINE Chargé de Recherche Université de Strasbourg
RESCH-GENGER UTE Directeur de Recherche
Membres du jurys: FRANCK XAVIER, Directeur de Recherche, Université de Rouen Normandie
GALLAVARDIN THIBAULT, Chargé de Recherche, Université de Rouen Normandie
GRAZON CHLOÉ, Chargé de Recherche, Universite de Bordeaux
HILDEBRANDT NIKO, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
NONAT ALINE, Chargé de Recherche, Université de Strasbourg
RESCH-GENGER UTE, Directeur de Recherche,
SØRENSEN THOMAS JUST, Professeur des Universités, Université de Copenhague (Danemark)

Résumé: En raison des propriétés photophysiques uniques des points quantiques (QD) et des matériaux de lanthanides (Ln), leur application dans le Förster resonance energy transfer (FRET) suscite un intérêt particulier pour la détection les interactions biologiques à l'échelle nanométrique et la détection de milieux biochimiques. Cette thèse se concentre sur le développement de biosenseurs pour les interactions biomoléculaires et la détection des changements de conditions basés sur le FRET de Ln vers les QD. Pour la détection représentative des cibles de protéines, un kit de bibliothèque de conjugués nanocorps-marqueurs-QD a été développée, et un essai immunologique de déplacement simplifié et sensible a été établi. La détection simultanée de plusieurs cibles étant très demandée, une méthode de multiplexage par division temporelle basée sur la FRET déclenchée en fonction du temps a été mise au point en utilisant des ADN comme analytes représentatifs. De plus, en combinant le format d'essai FRET ratiométrique avec la sensibilité à la température des QDs, un concept de détection double ADN/température a été démontré. Les découvertes de ce travail sont propices à l'extension des stratégies de FRET de Ln vers les QDs dans le multiplexage d'ordre supérieur des interactions biologiques/environnementales en sciences de la vie.
Abstract: Due to the unique photophysical properties of quantum dots (QDs) and lanthanide (Ln) materials, their application in Förster resonance energy transfer (FRET) is of particular interest for nanoscale biological interactions and environmental sensing. This thesis focuses on the development of biosensors for biomolecular interactions and environmental change probing based on Ln-to-QD FRET. For representative protein target sensing, a nanobody-tag-QD conjugate toolkit was developed and a simplified and sensitive displacement immunoassay was established. Since the simultaneous detection of multiple targets is highly demanded, a time-gated FRET-based temporal multiplexing method was then developed by taking DNA as the representative analytes. Moreover, by combining the ratiometric FRET assay format with the temperature sensitivity of QDs, a DNA/temperature dual sensing concept was demonstrated. The discoveries of this work are conducive to expanding the Ln-to-QD-based FRET strategies into higher-order multiplexing of biological/environmental interactions in the life sciences.

Valorization of lignins and their derivatives as emulsifying agents for cosmetic applications

Doctorant·e: HADJIEFSTATHIOU Caroline
Direction de thèse: GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
DUCROT PAUL-HENRI (Co-directeur·trice de thèse)
GORE ECATERINA (Co-encadrant·e de thèse)
PION FLORIAN (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 05/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphi 3 du bâtiment Affaires Internationales
Rapporteurs de la thèse: CAPRON ISABELLE DIRECTRICE DE RECHERCHE INRAE NANTES
HUANG NICOLAS PROFESSEUR DES UNIVERSITES UNIVERSITE PARIS-SACLAY
Membres du jurys: CAPRON ISABELLE, DIRECTRICE DE RECHERCHE, INRAE NANTES
DUCROT PAUL-HENRI, DIRECTEUR DE RECHERCHE, INRAE ILE DE FRANCE VERSAILLES SACLAY
GORE ECATERINA, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
GRISEL MICHEL, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
HUANG NICOLAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, UNIVERSITE PARIS-SACLAY
PEREZ EMILE, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
PIERLOT CHRISTEL, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Universite de Lille
PION FLORIAN, MAÎTRE DE CONFERENCES, INRAE ILE DE FRANCE VERSAILLES SACLAY

Résumé: Les lignines sont apparues comme des ingrédients intéressants pour les cosmétiques car elles présentent des propriétés multifonctionnelles. Dans cette thèse, l'accent a été mis sur les capacités émulsifiantes des lignines. Une stratégie optimisée pour disperser les lignines en phase aqueuse a été conçue afin de formuler des émulsions de lignines. Le fractionnement des lignines a amélioré leurs propriétés émulsifiantes et la caractérisation des émulsions a montré que les lignines de plus faible masse molaire étaient responsables de la stabilisation des gouttelettes d'huile. L'état de solubilité des lignines pourrait être contrôlé en fonction du pH modulant leur comportement à l'interface. D'autres paramètres de formulation tels que la concentration en lignines, la teneur en huile et la taille des particules de lignines ont démontré la forte relation entre leur processus de formulation et leurs capacités émulsifiantes. Une synergie entre particules de Pickering et tensioactifs donnait lieu à une stabilisation interfaciale optimisée. Les propriétés sensorielles des émulsions de lignines ont été révélées et positionnées par rapport à des benchmarks. Les résultats ont permis de mieux comprendre les propriétés émulsifiantes des lignines et ont révélé leur potentiel en tant qu’ingrédients biosourcés multifonctionnels dans des cosmétiques durables.
Abstract: Lignins have emerged as interesting ingredients for cosmetics as they present multifunctional properties. In this thesis the focus was made on the emulsifying capacities of lignins. An optimized strategy of dispersing lignins in aqueous phase was designed to formulate lignins emulsions. Fractionation of lignins improved their emulsifying properties and characterization of the emulsions showed that lower lignins molar masses were responsible for the stabilization of oil droplets. The solubility state of lignins could be controlled according to pH modulating their behavior at the interface. Other formulation parameters such as lignins concentration, oil content and lignins particles size demonstrated the strong relationship between their formulation process and their emulsifying capacities. A synergy between Pickering particles and surfactants resulted in optimal interfacial stabilization. The sensory properties of lignins emulsions were revealed and positioned upon benchmarks. Results allowed having a deeper understanding of lignins emulsifying properties and revealed their potential as multifunctional bio-based ingredients in sustainable cosmetics.

Espace des pharmacophores et phénotype biologique (EPHAPB)

Doctorant·e: GESLIN Damien
Direction de thèse: BUREAU Ronan (Directeur·trice de thèse)
LEPAILLEUR Alban (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 05/12/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Université de Caen Normandie - Campus 5, amphi 206, PFRS, 2 Rue des Rochambelles, 14032 Caen
Rapporteurs de la thèse: MONTES MATTHIEU Professeur des universités Conservatoire Nal des Arts et Métiers
TABOUREAU OLIVIER Professeur des universités Université Paris Cité
Membres du jurys: BUREAU Ronan, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
CUISSART Bertrand, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
LEPAILLEUR Alban, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
MARCOU GILLES, Maître de conférences HDR, Université de Strasbourg
MONTES MATTHIEU, Professeur des universités, Conservatoire Nal des Arts et Métiers
TABOUREAU OLIVIER, Professeur des universités, Université Paris Cité

Résumé: L’espace chimique des molécules synthétisées ou « synthétisables » est un ensemble très vaste constitué d’un nombre grandissant de composés. Dans nos travaux, nous avons choisi d’explorer ce monde à travers la construction d’espaces de pharmacophores. Un pharmacophore est l’ensemble des caractéristiques nécessaires pour garantir des interactions entre un ligand et une cible afin de déclencher ou de bloquer sa réponse biologique. À travers l’espace des pharmacophores, une visualisation de l’ensemble de nos pharmacophores est possible. Ce projet a permis de mettre en place différents outils, comme le logiciel Norns qui nous est essentiel pour l’extraction des pharmacophores. Par la suite, l’application des distances d’édition de graphes (GED) aux pharmacophores nous a permis d’obtenir une première visualisation de l’espace des pharmacophores avec une étude sur la tyrosine kinase BCR-ABL. L’utilisation des méthodes de clustering nous a permis de mettre en lumière des sous-ensembles de pharmacophores, chacun associé à un type d’inhibiteurs. Une fois ces méthodes mises en place, nous avons décidé de construire des espaces en fonction de plusieurs cibles (MT1, MT2 et 5-HT2C) et donc d’un profil polypharmacologique des composés chimiques. L’objectif était de trouver des pharmacophores des trois cibles avec une forte similarité et une forte affinité pour les molécules associées afin de comprendre les relations structure-activité. Ceci a permis la conception et la synthèse d’une vingtaine de molécules ayant les fonctions pharmacophoriques essentielles pour la triple activité. La dernière méthodologie mise en place a pour intérêt de construire des espaces comportant des éléments hétérogènes (pharmacophores, molécules, récepteurs) en considérant simplement les liens directs entre les éléments. Pour ce faire, nous avons construit une base de données orientée graphes sur Neo4j à partir des données extraites directement de Norns. Cela permet d’avoir une analyse préliminaire rapide avant une analyse plus poussée.
Abstract: The chemical space of synthesised or 'synthesisable' molecules is a very vast one, made up of a growing number of compounds. In our work, we have chosen to explore this world through the construction of pharmacophore spaces. A pharmacophore is the set of characteristics required to ensure interactions between a ligand and a target in order to trigger or block its biological response. The pharmacophore space enables us to visualise all our pharmacophores. This project has enabled us to set up various tools, such as the Norns software, which is essential for extracting pharmacophores. Subsequently, the application of graph editing distances (GED) to the pharmacophores enabled us to obtain an initial visualisation of the pharmacophore space with a study on the BCR-ABL tyrosine kinase. The use of clustering methods enabled us to highlight subsets of pharmacophores, each associated with a type of inhibitor. Once these methods were in place, we decided to construct spaces based on several targets (MT1, MT2 and 5-HT2C) and therefore a polypharmacological profile of the chemical compounds. The aim was to find pharmacophores for the three targets with a high degree of similarity and affinity for the associated molecules in order to understand the structure-activity relationships. This led to the design and synthesis of around twenty molecules with the pharmacophoric functions essential for the triple activity. The final methodology we have implemented involves constructing spaces containing heterogeneous elements (pharmacophores, molecules, receptors) simply by considering the direct links between the elements. To do this, we built a graph-oriented database on Neo4j using data extracted directly from Norns. This provides a quick preliminary analysis prior to more detailed analysis.

Synthèse de molécules hybrides à activité antibactérienne potentielle au départ de fluoroquinolones et d'acides oléanolique et maslinique issus de grignons d'olive

Doctorant·e: BOULILA Besma
Direction de thèse: LAWSON ATA MARTIN (Directeur·trice de thèse)
ROMDHANE ANIS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 04/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance: Faculté des Sciences de Monastir- Tunisie
Rapporteurs de la thèse: GHARBI RAFIK PROFESSEUR ACADEMIE MILITAIRE FONDOUK JEDID-NABEUL
POUGET CHRISTELLE PROFESSEUR DES UNIVERSITES Université de Limoges
Membres du jurys: BEN JANNET HICHEM, PROFESSEUR, Université de Monastir (Tunisie)
GHARBI RAFIK, PROFESSEUR, ACADEMIE MILITAIRE FONDOUK JEDID-NABEUL
LAWSON ATA MARTIN, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université Le Havre Normandie
OTHMAN MOHAMED, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
POUGET CHRISTELLE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université de Limoges
ROMDHANE ANIS, PROFESSEUR, Université de Monastir (Tunisie)

Résumé: Les produits d'origine biologique ont joué un rôle essentiel dans le développement de nouveaux médicaments, de composés leaders et de molécules bioactives puissantes. Parmi les nombreuses catégories de produits naturels, les triterpènes continuent de captiver l'intérêt de la communauté scientifique en raison de leur large éventail d'activités biologiques, de leur abondance et de leurs caractéristiques structurelles qui facilitent les modifications chimiques, donnant naissance à une diversité d'analogues. Parmi les différents types de triterpènes, l'acide maslinique et l'acide oléanolique sont deux acides triterpéniques hydroxypentacycliques largement présents dans l'Olea europaea. Ce travail fait partie de la valorisation des triterpènes acides extraits des déchets solides (grignons d'olive) de l'industrie de l'huile d'olive en Tunisie. Ces triterpènes sont liés aux quinolones et aux fluoroquinolones, réputés pour leur activité antibactérienne, à travers divers espaceurs et en utilisant principalement la réaction de chimie click (CuAAC). Tous les nouveaux composés hybrides synthétisés ont été examinés in vitro et/ou in silico pour évaluer leur activité antibactérienne contre différentes souches bactériennes, et des résultats prometteurs ont été obtenus.
Abstract: Bio-sourced products have played a pivotal role in the development of new drugs, lead compounds, and potent bioactive molecules. Among the numerous categories of natural products, triterpenes continue to captivate the scientific community's interest due to their wide range of biological activities, their abundance, and their structural features that facilitate chemical modifications, yielding a diverse array of analogs. Among the various types of triterpenes, maslinic acid and oleanolic acid are two hydroxy pentacyclic triterpene acids prominently found in Olea europaea. This work is part of the valorization of acidic triterpenes extracted from solid waste (olive pomace) from the olive oil industry in Tunisia. These triterpenes are linked to quinolones and fluoroquinolones, renowned for their antibacterial activity, through various spacers and primarily employing the click chemistry (CuAAC) reaction. All newly synthesized hybrid compounds were examined in vitro and/or in silico to assess their antibacterial activity against different bacterial strains and promising results were obtained.

Conception et hémisynthèse de nouvelles cibles bioactives par association d'acides triterpéniques extraits de grignons d'olive avec des systèmes organiques privilégiés

Doctorant·e: LAHMADI Ghofrane
Direction de thèse: OTHMAN MOHAMED (Directeur·trice de thèse)
BEN JANNET HICHEM (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 02/12/2023 à 10:00
Lieu de la soutenance: Faculté des Sciences de Monastir - Tunisie
Rapporteurs de la thèse: ALLOUCHE NOUREDDINE PROFESSEUR Université de Sfax (Tunisie)
GERARD STEPHANE PROFESSEUR DES UNIVERSITES UNIVERSITE REIMS CHAMPAGNE ARDENNE
Membres du jurys: ALLOUCHE NOUREDDINE, PROFESSEUR, Université de Sfax (Tunisie)
BEN JANNET HICHEM, PROFESSEUR, Université de Monastir (Tunisie)
GERARD STEPHANE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, UNIVERSITE REIMS CHAMPAGNE ARDENNE
LAWSON ATA MARTIN, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université Le Havre Normandie
MAJDOUB HATEM, PROFESSEUR, Université de Monastir (Tunisie)
OTHMAN MOHAMED, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie

Résumé: La recherche de méthodes simples, rapides et efficaces, pour accéder aux hétérocycles, azotés notamment, reste un domaine très attractif et demandeur en innovation en synthèse organique moderne. Dans ce contexte contraint, nous nous sommes intéressés à la chimie « click », en particulier la cycloaddition de Huisgen catalysée par le Cu(I), afin de promouvoir la formation des 1,2,3 triazoles 1,4-disubstitués potentiellement bioactifs. Au cours de cette thèse, nous avons mis au point la préparation d’une large gamme d’alcynes isoindoliques spiraniques ou non, intermédiaires clés pour nos réactions cibles. Nous avons développé par la suite des séquences de cycloaddition 1,3-dipolaire entre un azide préalablement préparé par modification chimique de l’AO, et les phtalimidines synthétisés. Ainsi, nous avons réussi à synthétiser deux séries de nouveaux composés hybrides. L’utilisation d’un catalyseur à base de Cuivre (CuSO4.5H2O), nous a permis d’obtenir ces nouveaux dérivés triterpèniques régiospécifiquement, avec des bons rendements et avec une grande pureté. L’évaluation de l’activité antibactérienne in vitro et in silico des triazoles synthétisés a montré des résultats prometeurrs. Nous avons également réussi à synthétiser une troisième série de 15 composés hybrides reliant l'AO et les phtalimides par un motif urée. Une prédiction in silico de l'activité anticancéreuse de cette série a été aussi abordée.
Abstract: The search for simple, rapid, and efficient methods to access heterocycles, especially nitrogen-containing ones, remains a highly attractive and innovation-demanding field in modern organic synthesis. In this context, we have turned our attention to "click chemistry," particularly the Huisgen-catalyzed Cu(I)-catalyzed cycloaddition, to promote the formation of potentially bioactive 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituted. Throughout this thesis, we have developed the preparation of a broad range of isoindolic spiro and non-spiro alkynes, which serve as key intermediates for our target reactions. Subsequently, we have developed sequences of 1,3-dipolar cycloaddition between an azide, previously prepared through chemical modification of OA, and the synthesized phthalimidines. As a result, we have successfully synthesized two series of new hybrid compounds. The use of a copper-based catalyst (CuSO4.5H2O) has enabled us to obtain these novel triterpenoid derivatives with high regioselectivity, good yields, and high purity. The evaluation of the antibacterial activity in vitro and in silico of the synthesized triazoles has shown promising results. We have also successfully synthesized a third series of 15 hybrid compounds connecting AO and phthalimides through an urea motif. In silico prediction of the anticancer activity of this series was also addressed.

Développement de nouveaux mimes nucléosidiques fluorés hautement fonctionnalisés. Application à la préparation d’inhibiteurs de D-Alanylation des acides téichoïques pour combattre les pathogènes à Gram positif d’intérêt clinique

Doctorant·e: LEPARFAIT David
Direction de thèse: LEQUEUX Thierry (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 01/12/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre S3 045 - Campus 2 - Université de Caen Normandie - Boulevard Maréchal Juin - CAEN
Rapporteurs de la thèse: AGROFOGLIO LUIGI Professeur des universités Université d'Orléans
PEYROTTES SUZANNE Directeur de recherche Université de Montpellier
Membres du jurys: AGROFOGLIO LUIGI, Professeur des universités, Université d'Orléans
HALBY LUDOVIC, Ingénieur de recherche, Institut Pasteur
LEQUEUX Thierry, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
PEYROTTES SUZANNE, Directeur de recherche, Université de Montpellier
PFUND Emmanuel, Maître de conférences, Université de Caen Normandie

Résumé: Depuis de nombreuses années, les nucléos(t)ides modifiés suscitent un intérêt majeur pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. De par leurs différentes implications dans le monde du vivant, ces dérivés nucléosidiques permettent de réguler l’activité virale et cellulaire chez les sujets souffrants de maladies infectieuses ou de cancers. Toutefois, les nucléos(t)ides peuvent faire face à des problèmes de stabilité métabolique et/ou de pénétration intracellulaire pouvant entrainer une diminution voire une annihilation de leur activité. Face à ce constat, il est essentiel de développer de nouveaux analogues de nucléos(t)ides afin d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ce projet s’inscrit dans cette dynamique prometteuse et a pour objectif de développer de nouveaux mimes nucléosidiques plus stables. L’approche envisagée réside en l’introduction d’un fragment fluoro-butényle sur le squelette nucléosidique dans lequel un atome de fluor est introduit afin de restituer la polarisation existante au sein d’un ribonucléoside. Les propriétés inhibitrices de ces nouveaux analogues nucléosidiques ont été évaluées dans le cadre d’une étude portant sur le développement d’inhibiteurs de protéines impliquées dans la D-Alanylation des acides téichoïques.
Abstract: For many years, modified nucleos(t)ides have attracted huge interest in the development of new therapeutics. Due to their important role in the living world, these nucleoside derivatives can regulate viral and cellular activity in various infectious diseases or cancers. However, nucleos(t)ides can suffer from a lack of metabolic stability and/or intracellular penetration that could affect their activity. In front of these limitations, it is essential to develop new nucleoside analogues in order to improve their pharmacokinetic properties. Indeed, this project deals with the development of new stable nucleoside analogues in which the ribofuranose is replaced by a fluoro-butenyl moiety. In these series, the presence of the fluorine atom should help to recover the same polarity than the one found in natural nucleosides. Inhibitory properties of these new nucleoside analogues were evaluated during our study dealing with the development of inhibitors of proteins involved in the D-Alanylation of teichoic acids.

Design and application of Earth abundant metal-based complexes for energy

Doctorant·e: GIOBBIO Ginevra
Direction de thèse: GAILLARD Sylvain (Directeur·trice de thèse)
COSTA RIQUELME RUBEN DARIO (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 30/11/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Université de Caen, campus 2
Rapporteurs de la thèse: GIMENO CONCEPTION Professeur Université de Saragosse - Espagne
RIANT OLIVIER Professeur LOUVAINS - RELATIONS EXTERIEURES
Membres du jurys: COSTA RIQUELME RUBEN DARIO, Professeur , Université de MUNICH
GAILLARD Sylvain, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
GIMENO CONCEPTION, Professeur , Université de Saragosse - Espagne
HISSLER MURIEL, Professeur des universités, UNIVERSITE RENNES 1
RIANT OLIVIER, Professeur , LOUVAINS - RELATIONS EXTERIEURES

Résumé: Dans ce travail de thèse, de nouvelles familles de complexes de Ag(I) et Cu(I) ont été synthétisées et complètement caractérisées pour des applications dans les cellules électrochimiques luminescentes (LECs), avec un focus sur la stabilité des appareillages. Dans cette optique, une famille de complexes d’Ag(I) a été étudiée et a conduit au développement d’une nouvelle procédure sélective pour des complexes portant à la fois un ligand Carbènes N-Hétérocycliques (NHCs) et un ligand bidante. Pour les complexes de Cu(I), des ligands possédant un motif NHC et phosphoré ont été coordinnés au Cu(I), associé à un ligand N^N pour compléter la sphère de coordination. Les études photophysiques ont montrés que ces complexes de cuivre émettaient par fluorescence retardée activée thermiquement (TADF) de manière efficace. Les travaux préliminaires dans l’application des LECs ont montré la validité du « design » moléculaire dans les deux approches impliquant les complexes d’Ag(I) et de Cu(I) pour atteindre des appareillages LEC plus stables.
Abstract: In this PhD work, new families of Ag(I) and Cu(I) complexes have been synthesized and fully characterized for applications in Light-emitting Electrochemical Cells (LECs), with a special focus on the stability of the devices. For this purpose, a class of Ag(I) complexes have been investigated and led to the development of a selective synthetic procedure for complexes bearing both a N-Heterocyclic Carbenes (NHC) and a bidentate ligand. For copper complexes, new ligand possessing both a NHC and phosphorus moieties have been coordinated to Cu(I) associated to a N^N ligand to complete the coordination sphere. The photophysical studies have demonstrated that these Cu(I) complexes were efficient Thermally Activated Delayed Fluorescent compounds. The preliminary work for the application in LECs demonstrated the validity of the molecular design of both approaches involving Ag(I) and Cu(I) complexes to reach more stable devices.

Iron catalysed transfer hydrogenation for unprotected sugars and polyols transformations

Doctorant·e: BRANQUET David
Direction de thèse: COMESSE SEBASTIEN (Directeur·trice de thèse)
BENHAMOU LAURE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 17/11/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphi Normand au bâtiment UFR Sciences et Techniques
Rapporteurs de la thèse: CESAR VINCENT DIRECTEUR DE RECHERCHE Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
METAY ESTELLE DIRECTEUR DE RECHERCHE Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys: BENHAMOU LAURE, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
CESAR VINCENT, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
COMESSE SEBASTIEN, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université Le Havre Normandie
FERRY ANGELIQUE, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université de Cergy-Pontoise
METAY ESTELLE, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Claude Bernard - Lyon 1
SHEPPARD TOM, PROFESSOR, UNIVERSITY COLLEGE LONDON

Résumé: Ce travail de thèse, soutenu par la Métropole Havraise (Le Havre Seine Métropole) et la Région Normandie, s’inscrit dans une démarche de notre laboratoire URCOM de développer des procédés chimiques verts et à moyen-termes de valoriser des sous-produits agricoles régionaux dans une optique de bioéconomie. Notre objectif est de mettre au point des méthodes de chimie innovantes de transformation des sucres et de polyols (molécules issues de la biomasse lignocellulosique) pour accéder à des dérivés plus complexes et à valeur ajoutée. Plus précisément, cette thèse présente une nouvelle stratégie d’oxydation sélective de sucres non protégés et de polyols en lactones, via une stratégie de transfert d’hydrogène catalysée au fer. Cette approche repose sur le transfert formel d’hydrogène d’un donneur (le sucre ou le polyols) vers un accepteur (une cétone). La première partie de ce manuscrit présente le développement de cette méthode catalytique d’oxydation de la position C1 des sucres non-protégé en lactones. La réaction développée dans des conditions douces et a été appliquée avec succès sur différent monosaccharides. Des études cinétiques ont montré des disparités de vitesse d’oxydation entre les pentoses et les hexoses, ce qui a conduit au développement d’une méthode efficace d’oxydation sélective de pentoses en mélanges avec d’autres hexoses. Ensuite, en vue d’améliorer l’économie d’atome et de diminuer la production de sous-produit, nous avons étudié précisément l’impact de différents accepteurs sur la réaction pour finalement aboutir à une réaction équimolaire entre le donneur et l’accepteur. La suite de ce travail vise à étendre les applications de la méthodologie que nous avons développé sur les sucres. Ainsi, ce travail se concentre dans un second temps sur la transformation d’autres substrats dérivés des bioressources comme les polyols et les amido-polyols pour atteindre des lactones via deux étapes d’oxydation successives. Dans ce cadre une étude comparative entre deux catalyseurs analogues : (i) le complexe de Knölker (fer) et (ii) le catalyseur de Shvo (ruthénium) a été menée. Cette étude a mis en lumière l’efficacité du complexe de fer pour réaliser l’oxydation des alcools primaires des polyols même si la gamme de substrats acceptés reste encore limitée. En comparaison, nos résultats avec le catalyseur de ruthénium montrent des activités et une stabilité supérieure au complexe de fer pour l’oxydation des polyols aux détriments de la sélectivité. Par contre, sur des substrats azotés représentant un plus grand défi/intérêt synthétique tel que les amido-polyols, le catalyseur au ruthénium a permis l’oxydation sélective des alcools primaires.
Abstract: This PhD thesis, supported by Le Havre Metropolis (Le Havre Seine Métropôle) and the Normandy region, aims to develop green chemical processes and innovative approaches for the exploitation of regional agricultural wastes. Our objective is to develop chemical methods to transform molecules derived from lignocellulosic biomass such as sugars and polyols into more complex and value-added products. More precisely, this PhD thesis presents a new strategy for the selective oxidation of unprotected sugars and polyols into lactones, using an iron-catalyzed transfer hydrogenation methodology. This approach is based on the formal transfer of dihydrogen from a donor (a sugar or polyols) to an acceptor (a ketone). The first part of this manuscript describes the development of this catalytic method to oxidise the C1 position of unprotected sugars into lactones. The reaction is performed under mild conditions and has been successfully applied to various monosaccharides. Timecourse experiments have shown discrepancies in the rate of oxidation of pentoses and hexoses, leading to the development of an efficient procedure to oxidise pentoses in a mixture of pentoses and hexoses. Subsequently, to improve the atom economy and limit the formation of waste, we studied the impact of different acceptors on the process, ultimately achieving an equimolar reaction between the donor and acceptor. The second part of this work was to expand our oxidation methodology to other substrates derived from bioresources, such as polyols and amido-polyols, to produce lactones through two successive oxidation steps. In this context, a comparative study between two analogous catalysts: (i) the Knölker complex (iron) and (ii) the Svho catalyst (ruthenium) was performed. This study highlighted the efficiency of the iron complex to oxidise the primary alcohols of polyols, even though the range of accepted substrates remained limited. In comparison, our results with the ruthenium catalyst showed higher activities for the oxidation of polyols at the expense of the selectivity. However, using more challenging/valuable nitrogen-containing substrates such as amido-polyols, the ruthenium catalyst allowed for the selective oxidation of primary alcohols.

Etudes de la formation de liaisons C(sp3)-F par fluoration radicalaire

Doctorant·e: VINCENT Emilie
Direction de thèse: BRIOCHE JULIEN (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 17/11/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Université Rouen Normandie, 1 rue Tesnière-Batiment 40 (IRCOF) 76130 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: DAGOUSSET GUILLAUME Chargé de Recherche UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
FERAY LAURENCE Professeur des Universités Aix-Marseille université
Membres du jurys: BRIOCHE JULIEN, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
DAGOUSSET GUILLAUME, Chargé de Recherche, UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
FERAY LAURENCE, Professeur des Universités, Aix-Marseille université
GRIMAUD LAURENCE, Directeur de Recherche, Ecole normale supérieure
JUBAULT PHILIPPE, Professeur des Universités, INSA de Rouen Normandie

Résumé: Depuis l’isolement du Fluor par Henri Moissan, l’incorporation d’un (ou plusieurs) atomes de Fluor dans une molécule organique présente un fort intérêt pour les chimistes organiciens. En effet, du fait des propriétés intrinsèques du Fluor, les molécules organofluorées ont trouvé diverses applications dans des domaines tels que les matériaux, l’agrochimie, les polymères ou encore la chimie médicinale. Dans ce contexte, notre laboratoire s’est intéressé au développement de nouvelles méthodes de fluoration radicalaire pour la formation de liaisons C(sp3)—F. Cette stratégie de fluoration, complémentaire des fluorations électrophiles, nucléophiles et métallo-catalysées déjà décrites dans la littérature, peut être classée selon trois catégories, à savoir : a) les fluorations radicalaires directes ; b) les fluorations radicalaires guidées ; c) les séquence d’addition/fluoration radicalaires. Différents projets s’inscrivant dans chacune de ces trois catégories de fluoration radicalaire ont été abordées au cours de ces travaux de thèse. Une première étude portant sur fluoration radicalaire directe d’oxalates de Césium, dérivés d’alcools, a été réalisée au cours de ces travaux de thèse. Cette réaction de déoxyfluoration radicalaire a permis la synthèse de fluorures d’alkyle aliphatiques tertiaires, secondaires et primaires. Un deuxième projet, dont l’objectif était de développer une réaction fluoration radicalaire à distance de liaisons C(sp3)—H guidée par une plateforme moléculaire et impliquant une étape de 1,n-HAT (avec n > 7) a été menée. Cette étude a fourni quelques résultats préliminaires intéressants. Enfin, un dernier projet visant à explorer la mise au point de différentes séquences d’addition/fluoration radicalaires. Les travaux réalisés ont permis de développer deux transformations, à savoir : a) une réaction d’azidofluoration radicalaire d’α-fluorostyrènes menant à des ß,ß-difluoroazotures; b) une réaction de carbofluoration radicalaire d’oléfines et d’α-fluorooléfines reposant sur l’utilisation de radicaux carbamoyles et menant respectivement aux composés ß-fluoroamides et ß,ß-difluoroamides.
Abstract: Since the discovery of Fluorine by Henri Moissan, the incorporation of one (or more) Fluorine atoms into an organic molecule has been of great interest to organic chemists. Indeed, due to the intrinsic properties of Fluorine, fluorinated molecules have found various applications in fields such as materials, agrochemistry, polymers and medicinal chemistry. In this context, our laboratory is involved in the development of new methods for the formation of C(sp3)—F bonds involving radical fluorination processes. Such a fluorination strategy is complementary to electrophilic, nucleophilic and metallo-catalyzed fluorinations already described in the literature, and can be classified according to three categories, namely: a) direct radical fluorinations; b) remote radical fluorinations; c) radical addition/fluorination sequences. During this thesis, different projects related to each of these three categories of radical fluorination have been investigated. A first study relating to direct radical fluorination of cesium oxalates, derived from alcohols, was carried out during this thesis work. This radical deoxyfluorination reaction allowed the synthesis of tertiary, secondary and primary aliphatic alkyl fluorides. A second project was carried out with the aim to design a remote radical fluorination reaction of C(sp3)—H bonds guided by a molecular template and relying on a 1,n-HAT step (with n > 7). This study provided some interesting preliminary results. The last project aimed to explore the development of different radical addition/fluorination sequences. This work has led to two transformations, namely: a) a radical azidofluorination reaction α-fluorostyrenes for the synthesis of ß,ß-difluoroazides; b) a radical carbofluorination reaction of olefins and α-fluoroolefins employing carbamoyl radicals and providing ß-fluoroamides and ß,ß-difluoroamides compounds, respectively.

Comprendre le comportement de molécules parfumantes au sein d'émulsions cosmétiques pour contrôler les formules de demain

Doctorant·e: DALLAY Charlotte
Direction de thèse: PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
SAVARY GERALDINE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 15/11/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Amphi 4 du bâtiment des Affaires Internationales
Rapporteurs de la thèse: CAYOT PHILIPPE PROFESSEUR DES UNIVERSITES AgroParisTech
RAVAINE VALERIE PROFESSEUR DES UNIVERSITES INP BORDEAUX
Membres du jurys: AGNELY FLORENCE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, UNIVERSITE PARIS-SACLAY
CAYOT PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, AgroParisTech
CHARBONNIER ANTOINE, INGENIEUR DE RECHERCHE, GIVAUDAN SAS
JOUQUAND CELINE, INGENIEUR DE RECHERCHE, UniLaSalle
MALHIAC CATHERINE, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
PICARD CÉLINE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
RAVAINE VALERIE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, INP BORDEAUX
SAVARY GERALDINE, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université Le Havre Normandie

Résumé: Le parfum est un ingrédient essentiel en cosmétique, qui influence la décision d’achat des produits et la perception de leur performance et de leurs propriétés sensorielles. Il est généralement composé de plusieurs dizaines de molécules parfumantes (MP), qui se répartissent entre les différentes phases des émulsions dans lesquelles le parfum est ajouté, pouvant entraîner une altération de la stabilité ainsi que des propriétés physicochimiques et applicatives des systèmes. En dépit de l’intérêt que présente l’étude du comportement des MP en émulsion en vue de l’optimisation des formulations cosmétiques, il existe peu de recherches appliquées à des émulsions stabilisées par des phases liquides cristallines, qui sont pourtant très répandues dans les produits de soin de la peau. Ce projet de thèse vise donc à pallier ce manque d’information. L’objectif est d’étudier les interactions parfum – matrice, afin d’appréhender l’effet des MP sur les propriétés d’émulsions cosmétiques lamellaires. Pour cela, des solutions de MP dans l’eau et dans les phases grasses ont préalablement été étudiées afin d’appréhender leur comportement en émulsion. Puis, quinze émulsions lamellaires huile-dans-eau (H/E) de composition variable (pourcentage et nature des MP et des phases grasses introduites) ont été formulées, selon un protocole maîtrisé. La microstructure, ainsi que les profils rhéologique, sensoriel et de texture des émulsions ont ensuite été caractérisés dans le but d’étudier l’effet des MP sur ces propriétés. Les résultats de ces travaux ont mis en évidence l’importance du comportement de phase des MP sur leurs interactions avec les autres ingrédients de la matrice, qui gouvernent leur localisation dans le système émulsionné et leur impact sur les propriétés physico-chimiques. Les MP ont eu un impact significatif sur la microstructure, les propriétés viscoélastiques, la texture, la consistance et la difficulté d’étalement des émulsions sur la peau.
Abstract: Fragrance is an essential ingredient in cosmetics, influencing the purchase decision and the perception of products’ performance and sensory properties. It is generally a mix of dozens of individual fragrance molecules (FM), which are distributed between the different phases of the emulsions to which the fragrance is added, potentially altering the stability as well as the physicochemical and applicative properties of the systems. Despite the interest in studying the behaviour of FM in emulsions to optimise cosmetic formulations, there is currently little research on emulsions stabilized by liquid crystalline phases, although their use is very common in skincare products. This thesis therefore aims to remedy this lack of information. The objective is to study fragrance-matrix interactions, in order to understand the effect of FM on the properties of cosmetic emulsions. To this end, solutions of FM in water and oil phases were studied in order to understand their behaviour in emulsion. Then, fifteen oil-in-water (O/W) lamellar emulsions of varying composition (percentage and nature of FM and oil phases introduced) were formulated, according to a controlled protocol. The microstructure, as well as the rheological, sensory and textural profiles of emulsions, were then characterised to study the effect of FM on these properties. The results of this work highlighted the importance of the phase behaviour of FM on their interactions with the other ingredients of the matrix, which govern their location in the emulsified system and their impact on the physicochemical properties. FM had a significant impact on the microstructure, viscoelastic properties, texture, consistency and spreading difficulty of emulsions on the skin.

Ion mobility spectrometry for human plasma lipidomics: towards standardized collision cross sections

Doctorant·e: GEORGE Anais
Direction de thèse: BOURHIS-LOUTELIER CORINNE (Directeur·trice de thèse)
FENAILLE FRANCOIS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/11/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie UFR Sciences et Technique Amphithéâtre CURIB 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: LE BIZEC BRUNO Professeur des Universités Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
PAGEL KEVIN Professeur des Universités Université Freie de Berlin (ALL.)
Membres du jurys: BERTRAND-MICHEL JUSTINE, Ingénieur de Recherche, Inra de Toulouse
BOURHIS-LOUTELIER CORINNE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
ENJALBAL CHRISTINE, Professeur des Universités, UNIVERSITE MONTPELLIER 2 SCIENCES ET TECH DU LANGUEDOC
FENAILLE FRANCOIS, Directeur de Recherche, Commissariat À l'Energie Atomique
LE BIZEC BRUNO, Professeur des Universités, Centre Régional de l'Inrae Angers-Nantes Pays de la Loire
LEVACHER VINCENT, Directeur de Recherche, INSA de Rouen Normandie
PAGEL KEVIN, Professeur des Universités, Université Freie de Berlin (ALL.)
SCHMITZ ISABELLE, INGENIEUR DE RECHERCHE ( RECHERCHE CNRS), Université de Rouen Normandie

Résumé: La métabolomique consiste en l’étude des petites molécules d’un organisme vivant, pour permettre une meilleure compréhension des systèmes biologiques. L’identification des molécules d’intérêt au sein d’extraits biologiques complexes reste un défi majeur. C’est dans ce cadre que de nouvelles avancées sont réalisées pour développer des méthodes d’identification plus fiables et performantes. La spectrométrie de mobilité ionique peut être facilement couplée à la spectrométrie de masse ajoutant ainsi une capacité de séparation et un descripteur supplémentaire, la section efficace de collision ou CCS, prenant en compte la structure tridimensionnelle de l’ion. Différentes technologies IMS sont disponibles et différentes méthodes de détermination des CCS (primaire, sans étalonnage et secondaire, avec procédure d'étalonnage) ont été décrites. Des études sont nécessaires pour vérifier la reproductibilité et la robustesse des mesures de CCS dans ces différentes conditions. Mes travaux de recherche portent sur cette problématique. Dans un premier temps, toutes les sources de déviations affectant la détermination des CCS de lipides ont été étudiées et évaluées. Ainsi, il a été vérifié que les paramètres de source et de mobilité ionique ont un impact négligeable devant la précision actuellement admise de 2%. Dans un deuxième temps, divers étalons commerciaux actuellement utilisés pour la détermination des CCS à l'aide de méthodes secondaires ont ensuite été étudiés. Enfin, la comparabilité des CCS de lipides de plasma humain obtenues à l’aide de trois technologies distinctes, Travelling wave IMS (TWIMS), Drift Tube IMS (DTIMS) and Trapped IMS (TIMS) a été évaluée. Un bon accord a pu être obtenu entre les valeurs de CCS obtenues à l'aide de trois technologies IMS différentes en utilisant le même étalon. Il a été démontré que la constitution de librairies de CCS interopérables est clairement réalisable si des conditions standardisées tant du côté analytique que du côté du traitement des données sont définies et utilisées. Cette étude est donc un pas vers la généralisation de l’utilisation de ce descripteur, ce qui ouvre la voie à de nombreuses autres applications de la mobilité ionique dans des domaines tels que la santé, la nutrition, l’environnement.
Abstract: Metabolomics is the study of the whole set of small molecules in living organisms and it can provide a better understanding of biological systems. Identifying molecules of biological interest remains a major analytical challenge. It is in this context that new advances are made to find more reliable and efficient identification methods. Ion mobility spectrometry (IMS) can be easily coupled to high resolution mass spectrometry to provide an additional separation dimension and an additional descriptor, the collision cross section or CCS, which reflects the three-dimensional structure of an ion in a buffer gas. Different IMS technologies are currently available and different methods for CCS determination (primary method without calibration and secondary methods including a calibration procedure) have been described and investigations are required to evaluate the reproducibility and robustness of CCS measurements. My research project addressed this aspect. First, all sources of deviations that could affect lipid CCS determination were investigated and evaluated. We have checked that changes in source and ion mobility parameters had negligible impact on CCS determination. Then, various commercial calibrants currently utilized for CCS determination using secondary methods were evaluated. Finally, the comparability of human plasma lipid CCS retrieved from three distinct technologies, Travelling wave IMS (TWIMS), Drift Tube IMS (DTIMS) and Trapped IMS (TIMS) was assessed. Good agreement was achieved between CCS values from three different IMS technologies using the same calibrant. My results have also showed that the constitution of interoperable CCS libraries is clearly achievable if standardized conditions and procedures are defined and applied for both data acquisition and processing. This study thus represents a first step towards the widespread use of this descriptor, and potentially the opening up to many other applications of ion mobility in various fields such as health, nutrition and environment.

Polymères à empreintes moléculaires à base de dérivés de cyclodextrine utilisés comme enzymes artificielles pour la détoxification chimique de dérivés organophosphorés.

Doctorant·e: CHAAR Capucine
Direction de thèse: ESTOUR FRANÇOIS (Directeur·trice de thèse)
BAATI RACHID (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 10/11/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie- Laboratoire COBRA Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: HAUPT KARSTEN Professeur des Universités UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
TABARY NICOLAS Maître de Conférences HDR Universite de Lille
Membres du jurys: BAATI RACHID, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg
BRAZZOLOTTO XAVIER, ,
ESTOUR FRANÇOIS, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
HAUPT KARSTEN, Professeur des Universités, UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
HESPEL LOUISE, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
PICHON VALERIE, Professeur des Universités, ESPCI PARIS
TABARY NICOLAS, Maître de Conférences HDR, Universite de Lille

Résumé: La polymérisation par empreinte moléculaire s'affirme comme une technique prometteuse permettant de créer des récepteurs artificiels sélectifs, ouvrant ainsi de vastes perspectives dans le domaine des catalyseurs macromoléculaires. Notre objectif consiste à élaborer un catalyseur supramoléculaire réutilisable capable d’hydrolyser dans des conditions douces les agents neurotoxiques organophosphorés (NOPs). Les NOPs sont encore largement utilisés comme pesticides et sont à la base d’armes chimiques. A ce titre, ils représentent un réel danger puisqu’ils sont responsables de l'inhibition irréversible des cholinestérases. Cette inhibition engendre une toxicité sévère pouvant conduire plus ou moins rapidement à la mort des individus intoxiqués. Notre démarche novatrice repose sur le développement de mimes d'enzymes à l'aide de polymères à empreintes moléculaires (MIP) basés sur des dérivés de cyclodextrines, connues pour leurs propriétés cavitantes. Des travaux antérieurs ont déjà démontré l'efficacité des dérivés de β-cyclodextrine portant un groupe α-nucléophile contre divers pesticides et armes chimiques. Notre stratégie vise à développer des épurateurs basés sur des MIPs catalytiques robustes et innovants, dotés de propriétés hydrolytiques, actifs sur un large éventail d'organophosphorés neurotoxiques et utilisables en décontamination. La stratégie de développement du MIP repose ainsi sur un dérivé de cyclodextrine portant des bras polymérisables et un groupe α-nucléophile. L'empreinte moléculaire est formée au cours de la polymérisation autour d’un complexe d'inclusion entre la molécule gabarit, jouant le rôle de substrat organophosphoré, et la cyclodextrine fonctionnalisée.
Abstract: Molecular imprinting polymerization is emerging as a promising technique for creating selective artificial receptors, offering significant potential in the field of macromolecular catalysts. Our objective is to develop a reusable supramolecular catalyst able to hydrolyze organophosphorus nerve agents (OPNA). OPNA are still widely used as pesticides and chemical warfare agents belong of this family. They constitute a true threat due to their irreversible inhibition effect of cholinesterases. This serious toxicity can cause the death of intoxicated people. Our innovative approach is based on the development of enzyme mimics using molecularly imprinted polymers (MIPs) derived from cyclodextrin derivatives known for their host/guest interactions. Previous studies have demonstrated the efficiency of β-cyclodextrin derivatives bearing an α-nucleophile group against various pesticides and chemical weapons. Our strategy aims to create robust and innovative scavengers involving catalytic MIPs having hydrolytic properties against a wide range of neurotoxic organophosphorus compounds. The strategy of MIP development is based on a cyclodextrin derivative bearing polymerizable arms and an α-nucleophile group. The molecular imprint is formed during polymerization around an inclusion complex between the template molecule as organophosphorus mimic and the functionalized cyclodextrin.

Nouveaux développements en photochimie et photocatalyse utilisant des métaux non nobles

Doctorant·e: LAPIERRE ROMAIN
Direction de thèse: POISSON THOMAS (Directeur·trice de thèse)
JUBAULT PHILIPPE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 03/11/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Bâtiment IRCOF
Amphithéâtre Poirier
24 Rue Lucien Tesnière
76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: EVANO GWILHERM PROFESSEUR Université Libre de Bruxelles
LAKHDAR SAMI DIRECTEUR DE RECHERCHE Université Paul Sabatier, Toulouse
Membres du jurys: EVANO GWILHERM, PROFESSEUR, Université Libre de Bruxelles
JEAN ALEXANDRE, DOCTEUR, ORIL Industrie - Servier
JUBAULT PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
LAKHDAR SAMI, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Paul Sabatier, Toulouse
MESSAOUDI SAMIR, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Université Paris-Saclay
POISSON THOMAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie

Résumé: La photochimie permet d’utiliser l’énergie lumineuse pour induire des transformations chimiques. Un des avantages majeurs de la photochimie est son faible coût énergétique, la rendant plus « verte » que les méthodologies thermiques présentant des conditions réactionnelles moins douces. Cet objectif d’une chimie plus verte et moins couteuse passe par le remplacement des métaux nobles, très largement utilisés, par des métaux plus accessibles et/ou par la mise en place de systèmes photoinduits uniques. Durant ces travaux de thèse, nous avons développé des méthodologies innovantes employant des photocatalyseurs de cuivre et manganèse, ou des complexes EDA. Ces méthodes permettent de synthétiser des molécules d’intérêt comme les aryles phosphonates, famille clef de molécules bioactives dans les domaines pharmaceutique et agrochimique, ou encore des allénoates, synthon difficilement accessible via les méthodes de synthèse standards. Enfin, la transposition de ces réactions en flux continu nous a permis d’effectuer ces transformations à plus grande échelle.
Abstract: Photochemistry allows us to use light energy to induce chemical transformations. One of the major advantages of photochemistry is its low energy cost, making it “greener” than thermal methodologies with harsher reaction conditions. This goal of greener and more cost-effective chemistry involves replacing noble metals, which are widely used, with more accessible metals and/or the implementation of unique photoinduced systems. During this PhD work, we developed innovative methodologies using copper and manganese photocatalysts, or by implementing EDA complexes. These methods allow for the synthesis of molecules of interest such as aryl phosphonates, a key family of bioactive molecules in the pharmaceutical and agrochemical fields, as well as allenoates, which are difficult to access using standard synthesis methods. Finally, the translation of these reactions into continuous flow allowed us to carry out these transformations on a larger scale.

Design et évaluation biologique d'inhibiteurs de membrane type 5 matrix metalloproteine (MT5-MMp), d'intérêt thérapeutique potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Doctorant·e: REMONDIN Chloe
Direction de thèse: DALLEMAGNE Patrick (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 31/10/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre 206 - Campus 5 - Université de Caen Normandie - Rue Rochambelles, 14032 Caen
Rapporteurs de la thèse: BERTEINA-RABOIN SABINE Professeur des universités Université d'Orléans
RADIX SYLVIE Maître de conférences HDR Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys: BERTEINA-RABOIN SABINE, Professeur des universités, Université d'Orléans
DALLEMAGNE Patrick, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
GIRAUD FRANCIS, Maître de conférences HDR, UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
RADIX SYLVIE, Maître de conférences HDR, Université Claude Bernard - Lyon 1
ROCHAIS Christophe, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
VAN HIJFTE LUC, Senior Vice Président, Mercachem B.V

Résumé: La maladie d’Alzheimer (MA) est une des maladies neurodégénératives les plus répandues, soit 60% à 70% des cas des démences. À ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible. Les causes et l’évolution de la maladie sont encore mal comprises, cependant, plusieurs évènements clé ont été identifiés. L’un d’entre eux est la formation de plaques séniles, dépôts anormaux dans le cerveau. En 2016, l’implication de la protéine MT5-MMP dans la formation de ces plaques séniles a été démontrée. L’inactivation de cette protéine pourrait réduire la formation des plaques séniles et entraîner un effet neuroprotecteur. Pour cette raison, la découverte des premiers inhibiteurs sélectif de MT5-MMP pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement de la MA. La mise au point et optimisation une voie de synthèse permettant d’accéder à trois familles chimiques ont été réalisés. Ainsi, 80 molécules finales ont été obtenues et évaluées in vitro sur MT5-MMP et MT1-MMP. Par ailleurs, une étude de modélisation moléculaire, sur un modèle de MT5-MMP précédemment créé au laboratoire, a permis de donner des éléments pour mieux comprendre les relations structure-activité. Quelques-unes des molécules synthétisées ont montré un fort potentiel lors des tests in vitro et ont été sélectionnées pour des tests sur les cellules neuronales type Alzheimer. Les résultats des tests in cellulo ont démontré un effet neurotrophique ce qui pourrait avoir un intérêt dans le traitement des pathologies inflammatoires.
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases, including 60% to 70% of dementia cases. To date, no curative treatment is available. The causes and course of the disease are still poorly understood; however, several key events have been identified. One of them is the formation of senile plaques, abnormal deposits in the brain. In 2016, the involvement of the MT5-MMP protein in the formation of these senile plaques was demonstrated. Inactivation of this protein could reduce the formation of senile plaques and lead to a neuroprotective effect. For this reason, the discovery of the first selective inhibitors of MT5-MMP could constitute a new therapeutic strategy in the treatment of AD. The development and optimization of a synthesis pathway allowing access to three chemical families were carried out. Thus, 80 final molecules were obtained and evaluated in vitro on MT5-MMP and MT1-MMP. In addition, a molecular modelling study, on a model of MT5-MMP previously created in the laboratory, allowed to give elements to better understand the structure-activity relationships. Some of the synthesized molecules showed strong potential during in vitro tests and were selected for tests on Alzheimer-type neuronal cells. The results of the in cellulo tests demonstrated a neurotrophic effect which could have an interest in the treatment of inflammatory pathologies.

Emulsions de Pickering à application dermo-cosmétique : étude des interactions particules/ingrédients et projection sur leur impact environnemental

Doctorant·e: ASDRUBAL Aurelie
Direction de thèse: PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 27/10/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphi 4 au bâtiment des Affaires Internationales
Rapporteurs de la thèse: HUANG NICOLAS PROFESSEUR DES UNIVERSITES UNIVERSITE PARIS-SACLAY
SCHMITT VERONIQUE DIRECTRICE DE RECHERCHE UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Membres du jurys: CAPRON ISABELLE, DIRECTRICE DE RECHERCHE, INRAE NANTES
DUCHEMIN BENOIT, INGENIEUR DE RECHERCHE (HDR), Université Le Havre Normandie
FRANCESCHI SOPHIE, MAÎTRE DE CONFERENCES (HDR), Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
HUANG NICOLAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, UNIVERSITE PARIS-SACLAY
HUCHER NICOLAS, MAÎTRE DE CONFERENCES, Université Le Havre Normandie
OLLAGNIER JEAN-NOEL, DOCTEUR, CARGILL BEAUTY MEMBRE - BELGIQUE
PICARD CÉLINE, PROFESSEUR DES UNIVERSITES, Université Le Havre Normandie
SCHMITT VERONIQUE, DIRECTRICE DE RECHERCHE, UNIVERSITE BORDEAUX 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Résumé: Les tensioactifs sont les émulsifiants les plus utilisés dans le domaine de la dermocosmétique, néanmoins il a été montré récemment qu’ils peuvent être nocifs pour l’environnement et la santé humaine. L’alternative étudiée dans ce travail est celle des émulsions de Pickering stabilisées par des particules solides, qui selon un choix raisonné peuvent être plus respectueuses de la peau et de l’environnement. Ces systèmes prometteurs sont aujourd’hui très décrits dans la recherche fondamentale mais n’ont pas encore totalement franchi le cap de l’industrialisation. Ce projet a pour objectif la formulation d’émulsions stables dans le temps, homogènes et entièrement émulsionnées, conformément à l’aspect attendu en dermocosmétique. Le système désiré a pu être obtenu pour trois particules, d’une part de la famille des oxydes métalliques (TiO2 modifié servant de “modèle”, et d’autre part de la famille des particules organiques polymériques (particule de de chitosane). Ces travaux de thèse se focalisent sur l’explication des mécanismes de stabilisation, et sur la vérification du réel caractère d’émulsion de Pickering. De plus, afin de se rapprocher des systèmes commerciaux, des variations de facteurs internes tels que la phase grasse ou encore le pH sont considérés ; enfin des ingrédients classiques en cosmétique (xanthane et glycérine) sont ajoutés aux systèmes. L’influence de la complexification est perçue par l’étude de la structure et de l’organisation du réseau des émulsions. La méthodologie d’analyse appliquée permet de caractériser les interactions résultantes du contact des particules et des composants de l’émulsion. Celles-ci peuvent modifier la structure ou encore l’état de surface des particules, modifiant ainsi leur toxicité. Pour avoir les informations sur le séjour des particules en émulsion, un procédé d’extraction est développé. Une fois les particules extraites, des analyses de structure et physico-chimiques sont effectuées pour déceler d’éventuelles modifications et l’impact sur des organismes marins des particules extraites et des formulations est évalué.
Abstract: Surfactants are the most used emulsifiers in topical cosmetics, but they are pollutant, and they cause damage to the skin barriers. The alternative studied in this work is Pickering emulsion stabilized by solid particles. With a reasonable choice, the particles are more respectful of the skin and the environment. These promising systems have already been widely described in fundamental research but have not yet fully reached the industrialization step. The aim of this project is the formulation of homogeneous, fully emulsified systems that are stable over time, according to cosmetic field expectations. TiO2 particles as a model, bentonite, and chitosan particles. This thesis focuses on the explanation of the stabilization mechanisms, and the verification of the true character of Pickering emulsions. In addition, to get closer to commercial systems, variations in internal factors such as fat phase and pH are considered; finally, classic cosmetic ingredients (xanthan and glycerine) are added to the systems. The influence of complexification is perceived by studying the structure and organization of the emulsion network. The analysis methodology applied enables us to characterize the interactions resulting from contact between particles and emulsion components. These may modify the structure or surface state of the particles, thereby altering their toxicity. To obtain information on the residence time of particles in emulsion, an extraction process was developed. Once the particles have been extracted, structural and physicochemical analyses are done to detect any modifications, and the impact of the extracted particles and formulations on marine organisms is also studied.

Développement de ligands du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) pour combattre l'inflammaging

Doctorant·e: BONIN Lisa
Direction de thèse: OULYADI HASSAN (Directeur·trice de thèse)
GHINET ALINA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 27/10/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: HEI-JUNIA 13 RUE DE TOUL 59800 Lille
Rapporteurs de la thèse: BOUQUILLON SANDRINE Professeur des Universités UNIVERSITE REIMS CHAMPAGNE ARDENNE
GAVARA LAURENT Maître de Conférences HDR Université de Montpellier
Membres du jurys: BOUQUILLON SANDRINE, Professeur des Universités, UNIVERSITE REIMS CHAMPAGNE ARDENNE
GAVARA LAURENT, Maître de Conférences HDR, Université de Montpellier
GHINET ALINA, Maître de Conférences HDR, Ecole des hautes études d'ingénieur (HEI) Junia
JENTZER OLIVIER, ,
OULYADI HASSAN, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
VOISIN-CHIRET ANNE-SOPHIE, Professeur des Universités, Université de Caen Normandie

Résumé: L’activation du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) induit une inflammation chronique à bas bruit responsable du processus de vieillissement, c’est l’inflammaging. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la problématique du mieux vieillir avec le développement d’antagonistes du RAGE. Nous avons identifié trois familles de molécules prometteuses : les métallocènes, les thiazolidin-2,4-diones et les benzo[b]thiophènes. Un travail de synthèse d’analogues de ces composés a été entrepris et a permis de développer une nouvelle voie vers des dérivés de benzo[b]thiophènes carboxamides à partir de (Z)-5-(2-chlorobenzylidène)thiazolidin-2,4-diones. Parmi plus d’une centaine de molécules synthétisées, une trentaine ont été identifiées par tests ELISA présentant une affinité supérieure à l’unique molécule de référence, l’Azéliragon. L’absence de cytotoxicité a été vérifiée sur deux souches cellulaires, les cellules C2C12 murines et GEnCs humaines. Les paramètres pharmacocinétiques des molécules les plus intéressantes sont actuellement à l’étude dans le but de discriminer un potentiel candidat-médicament.
Abstract: Activation of the advanced glycation end-products receptor (RAGE) induces a chronic low-grade inflammation responsible for the ageing process, known as inflammaging. We aimed to develop new RAGE antagonists to prevent age-related diseases. We have identified three families of promising molecules: metallocenes, thiazolidin-2,4-diones and benzo[b]thiophenes. The synthesis of analogues of these compounds led to the development of a new route to benzo[b]thiophene carboxamide derivatives from (Z)-5-(2-chlorobenzylidene)thiazolidin-2,4-diones. Among more than one hundred molecules synthesized, thirty were identified by ELISA tests as having a higher affinity than the single reference molecule, Azeliragon. The absence of cytotoxicity was verified on two cell strains, murine C2C12 cells and human GEnCs. The pharmacokinetic parameters of the most interesting molecules are currently being studied to identify a lead.

Vectorisation de complexe d'iridium (III) photoactivable par des mimes de sidérophores ; une stratégie cheval de Troie contre les bactéries pathogènes Gram-négatives

Doctorant·e: RENAULT Julien
Direction de thèse: GAILLARD Sylvain (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 20/10/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre A222, Ensicaen, 6 Boulevard Maréchal Juin, 14000 CAEN"
Rapporteurs de la thèse: BOTUHA CANDICE Maître de conférences HDR Sorbonne Université
GAUTIER ARNAUD Directeur de recherche UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 2 BLAISE PASCAL
Membres du jurys: BOTUHA CANDICE, Maître de conférences HDR, Sorbonne Université
GAILLARD Sylvain, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
GAUTIER ARNAUD, Directeur de recherche, UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 2 BLAISE PASCAL
PIGUEL SANDRINE, Professeur des universités, Université Paris-Saclay

Résumé: La lutte contre les résistances bactériennes aux antibiotiques est un enjeu majeur de nos sociétés. Ainsi, le développement de molécules antibiotiques utilisant des stratégies thérapeutiques innovantes est nécessaire. Les molécules organométalliques ont depuis peu montré des propriétés très intéressantes quant à l’inhibition de la croissance bactérienne par thérapie photodynamique (PDT). Les propriétés photophysiques des complexes cationiques d’iridium(III) en font d’excellents candidats pour cette utilisation. Cependant ces composés sont toxiques pour l’organisme et peu sélectifs pour les bactéries et ils ne sont pas tous activables dans la fenêtre de longueur d’onde de la PDT, rouge ou proches infrarouges. Pour répondre à la première problématique des bioconjugués de complexes d’iridium(III), inspirés de la stratégie du cheval de Troie, ont été synthétisés avec des dérivés de sidérophores naturels ou non naturels. De nouveaux photosensibilisateurs à base d’iridium(III) et possédant des activités antibactériennes contre des bactéries Gram négatifs sous irradiation par de la lumière rouge ont pu être mis au point.
Abstract: Bacterial resistance to antibiotics is a major challenge to tackle in our societies. Therefore, the development of antibiotic molecules using innovative therapeutic strategies is of utmost interest. Recently, organometallic molecules have shown highly interesting properties in inhibiting bacterial growth through photodynamic therapy (PDT). The photophysical properties of cationic iridium(III) complexes make them excellent candidates for this use. However, these compounds are toxic to the organism and lack selectivity for bacteria, and not all of them can be activated in the PDT wavelength range, between red to near-infrared region. To address the first issue, bioconjugates of iridium(III) complexes, inspired by Trojan Horse strategy, have been synthesized derived from natural or mimicking of siderophores. New iridium(III) photosensitizers possessing Gram-negative antibacterial activities under red irradiation have been developed.

Nouvelles stratégies innovantes pour la génération de radicaux silyles par voie électrochimique

Doctorant·e: BIREMOND TONY
Direction de thèse: POISSON THOMAS (Directeur·trice de thèse)
JUBAULT PHILIPPE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/10/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: IRCOF
Amphithéâtre Poirier
24 rue Lucien Tesnière
76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse: CLARAZ AURELIE CHARGE DE RECHERCHE HDR Institut de Chimie des Substances Naturelles, Gif-sur-Yvette
OLLIVIER CYRIL DIRECTEUR DE RECHERCHE Sorbonne Université
Membres du jurys: AUDISIO DAVIDE, DIRECTEUR DE RECHERCHE, CEA Saclay
CLARAZ AURELIE, CHARGE DE RECHERCHE HDR, Institut de Chimie des Substances Naturelles, Gif-sur-Yvette
JUBAULT PHILIPPE, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie
OLLIVIER CYRIL, DIRECTEUR DE RECHERCHE, Sorbonne Université
POISSON THOMAS, PROFESSEUR DES UNIVERSITÉS, INSA de Rouen Normandie

Résumé: Les propriétés et la réactivité unique des composés organosilylés en font des briques moléculaires très prisées par la communauté des chimistes organiciens pour la construction de structures complexes. Ces composés sont traditionnellement obtenus par voie polaire avec l’utilisation d’espèces nucléophiles ou de catalyseurs métalliques. Au cours des dernières décennies, le développement de la chimie radicalaire et de la photocatalyse a permis de mettre au point de nouveaux processus de silylation radicalaire. Alors que la majorité des stratégies décrites reposent sur un mécanisme par transfert d’atome d’hydrogène, nous avons souhaité mettre au point une stratégie innovante reposant sur un transfert mono-électronique en utilisant les borosilanes comme précurseurs radicalaires. Nous avons pu développer cette réactivité en utilisant l’électrochimie comme outil moderne pour réaliser des transferts électroniques. Dans ce manuscrit, nous présentons l’application de cette méthode pour réaliser des réactions d’hydrosilylation d’alcynes et de défluorosilylation de styrènes α-di- et tri- fluorométhylés. Pour finir, nous avons développé une nouvelle réaction de silylation électro-médiée par transfert d’atome d’hydrogène à partir d’hydrosilanes.
Abstract: The unique properties and reactivity of organosilicon compounds have long been harnessed by organic chemists for the construction of complex molecular structures. Such compounds are usually obtained through polar processes involving nucleophilic species or metal catalysts. Over the past decades, the development of radical chemistry and photocatalysis gave birth to new radical silylation reactions. While most of these strategies involve a mechanism relying on hydrogen atom transfer, we sought to develop an innovative strategy relying on single electron transfer using borosilanes as silyl radical precursors. We managed to harness the desired reactivity using electrochemistry as a convenient and modern tool to achieve single electron transfer processes. In this manuscript. This manuscript presents the application of this methodology for the hydrosilylation of alkynes and the defluorosilylation of α-di- and tri- fluoromethylstyrenes. Finally, efforts were made to develop a new electro-mediated silylation reaction using hydrosilanes as convenient silyl radical precursors.

Alkylations by hydrogen autotransfer: from experiments to reaction mechanisms and vice-versa.

Doctorant·e: JOLY Nicolas
Direction de thèse: RENAUD Jean-Luc (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/10/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Salle des thèses, bâtiment Sciences 3, Campus 2 - Université de Caen Normandie, Bld Maréchal Juin 14032 CAEN
Rapporteurs de la thèse: DESAGE-EL MURR MARINE Professeur des universités Université de Strasbourg
POBLADOR-BAHAMONDE AMALIA Maître de conférences HDR GENEVE - UNIVERSITE DE GENEVE
Membres du jurys: DESAGE-EL MURR MARINE, Professeur des universités, Université de Strasbourg
POATER TEIXIDOR ALBERT, Professeur associé, GIRONA UNIVERSITAT
POBLADOR-BAHAMONDE AMALIA, Maître de conférences HDR, GENEVE - UNIVERSITE DE GENEVE
RENAUD Jean-Luc, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
THOMAS CHRISTOPHE, Professeur , ECOLE NATIONALE SUPERIEURE de CHIMIE

Résumé: L’emploi de complexes organométalliques dans la synthèse organique a permis d’effectuer de nouvelles transformations, mais aussi de surmonter certaines contraintes telles que la production de déchets ou encore l’économie d’atomes. Cependant, certains inconvénients sont apparus, principalement en raison du coût du métal et/ou du ligand. Au cours des dernières décennies, le remplacement des métaux nobles par des métaux abondants comme le manganèse, le fer, le cobalt ou le nickel, a rendu ces approches plus pertinentes du point de vue économique en raison de leur abondance et de leur faible coût. Sur la base de travaux antérieurs, notre groupe a développé différents complexes de fer et de ruthénium portant un ligand cyclopentadienone qui ont montré d’excellentes activités pour la réduction des liaisons polarisées (C = C ou C = N), ou des réactions d’alkylation utilisant des alcools comme pro-électrophiles. Ce projet de doctorat s’inscrit dans le cadre de travaux antérieurs réalisés au sein de notre groupe : le développement de nouvelles méthodologies d’alkylations utilisant des hydrazides ou des cétones comme pro-nucléophiles, de nouvelles réactions de couplage déshydrogénant donnant accès à des structures hautement fonctionnalisées, ou l’amélioration de réactions catalytiques par modification des complexes organométalliques utilisés.
Abstract: The employment of organometallic complexes in organic synthesis allowed to perform new transformations, but also to overcome some constraints such as the waste generation or the atom economy. However, some drawbacks appeared, mostly due to the cost of the metal and/or the ligand. During the last decades, the replacement of noble metals by Earth-abundant ones such as manganese, iron, cobalt or nickel, made these approaches more relevant on the economical point of view due to their abundance and low cost. Based on previous works, our group developed different iron and ruthenium complexes bearing a cyclopentadienone ligand which showed excellent activities for the reduction of polarized bonds (C = C or C = N), or for alkylation reactions using alcohols as pro-electrophiles. This PhD project is framed within previous works carried out in our group: the development of new alkylation methodologies using hydrazides or ketones, new dehydrogenative coupling reactions giving access to highly functionalised structures, or the improvement of metal-catalysed reactions by modifying the organometallic complexes.

Synthèses de nouvelles sondes glycérophospholipidiques cagées

Doctorant·e: SCHLICHTER Antoine
Direction de thèse: RENARD PIERRE YVES (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 13/10/2023 à 14:00
Lieu de la soutenance: Université de Rouen Normandie- Batiment CURIB 25 Rue Lucien Tesnière 76130 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse: PIGUEL SANDRINE Professeur des Universités UNIVERSITE PARIS-SACLAY
VAUZEILLES BORIS Directeur de Recherche CNRS
Membres du jurys: BALIEU SEBASTIEN, Maître de Conférences, Université de Rouen Normandie
JOOSTEN ANTOINE, Maître de Conférences HDR, Université de Rouen Normandie
PIGUEL SANDRINE, Professeur des Universités, UNIVERSITE PARIS-SACLAY
RENARD PIERRE YVES, Professeur des Universités, Université de Rouen Normandie
VAUZEILLES BORIS, Directeur de Recherche, CNRS
VITALE NICOLAS, Directeur de Recherche, UNIVERSITE STRASBOURG 1 LOUIS PASTEUR

Résumé: La lipidomique a pour but d’étudier le rôle précis de chaque lipide et est un domaine en plein essor. Parmi les lipides, les acides phosphatidiques sont les plus simples des glycérophospholipides et sont un intermédiaire clé dans la synthèse des autres glycérophospholipides. De plus, ils jouent un rôle structurel et de signalisation au sein des cellules. Cependant, le manque d’outil empêche la compréhension précise du rôle des différents acides phosphatidiques. La synthèse de nouvelles sondes analogues des acides phosphatidiques est donc nécessaire pour d’élucider le rôle précis de ces biomolécules. Dans ce contexte, une nouvelle voie de synthèse ambitieuse de sondes analogues des acides phosphatidiques à partir du L tartrate de diméthyle a été développée et optimisée. Celle-ci a permis d’obtenir différents analogues de PA qui ont par la suite été couplés par chimie click à différents fluorophores pour être testés biologiquement. Ainsi, les différents analogues synthétisés semblent réagir en milieu biologique de la même façon que les acides phosphatidiques naturels. Les analogues développés présentent un nouveau centre asymétrique comparé aux acides phosphatiques naturels. Afin d’élucider l’influence de celui-ci, la synthèse de l’autre diastéréoisomère a été réalisée. Enfin, une méthode permettant de « cager » les acides phosphatidiques a été développée.
Abstract: Lipidomics is aimed at understanding the precise role of each lipid and is an area is in full expansion. Among lipids, phosphatidic acids are the simplest glycerophospholipids and are key intermediates in the synthesis of other glycerophospholipids. Furthermore, they play a structural and signalling role in cells. However, a lack of tools prevents a detailed understanding of the different phosphatidic acids. To elucidate the precise role of each, it is necessary to synthesise new analogues of phosphatidic acids. In this context, an ambitious new approach to the synthesis of phosphatidic acid analogue probes from dimethyl L-tartrate was developed and optimised. The resulting modified PA were coupled by click chemistry to various fluorophores for biological testing. The various synthesised analogs appear to react in a biological environment in the same way as natural phosphatidic acids. The analogues developed have a new asymmetric centre compared to natural phosphatic acids. In order to study the influence of this centre, the synthesis of the other diastereomer was carried out. Finally, a method for the formation of caged phosphatidic acids was developed.

Variabilité spatio-temporelle des Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques en atmosphère urbaine : étude du comportement d’une plante bioindicatrice, l’Elaeagnus Ebbingei

Doctorant·e: DELAUNAY Baptiste
Direction de thèse: LEDAUPHIN Jerome (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 03/10/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre S3 043, Campus 2, Université de Caen Normandie, Boulevard Maréchal Juin, 14000 CAEN
Rapporteurs de la thèse: MILLET MAURICE Professeur des universités Université de Strasbourg
VULLIET EMMANUELLE Directeur de recherche Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys: LEDAUPHIN Jerome, Maître de conférences, Université de Caen Normandie
MILLET MAURICE, Professeur des universités, Université de Strasbourg
NET DAVID BUYTAERT SOPHEAK, Maître de conférences HDR, Université de Lille
SAURET NATHALIE, Maître de conférences, UNIVERSITE NICE SOPHIA ANTIPOLIS
VILLENAVE ERIC, Professeur des universités, Universite de Bordeaux
VULLIET EMMANUELLE, Directeur de recherche, Université Claude Bernard - Lyon 1

Résumé: Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs) sont des polluants retrouvés principalement en atmosphère urbaine. Lorsqu’ils sont surveillés par des échantillonneurs passifs, des disques en mousse de polyuréthane (disques PUF) sont souvent utilisés. Le premier objectif de cette thèse est de développer une nouvelle méthode pour extraire et purifier les HAPs capturés par des disques PUF. Cette méthode doit utiliser un solvant moins nocif pour l’environnement tout en réduisant la quantité nécessaire. Les végétaux sont également parfois utilisés comme bioindicateurs des concentrations atmosphériques en HAPs du fait de leur contamination naturelle dans leur environnement. Le second objectif de cette thèse est d’identifier un végétal, présent sur tout le territoire français, ayant un potentiel de bioindicateur performant. La méthode d’extraction développée utilise uniquement 120 mL d’éthanol par disque PUF, au moyen d’un bain à ultrasons. La purification est réalisée à l’aide de la micro-extraction en phase solide (MEPS). Cette technique permet de n’utiliser que 0,8 mL d’acétate d’éthyle et 0,8 mL d’éthanol pour purifier un extrait éthanolique ayant été obtenu à l’aide des ultrasons et préconcentré à l’aide d’un SpeedVac®. Cette nouvelle méthodologie permet de quantifier des quantités inférieures à 2 ng de HAP par disque. Les analyses sont réalisées par Chromatographie en Phase Gazeuse couplée à la Spectrométrie de Masse (GC-MS). Cette méthodologie a été appliquée pour la surveillance de HAPs sur des sites "urbains", "trafic routier", "périurbains", et "ruraux" dans les deux villes françaises de Caen et de Nice. En parallèle et sur ces mêmes sites, les concentrations en HAPs dans les feuilles d’Elaeagnus ebbingei ont été surveillées. De fortes corrélations entre les concentrations atmosphériques et les concentrations retrouvées dans les végétaux ont été déterminées, notamment pour le phénanthrène, l’anthracène, le fluoranthène ainsi que le pyrène. Ces résultats ont permis de mettre en évidence le rôle de bioindicateur de l’Elaeagnus ebbingei. Issus de ces résultats, deux modèles d’estimation des concentrations atmosphériques en HAPs ont été développés et validés. Enfin, des études sur le comportement des HAPs ont mis en évidence une distribution hétérogènedes HAPs en fonction de la face des feuilles, ainsi qu’une cinétique d’ordre 1 de disparition du phénanthrène dans les feuilles.
Abstract: Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs) are pollutants primarily found in urban atmospheres. When monitored using passive samplers, polyurethane foam disks (PUF disks) are often used. The first objective of this thesis is to develop a new method to extract and purify PAHs captured by PUF disks. This method should use a solvent that is less harmful to the environment while reducing the required quantity. Plants are also sometimes used as bioindicators of atmospheric PAH concentrations due to their natural contamination in the environment. The second objective of this thesis is to identify a plant, present throughout French territory, with a potential for effective bioindication. The developed extraction method uses only 120 mL of ethanol per PUF disk, using an ultrasonic bath. Purification is carried out using microextraction by packed sorbent (MEPS). This technique requires only 0.8 mL of ethyl acetate and 0.8 mL of ethanol to purify an ethanol extract obtained using ultrasound and preconcentrated using a SpeedVac®. This new methodology allows to quantify amounts below 2 ng of PAH per PUF disk. The analyses are performed using Gas Chromatography coupled with Mass Spectrometry (GC-MS). This methodology was applied for monitoring PAHs at "urban," "traffic," "suburban," and "rural" sites in the French cities of Caen and Nice. In parallel, the concentrations of PAHs in Elaeagnus ebbingei leaves were monitored at these same sites. Strong correlations between atmospheric concentrations and concentrations found in plants were determined, particularly for phenanthrene, anthracene, fluoranthene, and pyrene. These results highlighted the bioindicator role of Elaeagnus ebbingei. Based on these results, two models for estimating atmospheric PAH concentrations were developed and validated. Finally, studies on the behavior of PAHs revealed a non-homogeneous distribution of PAHs depending on the leaf surface and a first-order disappearance kinetics of phenanthrene in the leaves.

Ynamides and 1,3-butadiynamides: application in cascade reactions towards functionalized nitrogen heterocycles.

Doctorant·e: LENKO Illia
Direction de thèse: WITULSKI Bernhard (Directeur·trice de thèse)
WITULSKI ALAYRAC Carole (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance: 29/09/2023 à 09:30
Lieu de la soutenance: Salle des thèses, Sciences 3, Campus 2, Université de Caen Normandie
Rapporteurs de la thèse: TOMOOKA KATSUHIKO Professeur Université de Kyushu
TROLEZ YANN Maître de conférences HDR Ecole nationale supérieure de chimie de Rennes
Membres du jurys: DALLA VINCENT, Professeur des universités, Université Le Havre Normandie
NGUYEN THANH BINH, Chargé de recherche HDR, Université Paris-Saclay
TOMOOKA KATSUHIKO, Professeur , Université de Kyushu
TROLEZ YANN, Maître de conférences HDR, Ecole nationale supérieure de chimie de Rennes
WITULSKI ALAYRAC Carole, Chargé de recherche au CNRS, ENSICAEN
WITULSKI Bernhard, Directeur de recherche au CNRS, ENSICAEN

Résumé: Au cours des deux dernières décennies, les ynamides (N-alcynylamides) – une classe d’alcynes substitués par l’azote - ont été bien établis en tant que briques moléculaires polyvalentes dans la synthèse de nombreux types de composés organiques, en particulier les hétérocycles azotés. De nombreuses stratégies de synthèse ont été proposées en s'appuyant sur diverses réactions, notamment les réactions radicalaires, ioniques, péricycliques et catalysées par les métaux de transition. Récemment, un intérêt accru a été suscité par la nouvelle sous-classe des ynamides – les 1,3-butadiynamides. Ces homologues supérieurs des ynamides ont été utilisés dans diverses réactions en cascade catalysées par des métaux de transition où des structures hétérocycliques complexes peuvent être facilement assemblées grâce à la fonctionnalisation des deux triples liaisons de l'unité 1,3-diyne. Cette thèse est consacrée à l'utilisation des ynamides et des 1,3-butadiynamides dans des réactions en cascade conduisant à des indoles ou des quinoléines dans des conditions catalysées par Pd ou sans métal. Un nouveau type d'activation des 1,3-butadiynamides a été développé et appliqué à la synthèse divergente de dérivés de quinoléine structurellement distincts.
Abstract: Over the past two decades ynamides (N-alkynylamides) – a class of nitrogen-substituted alkynes - have been well-established as versatile building blocks in the synthesis of many types of organic compounds in particular nitrogen heterocycles. Many synthetic strategies have been proposed relying on ynamides in diverse reaction modes including radical, ionic, pericyclic, and transition metal-catalyzed. Recently an increased interest has been drawn to the new subclass of ynamides – 1,3-butadiynamides. These higher homologs of ynamides were employed in various transition-metal catalyzed cascade reactions where complex heterocyclic structures can be readily assembled through the functionalization of both triple bonds of the 1,3-diyne unit. This thesis is devoted to the use of ynamides and 1,3-butadiynamides in cascade reactions leading to indoles or quinolines under Pd-catalyzed or metal-free conditions. A new type of activation of 1,3-butadiynamides was revealed and applied in the divergent synthesis of structurally distinct quinoline derivatives.

Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux promédicaments d'intérêt thérapeutique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et du syndrome de Down

Doctorant·e: TRAVERS--LESAGE Valentin
Direction de thèse: ROCHAIS Christophe (Directeur·trice de thèse)
SINCE Marc (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance: 21/09/2023 à 09:00
Lieu de la soutenance: Amphithéâtre 206 - PFRS - UFR Santé - Université de Caen Normandie
Rapporteurs de la thèse: FLIPO MARION Maître de conférences HDR Université de Lille
ISMAILI LHASSANE Professeur des universités Université de Franche Comté
Membres du jurys: FLIPO MARION, Maître de conférences HDR, Université de Lille
ISMAILI LHASSANE, Professeur des universités, Université de Franche Comté
JEAN LUDOVIC, Professeur des universités, Université Paris Cité
ROCHAIS Christophe, Professeur des universités, Université de Caen Normandie
SINCE Marc, Maître de conférences, Université de Caen Normandie

Résumé: La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle menant à la forme la plus commune de démence liée à l’âge. Les médicaments disponibles en France sont en majorité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) qui n’offrent que des effets symptomatiques accompagnées d’effets secon-daires non-négligeables. Moins affectée par la neurodégénérescence, la butyrylcholinestérase (BuChE) est une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la MA. L’origine multifactorielle de la MA a mené au re-cours croissant à la stratégie pléiotrope, visant à intégrer plusieurs actions thérapeutiques en un unique com-posé, pour l’identification de nouveaux traitements. Les inhibiteurs covalents pseudo-irréversibles comme la rivastigmine agissent à travers une carbamoylation transitoire des ChE. Ce mécanisme mène à la libération d’un métabolite phénolique d’abord et d’une amine à la suite de la régénération enzymatique. Ce mécanisme ouvre la voie à la conception de promédicaments pléiotropes qui miment la rivastigmine pour être activés par les ChE et libérer un second effecteur thérapeu-tique (SET) dans le cerveau tout en inhibant ces ChE. Une telle stratégie mènerait à un double effet thérapeu-tique synergique potentiellement curatif pour le traitement de la MA. Cette thèse a permis la mise en place de méthodes d’analyses adaptées à l’évaluation d’inhibiteurs covalents pseudo-irréversibles des ChE. Les travaux de synthèse organique menés ensuite ont permis l’obtention de nouveaux promédicaments pléiotropes potentiels, dont certains basés sur un système de relargage autoim-molable innovant du SET, par des voies de synthèse connues ou nouvelles. Ces nouveaux composés ont été évalués in vitro et in cellulo pour déterminer leur profil d’activité biologique et leur mécanisme d’inhibition.
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disorder (ND) leading to the most common form of age-related dementia. Prescribed drugs against AD are mostly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors that only display symptomatic effects along with non-negligible side ones. Less affected by the neurodegener-ation, butyrylcholinesterase (BuChE) is a potential target for the treatment of AD. The multifactorial causes of AD led to the thorough investigation of the pleiotropic strategy, which aims for several therapeutic actions expressed in only one compound, to identify novel treatments. Pseudo-irreversible aryl-carbamate inhibitors like rivastigmine act through transient carbamylation of ChE. This mechanism leads to the release first of a phenol metabolite and then of an amine upon enzyme regeneration. This mechanism opens the door to designing pleiotropic prodrugs that mimic rivastigmine to be activated by ChE to release bioactive metabolites (BM) in the brain as long as inhibiting ChE. Such strategy would lead to a synergetic double therapeutic effect with potential curative properties for the treatment of ND. This project led to the implementation of analytical methodologies adapted for the evaluation of covalent pseudo-irreversible inhibitors of ChE. Novel potential pleiotropic prodrugs, including some based on an innova-tive self-immolative release system of the BM, have been synthesized through known or newly-opened syn-thetic pathways. These new compounds have been evaluated thoroughly in vitro and in cellulo to determine their biological profile and covalent inhibitor behavior.

Soutenances autorisées pour l'ED « École Doctorale Normande de Chimie » (ED 508 NC)

Liste des soutenances actuelles 48

Extraction de la gomme de triumfetta cordifolia (Malvaceae), caractérisation et valorisation

Fonctionnalisation directe orthogonale métallo-catalysée des sites carbone-hydrogène des plateformes pharmacologiques à coeur imidazoisoindole

Membranes hybrides à base des liquides ioniques pour l'application dans les piles à combustibles.

Innovative composite polymer materials for CO2 separation

Nanopaticules de conversion ascendante pour la biodétection et l'imagerie de fluorecence.

Resonance Energy Transfer within and to optical Nanoparticles for Bioimaging and Biosensing Applications

Characterization of organic aerosols from ship emissions by high resolution mass spectrometry:Development of new analytical methods and data visualization software.

Transition metal-catalyzed diazo compounds decomposition for the catalytic enantioselective synthesis of new cyclopropanic scaffolds

Apport de la spectrométrie de masse à très haute résolution pour la caractérisation des huiles de pyrolyse et autres sources d'énergie.

Optimisation de la séparation et la détection de molécules organiques par chromatographie en phase gazeuse basée sur les technologies MEMS pour l'exploration in situ d'environnements planétaires et l'exobiologie.

Catalyse synergique or/silicium par activation d’organosilanes et d’hydrosilanes au moyen de complexes d’Au(I) : développements et applications

Synthesis of Structure Determining Agents (SDAs) for Zeolites with Extra-large Pore Size

Mise au point de biopiles microbiennes

Nouveaux polyesters insaturés biosourcés pour revêtements photoréticulables

Caractérisation du système BAC : vers l'hypothèse d'un système Psp original chez Pseudomonas aeruginosa.

Conception assistée par ordinateur d'inhibiteurs de XIAP

New development in Electrochemistry - Toward new methods for the functionalization of electron-rich olefins

Synthèse de thiochromanes chiraux à partir d’allényl sulfones

Valorisation de l'acide lévulinique par microfluidique : approches théoriques et expérimentales.

Synthèse et étude spectroscopique d'inhibiteurs de tyrosine kinase photoactifs incorporant le motif benzothiadiazole.

C,O-bis-propargyle glycosides pour la synthèse d'inhibiteurs potentiels de SGLT-2 par cyclotrimérisation [2+2+2]

Structuration de polymères organiques pour des applications en organocatalyse

Cycloadditions(3+2)photo-ou électro-induites : vers un contrôle de la désaromatisation

Nouvelles réactions click in situ pour la découverte de molécules d'importances thérapeutiques

Préparation de sulfinates fluorés et développement de méthodes d'introduction de groupement fluorés par réaction radicalaire

Probing nanosurface-environment interactions by FRET from lanthanide complexes to quantum dots

Valorization of lignins and their derivatives as emulsifying agents for cosmetic applications

Espace des pharmacophores et phénotype biologique (EPHAPB)

Synthèse de molécules hybrides à activité antibactérienne potentielle au départ de fluoroquinolones et d'acides oléanolique et maslinique issus de grignons d'olive

Conception et hémisynthèse de nouvelles cibles bioactives par association d'acides triterpéniques extraits de grignons d'olive avec des systèmes organiques privilégiés

Développement de nouveaux mimes nucléosidiques fluorés hautement fonctionnalisés. Application à la préparation d’inhibiteurs de D-Alanylation des acides téichoïques pour combattre les pathogènes à Gram positif d’intérêt clinique

Design and application of Earth abundant metal-based complexes for energy

Iron catalysed transfer hydrogenation for unprotected sugars and polyols transformations

Etudes de la formation de liaisons C(sp3)-F par fluoration radicalaire

Comprendre le comportement de molécules parfumantes au sein d'émulsions cosmétiques pour contrôler les formules de demain

Ion mobility spectrometry for human plasma lipidomics: towards standardized collision cross sections

Polymères à empreintes moléculaires à base de dérivés de cyclodextrine utilisés comme enzymes artificielles pour la détoxification chimique de dérivés organophosphorés.

Nouveaux développements en photochimie et photocatalyse utilisant des métaux non nobles

Design et évaluation biologique d'inhibiteurs de membrane type 5 matrix metalloproteine (MT5-MMp), d'intérêt thérapeutique potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Emulsions de Pickering à application dermo-cosmétique : étude des interactions particules/ingrédients et projection sur leur impact environnemental

Développement de ligands du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) pour combattre l'inflammaging

Vectorisation de complexe d'iridium (III) photoactivable par des mimes de sidérophores ; une stratégie cheval de Troie contre les bactéries pathogènes Gram-négatives

Nouvelles stratégies innovantes pour la génération de radicaux silyles par voie électrochimique

Alkylations by hydrogen autotransfer: from experiments to reaction mechanisms and vice-versa.

Synthèses de nouvelles sondes glycérophospholipidiques cagées

Variabilité spatio-temporelle des Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques en atmosphère urbaine : étude du comportement d’une plante bioindicatrice, l’Elaeagnus Ebbingei

Ynamides and 1,3-butadiynamides: application in cascade reactions towards functionalized nitrogen heterocycles.

Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux promédicaments d'intérêt thérapeutique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et du syndrome de Down