Soutenances autorisées pour l'ED « École Doctorale Normande de Chimie »
(ED 508 NC)
Liste des soutenances actuelles 46
Suppοrts Μacrοmοléculaires Ηétérοgènes Biοnspirés Appliqués à la Régénératiοn Τissulaire
Doctorant·e
DE LARTIGUE Claire
Direction de thèse
EGLES CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/12/2025 à 14:00
Lieu de la soutenance
Campus Universitaire d'Evreux-Navarre, Amphi 3, 55 Rue Saint Germain 27000 Evreux, France
Rapporteurs de la thèse
DAVID BERTRAND CentraleSupélec
NESTERENKO ALLA UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
Membres du jurys
CLAUDEPIERRE THOMAS,
,
Université de Lorraine
DAVID BERTRAND,
,
CentraleSupélec
DE EMMANUELLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
EGLES CHRISTOPHE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
NESTERENKO ALLA,
,
UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
THEBAULT PASCAL,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Le corps humain est constitué de structures complexes et hétérogènes. Le développement d'implants plus mimétiques est essentiel pour améliorer la régénération tissulaire des patients afin de rétablir structure et fonction de l'organe. Ces différentes hétérogénéités peuvent être explorées pour produire des échafaudages destinés à la régénération tissulaire en fonction de la variable choisie : composition (divers matériaux), structure (diverses architectures) et fonction (diverses interactions moléculaires de l'échafaudage et/ou de son environnement proche).
Dans ce projet, nous proposons de tirer parti de la grande polyvalence de la fibroïne de soie (SF) dans le but de créer un biomatériau hétérogène qui imite la composition hétérogène du tissu pour lequel il a été conçu, en utilisant la fabrication additive, permettant ainsi une régénération tissulaire biomimétique.
Nous avons démontré la capacité des mousses de soie à être fonctionnalisées après l'intégration de nanoparticules métalliques, non seulement pour ajouter de nouvelles propriétés à la structure, mais aussi pour être utilisées comme vecteur afin d'ajouter d'autres types de molécules au produit final. Ces structures ont permis de favoriser la prolifération cellulaire, la revascularisation et la régénération des tissus mous.
Une imprimante 3D plastique commerciale a été modifiée afin que des encres artisanales puissent être chargées dans des seringues à piston. Cette imprimante a été utilisée comme outil pour produire un échafaudage avec une encre SF/céramique pour la couche externe afin de remplacer un tissu dur et une mousse de soie, développée dans la première partie de ce travail, dans le noyau afin de permettre la régénération de la partie molle de la dent, notre étude de cas. Nous avons développé un échafaudage intégrant les trois hétérogénéités mentionnées, favorisant l'adhérence et la prolifération des fibroblastes et des cellules souches de la pulpe dentaire (DPSC) in vitro. De plus, il a été possible d'intégrer la nisine, une molécule antibactérienne, dans la mousse de soie et son champ d'action a été confiné dans cette structure grâce à l'imperméabilité de la coque en céramique SF. Afin d'améliorer le biomimétisme et de réduire potentiellement les actes chirurgicaux, l'ajout d'une couche externe pour remplacer l'émail a également été étudié.
Ce travail est une preuve de concept démontrant que les biomatériaux hétérogènes produits par fabrication additive peuvent être fonctionnalisés, ce qui constitue une avancée dans le développement de supports multi-structurés et multi-fonctionnalisés d'ingénierie tissulaire pour des reconstructions plus complexes en médecine régénératrice.
Abstract
The human body is made up of complex and heterogeneous structures and the development of more mimetic implants is essential to improve patient’s tissue regeneration in order to recover a good structure and functions of the organ. These different heterogeneities can be explored to produce scaffolds for tissue regeneration depending on the chosen variable: composition (various materials), structure (various architectures) and function (various molecular interactions of the scaffold and/or its near environment).
In this project, we propose to take advantage of the high versatility of silk fibroin (SF) with the aim to create a heterogeneous biomaterial that mimics the heterogenous composition of the tissue for which it has been designed, using additive manufacturing, thereby allowing for biomimetic tissue regeneration.
We demonstrated the ability of SF foams to be functionalized following the integration of metallic nanoparticles to not only add new properties to the scaffold but has the potential to be used as a carrier to add other types of molecules to the final product. These scaffolds were able to promote cell proliferation, revascularization and soft tissue regeneration.
A commercial plastic 3D printer was modified into a direct ink-writing machine in which home-made inks are loaded into piston-driven syringes. This printer was used as a tool to produce a scaffold with a SF ceramic-based ink for the outer layer to replace a hard tissue and a silk foam, developed in the first part of this work, in the core to allow regeneration of the soft part of the tooth, our case study. We developed a scaffold, integrating all three heterogeneities mentioned, promoting fibroblasts and Dental Pulp Stem Cells (DPSC) adhesion and proliferation in vitro. Furthermore, it was possible to integrate nisin, an antibacterial molecule, into the SF foam and its scope of action was confined in this structure thanks to the impermeability of the SF ceramic shell. In order to improve biomimetism and potentially reduce surgical acts, the addition of an external layer to replace the enamel was also studied.
This work is a proof of concept that heterogeneous biomaterials produced through additive manufacturing, which can be functionalized, which is a step forward in the development of more complex tissue engineering scaffolds for therapeutic use in regenerative medicine.
Fοnctiοnnalisatiοn C(sp3) -Η sélective Ρd-catalysée des acides beta-aminés cyclοbutaniques (ACBCs)
Doctorant·e
OREVE Vincent
Direction de thèse
RAMONDENC YVAN (Directeur·trice de thèse)
BODDAERT THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
SCHNEIDER CEDRIC (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
11/12/2025 à 14:00
Lieu de la soutenance
Amphithèâtre J.-M. Poirier Batiment IRCOF, 1 rue Tesnière 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
BAUDOIN OLIVIER Université de Bâle
CLAYDEN JONATHAN Université de Bristol (ROYAUME-UNI)
Membres du jurys
BAUDOIN OLIVIER,
,
Université de Bâle
BODDAERT THOMAS,
,
Université Paris-Saclay
CLAYDEN JONATHAN,
,
Université de Bristol (ROYAUME-UNI)
PIGUEL SANDRINE,
,
Université Paris-Saclay
POPOWYCZ FLORENCE,
,
Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
RAMONDENC YVAN,
,
URN - Université de Rouen Normandie
SCHNEIDER CEDRIC,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Dans le domaine des foldamères, les dérivés de cis- et trans--acides aminés cyclobutaniques (ACBC) constituent des unités monomériques particulièrement attrayantes pour la conception d’architectures peptidomimétiques, en raison de leur forte résistance à la protéolyse naturelle et de leur capacité de mimétisme structural. Malgré une demande croissante pour leur accès synthétique, le développement d’approches efficaces, sélectives et économes en étapes comme en atomes, permettant la dérivation des ACBCs énantiopurs cis et trans par la formation de liaisons C–C aux positions périphériques C3 et/ou C4, reste un défi majeur. C’est dans ce contexte que s’inscrit ces travaux de thèse portant sur la carbofonctionalisation C(sp³)–H Pd-catalysées et sélectives des ACBCs.
La première partie de ce travail a portée sur le développement d’une synthèse à grande échelle des cis- et trans-ACBCs N-protégés et portant un groupement directeur carboxamide permanent. Cette stratégie a ensuite été étendue à d’autres β-amino acides exocycliques, ACPC et ACHC.
Afin d'ouvrir l'espace chimique de fonctionnalisation des ACBCs, inexploré à ce jour, une première étude portant sur la carbo-fonctionnalisation C(sp³)–H 1,4-syn-vicinale Pd-catalysée des ACBC a été mise en œuvre. Cette approche a permis l’accès à une large bibliothèque de dérivés d’ACBCs et β-acides aminés exocycliques carbo-fonctionnalisés. Des études mécanistiques ont révélé qu’un cycle catalytique PdII/PdIV rédox-neutre est impliqué, où l’activation C–H Pd-catalysée est syn-stéréodéterminante et régiosélective en position vicinale. Dans le but d'augmenter rapidement la diversité structurale des peptides hybrides α/β contenant un motif ACBC, un troisième chapitre a porté sur la fonctionnalisation C(sp3)H tardive Pd-catalysée d'ACBC intégré en position C-terminale de peptides hybrides.
La dernière volet de ce travail a été consacré à l’étude d’une seconde carbo-fonctionnalisation C(sp³)–H Pd-catalysée non plus sur les sites périphériques mais sur le corps de l’ACBC. L'objectif de cette dernière étude est de di-fonctionnaliser les ACBCs en position C4 et C2 de manière séquentielle ou en une seul pot.
Abstract
In the area of foldamer science, enantiopure cis- and trans-cyclobutane β-amino acid (ACBC) derivatives are building blocks particularly attractive as monomer units for the preparation of peptidomimetic architectures due to their resistance to proteolysis and displaying structural mimicry. Although there is an increasing demand for their synthetic access, the development of efficient, selective and step and atom economical approach to derivatize the enantiopure cis- and trans-ACBC by the construction of C–C bonds at the peripheral sites C3 and/or C4 remains a challenge. It is in this context that this doctoral work focuses on the selective Pd-catalyzed C(sp³)–H carbofunctionalization of ACBCs.
The first part of this work focused on the development of a general and efficient method for the large-scale synthesis of N-protected cis- and trans-ACBCs, followed by the introduction of permanent carboxamide directing groups, and later extended to other exocyclic β-amino acids.
A Pd-catalyzed 1,4-syn-vicinal C(sp³)–H carbofonctionalization was developed, enabling access to a broad library of functionalized ACBC and exocyclic β-amino acid derivatives. Furthermore, this methodology proved compatible with the late-stage functionalization of α/β hybrid di-, tri-, and tetrapeptides containing an ACBC motif. Mechanistic studies also indicated the involvement of a redox-neutral PdII/PdIV catalytic cycle, in which the C–H activation is syn-stereodetermining and vicinally regioselective.
The final part of this work focused on a second Pd-catalyzed C(sp³)–H carbofunctionalization at the backbone of ACBC, allowing the introduction of a second carbon-based group either sequentially or in a one-pot procedure.
Unlοcking new methοdοlοgies fοr the synthesis οf fluοrinated cοmpοunds
Doctorant·e
LEVET VICTOR
Direction de thèse
BESSET TATIANA (Directeur·trice de thèse)
WANG CONGYANG (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
05/12/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
1, rue Lucien Tesnière 76821 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
CROUSSE BENOIT Université Paris-Saclay
SORTAIS JEAN-BAPTISTE Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
Membres du jurys
BESSET TATIANA,
,
INSA Rouen Normandie
CROUSSE BENOIT,
,
Université Paris-Saclay
PIETERS GRÉGORY,
,
Université Paris-Saclay
SORTAIS JEAN-BAPTISTE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
WANG CONGYANG,
,
University of Chinese academy of sciences
Résumé
L’atome de fluor suscite un intérêt considérable en chimie, pour la modification des propriétés physico-chimiques des molécules, en raison de son électronégativité élevée, de sa petite taille, ainsi que de la forte énergie de la liaison C–F. À l’heure actuelle, environ 25 % des produits pharmaceutiques et 50 % des produits agrochimiques commercialisés contiennent au moins un atome de fluor.
Au cours de ma thèse, j’ai eu la chance d’explorer diverses stratégies dédiées à la synthèse et à la fonctionnalisation de molécules fluorées, en mettant un accent particulier sur les composés trifluorométhylthiolés, les hétérocycles fluorés, des réactions d’hydrogénation ainsi que sur des études préliminaires relatives à la fonctionnalisation de diazote.
Nos efforts initiaux se sont concentrés sur le développement d’oléfines α,α-disubstituées trifluorométhylthiolées. Nous avons examiné et adapté un large éventail de méthodes d’oléfination afin d’accéder à ces oléfines trifluorométhylthiolées particulièrement difficiles à obtenir. Bien que ces études n’aient pas conduit à l’établissement d’une nouvelle méthode, elles ont fourni des informations précieuses sur la réactivité des substrats et ont orienté la diversification de nos recherches vers des stratégies alternatives.
Sur la base de ces travaux préliminaires, nous avons mis au point un protocole robuste pour la trifluorométhylthiolation sélective de liaison C–H des hydrazones d’aldéhyde, utilisant l’AgSCF3 commercialement disponible et le NBS dans un processus en deux étapes.
Parallèlement, nous nous sommes intéressés à la synthèse de tétrahydrofuranes (THF) cis-fluorés polyfonctionnalisés, un motif fréquemment rencontré dans des molécules bioactives. Par le biais d’une approche d’hydrogénation catalysée au palladium, nous avons accédé à des tétrahydrofuranes contenant le motif cis-CF2CO2Et, avec une diastéréosélectivité élevée et une large tolérance vis-à-vis des groupes fonctionnels. Dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire CARMeN (France) et l’ICCAS (Pékin), nous avons également développé une méthodologie innovante d’hydrogénation catalysée au manganèse, reposant sur l’emploi d’un précatalyseur simple et peu onéreux, Mn2(CO)10. Enfin, des investigations exploratoires consacrées à la fonctionnalisation directe du diazote coordonné par des complexes de tungstène ont fourni une première démonstration du potentiel d’introduction de groupes fluorés au sein d’azote moléculaire.
Abstract
The fluorine atom is highly sought-after for modifying the properties of compounds, owing to its electronegativity, small size, and high energy of the C−F bond. Today, 25% of all pharmaceuticals and 50% of agrochemicals on the market contain at least one fluorine atom.
Throughout my PhD thesis, I have explored a diverse range of strategies for the synthesis and functionalization of fluorine-containing molecules, with a particular focus on SCF3-containing compounds, fluorinated heterocycles, hydrogenation methodologies, and preliminary studies on nitrogen functionalization.
Our initial efforts centered on the development of trifluoromethylthiolated α,α-disubstituted olefins. We tested and adapted a wide range of olefination methods to access those challenging trifluoromethylthiolated olefins. Although these studies did not result in the establishment of a new method, they provided valuable insights into substrate reactivity and guided the diversification of our research toward alternative strategies.
Building on this foundation, we successfully developed a robust and scalable protocol for the selective C–H trifluoromethylthiolation of aldehyde hydrazones using the readily available AgSCF3 and NBS in a two-step process.
In parallel, we have studied the synthesis of polyfunctionalized cis-fluorinated tetrahydrofurans. Through a palladium-catalyzed hydrogenation approach, we have developed an approach to access cis-CF2CO2Et-containing tetrahydrofurans with high diastereoselectivity and a broad functional group tolerance. Through the collaboration between the CARMeN (France) and the ICCAS (Beijing) we developed a novel manganese-catalyzed hydrogenation methodology using the simple and inexpensive Mn2(CO)10 pre-catalyst. Finally, exploratory investigations into the direct functionalization of coordinated dinitrogen using tungsten complexes provided a first glimpse into the potential of introducing fluorinated groups onto molecular nitrogen.
Catalyse acide de Lewis par les esters d'acides bοrοniques
Doctorant·e
BOUSSELAT Ava
Direction de thèse
BLANCHET Jérôme (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
05/12/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
Salle des thèses sciences 3
Rapporteurs de la thèse
BOUR CHRISTOPHE Université Paris Saclay
MIESCH LAURENCE Université de Strasbourg
Membres du jurys
BLANCHET Jérôme,
,
ENSICAEN
BOUR CHRISTOPHE,
,
Université Paris Saclay
DALLA VINCENT,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
MIESCH LAURENCE,
,
Université de Strasbourg
Résumé
Cette thèse porte sur le développement de nouveaux esters d’acides boroniques, dont la formation a été réalisée in situ, et dont l’acidité de Lewis a été évaluée par les méthodes de Gutmann-Beckett, Childs, FIA et HIA, puis comparée à des références telles que BF₃·OEt₂ et B(C₆F₅)₃. Certains de ces esters ont montré une efficacité significative dans la réaction d’Hosomi-Sakurai, ainsi que dans la réduction d’amides et la réaction carbonyle-ène. De plus, des calculs DFT ont permis d’identifier des esters présentant une acidité de Lewis plus élevée, et la stratégie de synthèse des catéchols permettant leur formation a été décrite. L’augmentation de l’acidité de Lewis par activation chimique a également été réalisée via la méthylation des esters en présence de MeOTf. Ces résultats mettent en évidence le potentiel des esters boroniques comme catalyseurs modulables, sans métaux, pour les réactions de chimie organique.
Abstract
This thesis focuses on the development of new boronic acid esters, whose formation was carried out in situ, and whose Lewis acidity was evaluated using the Gutmann-Beckett, Childs, FIA, and HIA methods, then compared to references such as BF₃·OEt₂ and B(C₆F₅)₃. Some of these esters demonstrated significant efficiency in the Hosomi-Sakurai reaction, as well as in amide reduction and the carbonyl-ene reaction. Furthermore, DFT calculations identified esters with higher Lewis acidity, and the catechol-based synthetic strategy enabling their formation was described. The increase in Lewis acidity through chemical activation was also achieved by methylation of the esters in the presence of MeOTf. These results highlight the potential of boronic esters as tunable, metal-free catalysts for organic transformations.
Νοuvelle apprοche de la structure angucyclinοne via une cyclοtrimérisatiοn [2+2+2] catalysée par un métal de transitiοn
Doctorant·e
BEYTLEROVA Nela
Direction de thèse
WITULSKI ALAYRAC Carole (Directeur·trice de thèse)
WITULSKI Bernhard (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
04/12/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
Salle des thèses, Bât sciences 3, Campus 2, 6 Boulevard du Maréchal juin, 14032 Caen Cedex 5
Rapporteurs de la thèse
BARBAZANGES MARION Sorbonne Université
COLLET SYLVAIN Nantes Université
La classe des angucyclines regroupe plus de 100 métabolites secondaires issus des espèces Streptomyces, caractérisés par leur motif tétracyclique angulaire unique. Ces composés, dérivés de polykétides, suscitent un intérêt considérable en raison de la diversité de leurs structures et de leurs activités biologiques. Ce travail de thèse explore l’utilisation de la cyclotrimérisation d’alcynes catalysée par le rhodium de type [2+2+2] comme stratégie de construction des motifs polycycliques des angucyclinones. L’étude débute par la synthèse d’anthraquinones via la cyclotrimérisation croisée [2+2+2] d’esters diynes avec des monoalcynes symétriques. Les intermédiaires obtenus, des 3-aryl-phthalides structurellement diversifiés, subissent ensuite quelques étapes de transformation menant à des anthraquinones multi-substituées. La méthode optimisée permet d’accéder au squelette benz[α]anthraquinone, caractéristique des angucyclinones, grâce à une étape clé de cyclotrimérisation intramoléculaire [2+2+2], établissant une voie de synthèse concise et efficace.
Abstract
The angucycline class of antibiotics consists of over 100 secondary metabolites derived from Streptomyces species, characterized by their unique angular tetracyclic moiety. These polyketide-derived compounds have gained significant interest due to their diverse structures and biological activities. This thesis investigates the application of rhodium-catalyzed [2+2+2] alkyne cyclotrimerization as a strategy for constructing polycyclic frameworks of angucyclinones. The initial focus is on synthesizing anthraquinones through the crossed [2+2+2] cyclotrimerization of diyne esters with symmetrical monoalkynes. The resulting structurally diverse 3-aryl-phthalide intermediates undergo few-step transformations towards multi-substituted anthraquinones. The optimized method provides access to the benz[α]anthraquinone scaffold characteristic of angucyclinones, with a key intramolecular [2+2+2] cyclotrimerization step establishing a concise and effective synthetic route.
Dévelοppement de flοculants thermοsensibles, réversibles et recyclables
Doctorant·e
ALAMEDDINE SOURAYA
Direction de thèse
MORANDI GAELLE (Directeur·trice de thèse)
VULUGA-LEGROS DANIELA (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
03/12/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
INSA Rouen
Rapporteurs de la thèse
DENIAU ELISE Le Mans Université
VALLEE REHEL KARINE UNIVERSITE BRETAGNE SUD UBS
Membres du jurys
DENIAU ELISE,
,
Le Mans Université
MORANDI GAELLE,
,
INSA Rouen Normandie
MUYLAERT KOENRAAD,
,
KU Leuven, Belgique
PICTON LUC,
,
URN - Université de Rouen Normandie
THIELEMANS WIM,
,
Katholieke Universiteit Leuven, Belgique
VALLEE REHEL KARINE,
,
UNIVERSITE BRETAGNE SUD UBS
VULUGA-LEGROS DANIELA,
,
INSA Rouen Normandie
Résumé
Les microalgues représentent une source prometteuse pour la production de matériaux biosourcés (biocarburants, pigments, vitamines, etc.). Cependant, la production de microalgues à grande échelle reste limitée par le coût élevé de la phase de récolte, qui représente 20 à 30 % du coût total. Ce coût s’explique par la petite taille des microalgues (3 – 30 µm) et leur faible concentration dans le milieu de culture (0,5 – 5 g/L), ce qui rend les techniques de récolte conventionnelles longues et énergivores.
Afin de résoudre ce problème, l’utilisation d’un agent floculant lors du processus de récolte apparaît comme une approche intéressante. Les microalgues possèdent des protéines chargées négativement sur les parois de leur membrane, ce qui leur confère une grande stabilité colloïdale dans leur milieu de culture. Les floculants sont des composés chimiques, chargés positivement, qui interagissent avec les microalgues pour former des agrégats pouvant ensuite être séparés par sédimentation ou par flottation. Cependant, les floculants utilisés restent généralement piégés dans la biomasse et la contaminent avec des résidus toxiques, ce qui limite leurs applications finales.
Ce sujet de thèse vise donc à développer une nouvelle famille de floculants à base de nanocristaux de cellulose modifiés par des centres cationiques (pour induire la floculation) et par des chaînes polymères thermosensibles (pour masquer et démasquer sélectivement les charges cationiques afin de récolter et/ou recycler le floculant). Cette approche constituera le premier exemple d’utilisation de nanocristaux de cellulose modifiés avec des polymères thermosensibles dans le domaine de la récolte des microalgues.
Abstract
Microalgae are a promising feedstock for biosourced materials (biofuels, pigments, vitamins, etc.). However, the production of microalgae on a large scale remains limited by the enormous cost of the harvesting phase which constitutes 20 to 30% of the total cost, due to the small size of the microalgae (3 – 30 µm), and the low concentration in the culture medium (0.5 – 5 g/L) which makes all conventional harvesting techniques long and energy-intensive.
In order to solve this problem, the use of a flocculating agent in the harvest process seems an interesting approach. Microalgae have negatively charged proteins on their membrane walls which give them significant colloidal stability in their culture medium. Flocculants are chemical compounds, positively charged, which interact with microalgae to form aggregates which can then be separated by sedimentation or flotation. However, the flocculants used generally remain trapped in the biomass and contaminate it with toxic residues, which limits their final applications.
This thesis subject therefore aims to develop a new family of flocculants based on cellulose nanocrystals modified by cationic centers (to induce flocculation) and by thermosensitive polymer chains (to selectively mask and unmask the cationic charges to harvest and/or recycle the flocculant). This approach will constitute the first example of the use of cellulose nanocrystals modified with thermosensitive polymers in the field of microalgae harvest
Cleave and Ρlay : Develοpment οf synthetic strategies fοr the valοrizatiοn οf fluοrinated mοlecules
Doctorant·e
RZAYEV JAVID
Direction de thèse
BESSET TATIANA (Directeur·trice de thèse)
JUBAULT PHILIPPE (Co-directeur·trice de thèse)
SOULE JEAN-FRANÇOIS ParisTech Chemistry - PSL University
TLILI ANIS Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys
BESSET TATIANA,
,
INSA Rouen Normandie
FLEISCHER IVANA,
,
University of Tübingen, Allemagne
JUBAULT PHILIPPE,
,
INSA Rouen Normandie
SOULE JEAN-FRANÇOIS,
,
ParisTech Chemistry - PSL University
TLILI ANIS,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
Résumé
Les molécules fluorées sont essentielles pour les industries pharmaceutique et agrochimique. Toutefois, leurs impacts négatifs considérables sur l’environnement et la santé obligent les chimistes à envisager des méthodes de décomposition et de recyclage. La forte inertie des composés fluorés rend cette tâche particulièrement complexe. Le groupement SCF3 a suscité un intérêt croissant au cours des dernières décennies. Bien que ses effets nocifs soient actuellement inconnus, nous avons étudié des méthodes de clivage et de recyclage des groupes SCF3 ou fluoroalkylsulfényl, en anticipant d’éventuelles conséquences environnementales ou sanitaires. Nous avons ainsi développé trois méthodes distinctes de clivage du groupe SCF₃. La première repose sur une stratégie catalysée par le nickel, permettant de remplacer le groupe SCF₃ par divers nucléophiles via le clivage de la liaison C–SCF3. Nous avons ensuite établi des méthodes de clivage de la liaison S–CF3 et de délétion de l’atome de soufre, fondées respectivement sur des stratégies d’échange et de couplage de ligands pour la première fois dans le cas des thioéthers.
Parallèlement à la chimie du fluor, nous avons poursuivi la fonctionnalisation sélective en position méta de la liaison C–H. Nous avons ainsi développé avec succès une oléfination méta-sélective de la liaison C–H des pivanilides, catalysée par le cuivre et utilisant des sels d’iodonium.
Abstract
Fluorinated molecules are essential for the pharmaceutical and agrochemical industries. However, their significant negative environmental and health impacts force chemists to consider methods for decomposition and recycling. The high inertness of fluorinated compounds makes this challenging. The SCF3 group has attracted significant interest in recent decades. Although its negative effects are currently unknown, we have studied methods for cleavage and recycling of SCF3 or fluoroalkylsulfenyl groups, anticipating potential environmental or health impacts. Therefore, we developed three different cleavage methods for the SCF3 group. Starting with a nickel-catalyzed strategy to replace the SCF3 group with various nucleophiles through C–SCF3 bond cleavage. Further, we established S–CF3 bond cleavage and S atom deletion methods using ligand exchange and ligand coupling strategies for the first time applied to thioethers.
Along with fluorine chemistry, we pursued meta-selective C–H bond functionalization. We successfully developed meta-selective copper-catalyzed C–H bond olefination of pivanilides using iodonium salts.
Dévelοppements analytiques en chrοmatοgraphie appliqués aux cοmpοsés issus de l'exsudatiοn racinaire.
Doctorant·e
BOHM Victoria
Direction de thèse
PEULON-AGASSE VALERIE (Directeur·trice de thèse)
CARDINAEL PASCAL (Co-directeur·trice de thèse)
Le sol constitue un compartiment clé des écosystèmes terrestres, où les plantes interagissent étroitement avec les microorganismes et la faune. Les exsudats racinaires, mélange complexe de métabolites libérés par les racines, jouent un rôle central dans ces interactions en intervenant dans la communication, les mécanismes de défense ou encore de compétition. Néanmoins, leur étude demeure difficile en raison de leur libération à l’état de traces, dans une zone très limitée et de leur assimilation rapide par la rhizosphère. Cette thèse a consisté, dans un premier temps, à mettre au point et à optimiser le dispositif écoresponsable EcoRoot, permettant d’échantillonner les exsudats racinaires directement dans le sol. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à l’étude du changement climatique et de son impact sur la plante de lin, grâce à un marquage isotopique au 13C et à des analyses non ciblées en GC-HRMS. Enfin, l’échantillonnage et l’analyse métabolomique des exsudats d’une espèce exotique invasive, la Renouée du Japon réalisés grâce à cette méthodologie a permis de mieux appréhender la diversité métabolique de ses exsudats racinaires à l’aide de techniques complémentaires telles que le criblage de molécules suspectes par LC-HRMS, les analyses non ciblées par GC-HRMS et l’utilisation des réseaux moléculaires. Les résultats obtenus ont démontré la grande diversité chimique des exsudats en réponse à diverses conditions environnementales, notamment dans le contexte du changement climatique, ainsi que leur rôle potentiel dans les processus d’invasion biologique via la libération de composés allélopathiques. L’ensemble de ces travaux souligne à la fois la pertinence des approches métabolomiques pour caractériser la complexité des exsudats et l’importance de ces derniers dans les interactions sol-plante.
Abstract
Soil is a key compartment of terrestrial ecosystems, where plants interact closely with microorganisms and fauna. Root exudates, a complex mixture of metabolites released by roots, play a central role in these interactions by mediating communication, defense and competition mechanisms. Nevertheless, their study remains challenging due to their release in trace amounts, within a very limited area, and their rapid assimilation by the rhizosphere. The aim of this thesis was first to develop and optimize the eco-friendly EcoRoot methodology, designed to sample root exudates directly in soil. This methodology was then applied to investigate the effects of climate change on flax plants, using ¹³C labeling and GC-HRMS untargeted analyses. Finally, the approach was used to sample exudates from an invasive alien species, Japanese knotweed. This metabolomic study provided new insights into the metabolic diversity of Japanese knotweed root exudates through complementary techniques such as suspect screening by LC-HRMS, untargeted GC-HRMS analyses, and molecular networking. The results highlighted the remarkable chemical diversity of root exudates in response to various environmental conditions, particularly in the context of climate change, as well as their potential role in biological invasion processes through the release of allelopathic compounds. Altogether, this work underscores both the relevance of metabolomic approaches for characterize the complexity of root exudates and the importance of these compounds in soil-plant interactions.
Νοuveaux dévelοppements dans la chimie du bοre utilisant des radicaux bοryles
Doctorant·e
FENG TINGTING
Direction de thèse
POISSON THOMAS (Directeur·trice de thèse)
JUBAULT PHILIPPE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
21/11/2025 à 10:00
Lieu de la soutenance
IRCOF-Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
BROGGI JULIE Aix-Marseille Université
LENNOX ALASTAIRE Bristol University, United Kingdom
L'électrosynthèse est récemment apparue comme une alternative prometteuse pour la génération de radicaux silyles, complétant les méthodes bien établies utilisant des peroxydes, des bases, des métaux de transition et la photocatalyse, qui emploient des électrons comme réactifs propres, évitant ainsi l'utilisation d'oxydants ou de réducteurs externes. Mes recherches doctorales portent principalement sur le développement d'approches électrochimiques pour la formation de radicaux ou d'anions silyles à l'aide de silylboronates comme précurseurs de radicaux, activés par la base de Lewis (MeO-ou EtO-, etc.). Le radical silyle généré a ensuite été appliqué à la synthèse d'allénylsilanes et de silanes allyliques linéaires (E) via la silylation de dérivés d'alcool propargylique ou d'acétates allyliques. Parallèlement, nous avons étendu notre stratégie à la synthèse
d'allénylboronates en utilisant B2Pin2 comme précurseurs de radicaux boryle. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthode pour la synthèse d'alkylboronates via la borylation radicalaire par électroréduction d'iodures d'alkyle. Ces protocoles se caractérisent par une large tolérance aux groupes fonctionnels et se déroulent dans des conditions douces, sans nécessiter de catalyseurs à métaux de transition ni d'oxydants ou de réducteurs chimiques
Abstract
Electrosynthesis has recently emerged as a promising alternative for the generation of silyl radicals, complementing the well-established peroxide-, base-, transition-metal-, and
photocatalytic methods, which employes electrons as clean reagents, thereby avoiding the use of external oxidants or reductants. My PhD research mainly focuses on developing the electrochemical approaches for the formation of silyl radicals or anions by using the silylboronates as the radical precursors, activated by the Lewis base (MeO-or EtO-etc.). The generated silyl radical was were subsequently applied to the synthesis of allenylsilanes and (E)-linear allyl silanes via the silylation of propargylic alcohol derivatives or allylic acetates. Meanwhile, we extended our strategy to synthesize the allenylboronates by using B2Pin2 as the boryl radical precursor. Finally, we developed a new method for the synthesis of alkylboronates via the electroreduction radical borylation of alkyl iodides. These protocols featured broad functional group tolerance and proceeded under mild conditions without the need of transition metal catalysts or chemical oxidants or reductants.
Synthèse d'antidοte large spectre cοntre les neurοtοxiques οrganοphοsphοrés
Doctorant·e
BEAUPPARAIN Estelle
Direction de thèse
RENARD PIERRE YVES (Directeur·trice de thèse)
JEAN LUDOVIC (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
19/11/2025 à 09:00
Lieu de la soutenance
IRCOF, Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
PLE KAREN Université d'Orléans
PY SANDRINE Université de Grenoble Alpes
Membres du jurys
DIAS JOSE,
,
JEAN LUDOVIC,
,
UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
JOSSE SOLEN,
,
UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
PLE KAREN,
,
Université d'Orléans
PY SANDRINE,
,
Université de Grenoble Alpes
RENARD PIERRE YVES,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Les neurotoxiques organophosphorés (OPs) sont des inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholinestérase (AChE), enzyme clé permettant la terminaison de l’influx nerveux par hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine (ACh). Une intoxication par ces OPs provoque l’accumulation de l’ACh et l’hyperstimulation des récepteurs muscariniques (mAChRs) et nicotiniques (nAChRs), provoquant de nombreux symptômes pouvant aller jusqu’à la mort par arrêt respiratoire. Malgré la ratification par quasiment tous les pays du globe de la convention d’interdiction des armes chimiques, les attaques perpétrées avec ces composés durant la dernière décennie ravivent la crainte de nouvelles menaces chimiques futures. En outre, les produits phytosanitaires à base d’OP sont responsables de centaines de milliers d’intoxications chaque année dans le monde rural. Le traitement actuel repose sur le diazépam (anticonvulsant), l’atropine (un antagoniste des mAChRs limitant leur stimulation), et un réactivateur de l’AChE, permettant de rendre l’enzyme de nouveau fonctionnelle. Les réactivateurs utilisés actuellement, mono- et bis-pyridiniums aldoximes, possèdent deux défauts majeurs : l’incapacité à traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique (BHE) et une efficacité très inégale sur les différents OPs. De nouvelles molécules réactivatrices universelles et aptes à traverser la BHE sont donc au cœur des recherches sur le sujet. Mais le traitement des récepteurs nicotiniques, encore non traités, commence aussi à être un sujet d’intérêt, avec comme objectif une synergie bénéfique des effets thérapeutiques produits avec les autres molécules du cocktail médicamenteux. Au cours de cette thèse, les études de docking et la prédiction de paramètres hysico-chimiques tels que la solubilité et la capacité à traverser la BHE ont permis de sélectionner des structures avec des ligands généralement petits et hydrophiles, contenant un cycle contraint ont été jugées intéressantes pour la synthèse de nouveaux réactivateurs. Une nouvelle stratégie de synthèse a été étudiée avec l’obtention d’un intermédiaire commun à tous les réactivateurs (pour une taille de linker donnée), à une étape plus avancée dans la voie de synthèse. Elle permettrait de former plus rapidement et plus efficacement les nouveaux réactivateurs choisis. Cette méthode a montré la robustesse des groupements protecteurs benzyles et l’enjeu majeur reste de la finaliser avec l’étape de déprotection finale.
Abstract
Organophosphorus nerve agents (OP) are irreversible inhibitors of acetylcholinesterase (AChE), a key enzyme enabling the ending of the nervous impulse thanks to the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). OP poisoning leads to the accumulation of ACh and the overstimulation of the muscarinic (mAChR) and nicotinic (nAChR) receptors, causing numerous symptoms that can lead to death by respiratory failure. Despite the ratification by almost all countries worldwide of the convention banning chemical weapons, the attacks using these compounds committed during the last decade is reviving the fear of future chemical threats. Moreover, the plant protection products containing OP compounds are responsible for hundreds of thousands of poisonings each year in rural areas. Nowadays, medical countermeasure against OP poisoning are based on diazepam (anticonvulsant), atropine (which is a mAChR antagonist reducing its stimulation), and a reactivator of AChE, for restoring its proper fonctioning. The actual reactivators, mono- and bis-pyridinium aldoxime, have two major limitations : they do not readily cross the blood brain barrier (BBB) and have not a broad spectrum efficacy against OPs. New broad spectrum molecules able to cross the BBB are thus the focus of this research area. But the development of nicotinic receptors treatment is gaining interest to reduce its stimulation by ACh and to provide a beneficial therapeutic synergistic effect with the other molecules of the drug cocktail. During this PhD, docking studies and the prediction of physicochemical parameters such as solubility and ability to cross the blood-brain barrier (BBB) enabled the selection of structures with generally small, hydrophilic ligands containing a constrained ring that were considered interesting for the synthesis of new reactivators. A new synthesis strategy was studied, obtaining a common intermediate to all reactivators (for a given linker size) at a more advanced stage in the synthesis pathway. This would allow the new reactivators selected to be formed more quickly and efficiently. This method has demonstrated the robustness of benzylated protecting groups, and the major challenge remains to finalize it with the final deprotection step.
Synthesis and applicatiοns οf ethynyl and azidο sultοnes fοr the develοpment οf radiοtracers fοr ΡEΤ imaging
Doctorant·e
HERMANT Perle
Direction de thèse
PERRIO Cecile (Directeur·trice de thèse)
HOLLAND JASON (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/11/2025 à 13:00
Lieu de la soutenance
Universite de Zurich
Rapporteurs de la thèse
BARTHOLOMÄ MARK Université des Saarlandes
GUÉRARD FRANÇOIS Nantes Université
Membres du jurys
BARTHOLOMÄ MARK,
,
Université des Saarlandes
GUÉRARD FRANÇOIS,
,
Nantes Université
HOLLAND JASON,
,
University of Zürich
PERRIO Cecile,
,
UCN - Université de Caen Normandie
POTY SOPHIE,
,
Université Bourgogne Franche-Comté
TRIPIER RAPHAËL,
,
Universite Bret. Occidentale Ubo
Résumé
Cette thèse décrit la conception et la valorisation de nouvelles sultones fonctionnalisées, propargyliques et azidophénylées, comme outils polyvalents en radiochimie et en bioconjugaison pour le développement de radiotraceurs hydrophiles. Celles-ci ont été obtenues à partir de sultones commerciales et exploitées en radiofluoration, chimie “click” et photochimie, en tirant parti de leur réactivité dans les réactions d'ouverture de cycle avec un nucléophile pour conduire à des dérivés sulfoniques. Une sultone propargylique a permis la radiosynthèse d’un ligand PSMA marqué au fluor-18, évalué in vivo en imagerie TEP. Les azidophénylsultones ont été utilisées pour le radiomarquage photo-induit au fluor-18 de protéines dans des conditions aqueuses douces, avec des rendements efficaces. Une extesnion à la radiocomplexation avec le gallium-68 et le zirconium-89 a également été entreprise. Ce travail met enévidence le potentiel des sultones comme plateformes modulaires pour la création deradiotraceurs hydrophiles et bioorthogonaux, adaptés à l’imagerie moléculaire et aux approches théranostiques.
Abstract
This thesis reports the design and valorization of new propargylic and azidophenylated sultones as versatile tools in radiochemistry and bioconjugation for the development of hydrophilic radiotracers. They were obtained from commercially available sultones and exploited in radiofluoration, 'click' chemistry and photochemistry, thanks to their reactivity in ring-opening reactions with a nucleophile to lead to sulfonic derivatives. A propargylic sultone enabled the radiosynthesis of a 18F-labeled PSMA ligand, which was evaluated in vivo by PET imaging. Azidophenylsultones have been used for light-induced 18F-radiolabeling of proteins demonstrating efficient conjugation under mild aqueous conditions. Investigation of valorization for radiocomplexation with gallium-68 and zirconium-89 has also been undertaken. Altogether, this work highlights sultones as modular platforms for the creation of hydrophilic, rapidly accessible, and bioorthogonal radiotracers, offering promising perspectives for molecular imaging and theranostics.
Μembranes Actives pοur le ΤRaΙtement des eauΧ (ΜAΤRΙΧ)
Doctorant·e
RICHARD Etienne
Direction de thèse
FATYEYEVA KATERYNA (Directeur·trice de thèse)
MARAIS STEPHANE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
12/11/2025 à 13:30
Lieu de la soutenance
Amphi Curib
Rapporteurs de la thèse
FAUR CATHERINE Université de Montpellier
LOULERGUE PATRICK UNIVERSITE RENNES 1
Membres du jurys
FATYEYEVA KATERYNA,
,
URN - Université de Rouen Normandie
FAUR CATHERINE,
,
Université de Montpellier
FELLER JEAN FRANCOIS,
,
UNIVERSITE BRETAGNE SUD UBS
GAYET FLORENCE,
,
Inp (Toulouse)
LOULERGUE PATRICK,
,
UNIVERSITE RENNES 1
MARAIS STEPHANE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
La pollution de l’eau, notamment par des ions de métaux lourds tels que le Cr(VI), est devenue une préoccupation majeure. Parmi les procédés de dépollution, les membranes polymères à inclusion (PIMs) constituent une solution prometteuse grâce à leur forte capacité à récupérer les ions de métaux lourds de façon sélective et durable. Ce travail a pour objectif la compréhension des mécanismes de transport du Cr(VI) par des PIMs contenant un liquide ionique (l’Aliquat 336) qui joue le rôle d’agent de transport, puis l’optimisation des performances de ces PIMs en termes d’extraction et de flux de perméation du Cr(VI) et de durabilité.
Au cours de ce travail, différentes compositions de membranes ont été comparées en faisant varier la nature et les proportions des différents constituants de la PIM (polymère, charges inorganiques et plastifiants). Ces membranes de différentes structures (denses, fibreuses avec des fibres pleines ou creuses) ont été élaborées via deux méthodes d’élaboration (coulage-évaporation, électrofilage). Des caractérisations ont été menées sur ces PIMs grâce à différentes techniques d’analyse (MEB, spectroscopie IRTF, ATG, DSC et traction), ainsi que leurs propriétés de transport du Cr(VI) ont été mesurées à partir des cinétiques de perméation (taux d’élimination/récupération, flux, perméabilité, sélectivité). Les meilleures performances en termes d’extraction du Cr(VI) et de durabilité ont été obtenues avec une PIM de structure dense est composée de poly(fluorure de vinylidène-co-hexafluoropropylène), d’Aliquat 336 (extractant) et de sébacate de dibutyle (plastifiant). L’évaluation de ces performances a montré une amélioration significative par rapport aux données de la littérature. Enfin, par l’étude de le température et de la concentration en Cr(VI), il a été possible de mieux décrire le mécanisme de transport facilité impliqué dans nos systèmes membranaires avec l’appui de la simulation (cinétique, Michealis-Menten)et des grandeurs thermodynamiques et cinétiques calculées (énergie d’activation, constante d’association, diffusivité…).
Abstract
Water pollution, including by heavy metal ions such as Cr(VI), has become a major concern. Among depollution process, polymer inclusion membranes (PIMs) represent a promising way thanks to their high capacity to recover heavy metal ions in a selective and sustainable way. This work aims at a better comprehension of the Cr(VI) transport mechanism by PIMs containing an ionic liquid (Aliquat 336) as a transport agent, and then the optimisation of these PIMs performances in terms of Cr(VI) extraction and durability.
During this work, different membrane compositions were compared by varying the nature and ratios of constituents (polymer, inorganic filler, plasticizer). Membranes with different structures (dense, fibrous with full fibres or with fibres with a shell/core structure) were obtained with two different elaboration ways (casting-evaporation, electrospinning). Analyses were conducted on these PIMs with various techniques (SEM, FTIR, TGA, DSC, tensile strength analysis), and on their Cr(VI) transport properties from the permeation kinetics (elimination/recovery rates, flux, permeability, selectivity). The best performances were obtained with a dense PIM composed of poly(vinylidene fluorure-co-hexafluoropropylene), Aliquat 336 as the extractant and dibutyl sebacate as the plasticizer. These performances revealed significant enhancement of the PIM as compared to the literature data. Finally, the study of temperature and Cr(VI) concentration allowed a better understanding of the Cr(VI) transport mechanism, backed up with kinetics simulation (Michaelis-Menten model), and characteristic values (activation energy, association coefficient, diffusion coefficient…) were calculated.
Dégradatiοn ciblée des prοtéines anti-apοptοtiques : cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn pharmacοlοgique de dégradeurs pοur le traitement des cancers chimiοrésistants.
Doctorant·e
LEMAITRE Thomas
Direction de thèse
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie (Directeur·trice de thèse)
SINCE Marc (Co-directeur·trice de thèse)
KIEFFER Charline (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
10/11/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre 206, PFRS, Campus 5
Rapporteurs de la thèse
GUILLON JEAN Université de Bordeaux
VIAUD-MASSUARD MARIE-CLAUDE Universite de Tours
Membres du jurys
GUILLON JEAN,
,
Université de Bordeaux
KIEFFER Charline,
,
UCN - Université de Caen Normandie
LACONDE GUILLAUME,
,
OXELTIS
MARCHAND PASCAL,
,
Nantes Université
SINCE Marc,
,
UCN - Université de Caen Normandie
VIAUD-MASSUARD MARIE-CLAUDE,
,
Universite de Tours
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie,
,
UCN - Université de Caen Normandie
Résumé
Le cancer demeure une des principales causes de mortalité dans le monde, avec près de 20 millions de nouveaux cas et plus de 9 millions de décès en 2022. Malgré l’importance de la chimiothérapie, son efficacité est limitée par l’apparition de résistances. Celles-ci reposent sur différents mécanismes, parmi lesquels l’inhibition de l’apoptose joue un rôle majeur. Certaines cellules cancéreuses survivent en surexprimant des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, comme Mcl-1 et Bcl-xL, favorisant ainsi la persistance tumorale.
Pour contourner ces résistances, de nouvelles stratégies cherchent à dégrader ces protéines plutôt qu’à les inhiber. C’est le principe des PROTAC (« dégradeurs »), molécules hétérobifonctionnelles capables de recruter une ubiquitine-ligase E3 et de la rapprocher de la protéine cible. Celle-ci est alors ubiquitinée puis éliminée par le protéasome. Par rapport aux inhibiteurs classiques, les dégradeurs présentent plusieurs avantages : action catalytique, sélectivité accrue, doses plus faibles, réduction des résistances et des effets indésirables.
Dans ce cadre, une chimiothèque de 52 dégradeurs a été développée et testée sur des lignées de cancer de l’ovaire et de lymphomes. Le composé 81 s’est distingué par une dégradation de Mcl-1 de 87 % à 1 nM sur la lignée IGROV1-R10. Dans les lignées de lymphome, le composé 137 a montré la meilleure activité, avec une IC50 de 0,57 µM. Des études complémentaires, menées à la fois in silico et in vitro (MST, HTRF, SPR), ont confirmé la formation des complexes binaires et ternaires. Enfin, une première évaluation ADME a mis en évidence une lipophilie élevée et une solubilité limitée, mais aussi une capacité à pénétrer dans les cellules, confirmée par microscopie confocale grâce à leur comportement dit « caméléon ».
Abstract
Cancer remains one of the leading causes of mortality worldwide, with nearly 20 million new cases and more than 9 million deaths reported in 2022. Despite the central role of chemotherapy, its efficacy is often limited by the emergence of resistance. These resistances arise from various mechanisms, among which the inhibition of apoptosis plays a major role. Certain cancer cells survive by overexpressing anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, such as Mcl-1 and Bcl-xL, thereby promoting tumor persistence.
To overcome these resistances, new strategies aim to degrade these proteins rather than merely inhibit them. This is the principle behind PROTAC (“degraders”), heterobifunctional molecules designed to recruit an E3 ubiquitin ligase and bring it into close proximity to the target protein, leading to its ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. Unlike conventional inhibitors, degraders present several advantages: catalytic mode of action, increased selectivity, lower required doses, and a reduction in both resistance and side effects.
In this context, a library of 52 degraders was designed and tested on ovarian cancer and lymphoma cell lines. Compound 81 stood out by achieving 87 % degradation of Mcl-1 at 1 nM in the IGROV1-R10 cell line. In lymphoma cell lines, compound 137 demonstrated the highest activity, with an IC50 of 0.57 µM. Complementary studies, performed both in silico and in vitro (MST, HTRF, SPR), confirmed the formation of binary and ternary complexes. Finally, an initial ADME evaluation revealed high lipophilicity and limited solubility, but also an ability to cross cell membranes, confirmed by confocal microscopy thanks to their so-called “chameleon” behavior.
Synthèse et étude de cοmplexes de bοre dipyridylméthène luminescents pοur une applicatiοn en imagerie biοlοgique
Doctorant·e
HENOC Maxime
Direction de thèse
RENARD PIERRE YVES (Directeur·trice de thèse)
HAEFELE ALEXANDRE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
07/11/2025 à 09:00
Lieu de la soutenance
Laboratoire Carmen - Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
KARPENKO JULIE Université de Strasbourg
ULRICH GILLES Université de Strasbourg
Membres du jurys
HAEFELE ALEXANDRE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
ISHOW ELENA,
,
Nantes Université
KARPENKO JULIE,
,
Université de Strasbourg
RENARD PIERRE YVES,
,
URN - Université de Rouen Normandie
ULRICH GILLES,
,
Université de Strasbourg
Résumé
L’imagerie biologique ou médicale par fluorescence constitue aujourd’hui l’une des approches les plus
simples pour l’exploration du vivant. Elle repose sur l’utilisation de sondes fluorescentes capables de
convertir un signal lumineux en information spatiale et temporelle sur la structure des systèmes
biologiques. Grâce à leur sensibilité, leur spécificité et leur compatibilité avec les techniques de
microscopie avancée, les fluorophores organiques se sont imposés comme des outils incontournables
en biologie cellulaire et en recherche biomédicale. Ainsi, une grande diversité de fluorophores a vu le
jour pour s’adapter aux exigences de l’imagerie moderne : absorption et émission dans le visible ou
proche infrarouge, rendement quantique élevé, photostabilité et possibilité de ciblage spécifique via
des groupements fonctionnels. Afin d’accroitre le nombre et les structures des fluorophores
disponibles, une famille de molécules fluorescentes à complexe de bore, les DIPYR, a été étudiée et
développée via de nouvelles réactions de post-fonctionnalisation. Ces travaux de thèse se développent
en trois axes afin de comprendre l’influence des modifications sur le DIPYR et son utilisation. Le premier
a été de synthétiser ce composé et de proposer les premières réactions de post fonctionnalisation par
substitution des atomes de fluors. Le deuxième a été l’insertion d’atome d’halogènes en position méso
et le développement de couplage de Suzuki. Enfin, le troisième et dernier axe a été d’ajouter un
groupement de bioconjugaison sur le DIPYR afin de le coupler sur des biomolécules pour réaliser les
premières images in cellulo de nos composés.
Abstract
Biological or medical imaging using fluorophores is currently one of the easiest approaches for
exploring living organisms. It relies on the use of fluorescent probes capable of converting a light signal
into spatial and temporal informations related to the structure of biological systems. Thanks to their
sensitivity, specificity, and compatibility with advanced microscopy techniques, organic fluorophores
have become essential tools in cell biology and biomedical research. As a result, a wide variety of
fluorophores have been developed to meet the requirements of modern medical imaging: absorption
and emission in the visible or near-infrared range, high quantum yield, photostability, and the
possibility to graft specific targeting groups. In order to increase the number and the structures of
available fluorophores, a family of fluorescent boron complexes, DIPYR, has been expanded through
the development of new post-functionalization reactions. This thesis work focuses on three
functionalization strategies in order to understand the influence of modifications on DIPYR structure,
and its potential use in medical imaging. The first was to synthesize this compound and propose the
first post-functionalization reaction by substituting fluorine atoms. The second was the insertion of
halogen atoms at the meso position and the development of Suzuki cross-coupling reactions. Finally,
the third and last area was to add a bioconjugation group to DIPYR in order to graft it on a biomolecule
and produce the first in cellulo images of our compounds.
Explοratiοn in silicο et dévelοppement de nοuvelles mοlécules à visée antituberculeuse
Doctorant·e
HEBERT Olivier
Direction de thèse
ROCHAIS Christophe (Directeur·trice de thèse)
LEPAILLEUR Alban (Co-directeur·trice de thèse)
LECOUTEY Cédric (Co-encadrant·e de thèse)
LECOUTEY Cédric,
,
UCN - Université de Caen Normandie
LEPAILLEUR Alban,
,
UCN - Université de Caen Normandie
LOGE CEDRIC,
,
Nantes Université
MANINA GIULIA,
,
Institut Pasteur
ROCHAIS Christophe,
,
UCN - Université de Caen Normandie
ROUTIER SYLVAIN,
,
Université d'Orléans
WILLAND NICOLAS,
,
Université de Lille
Résumé
La tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis, est considérée comme l’une des causes infectieuses de mortalité les plus importantes d’après l’OMS. Sa capacité à muter et s’adapter à son environnement, à travers de nombreux mécanismes enzymatiques ou de dormance, complexifie la prise en charge de la maladie, avec des traitements longs et couteux, qui peinent à se renouveler depuis plusieurs décennies. Pour pallier à ces phénomènes de résistance, et dans l’objectif d’éradiquer la maladie, de nombreux projets ont émergé au XXIe siècle, proposant de nouvelles stratégies pour contourner ou combattre ce phénomène de résistance.
Notre projet TREATABLE s’inscrit dans cette démarche, avec dans un premier temps la synthèse de composés dérivés de la 1,10- phénanthrolin-4-one. Ces dérivés ont montré des activités micromolaires sur Mtb, et notamment sur NAT. De nombreux analogues structurels originaux ont alors été mis au point et évalués par l’équipe du Dr. Giulia Manina à l’IPP. Dans un second temps, l’identification de nouvelles cibles telle que MbtI a été réalisée, avec un screening de notre chimiothèque et des études in silico sur cette protéine dans l’objectif de trouver un hit et de réaliser des RSA.
Abstract
Tuberculosis, caused by Mycobacterium tuberculosis, is considered one of the most important infectious causes of mortality accord to the WHO. Its ability to mutate and adapt to its environment, through several enzymatic or dormant mechanisms, complicates the management of the disease, with long and expensive treatments, which have struggled to be renewed for several decades. To overcome these resistance phenomena, and with the aim of eradicating the disease, several projects have emerged in the 21st century, proposing new strategies to circumvent or fight this resistance phenomena.
Our TREATABLE project is part of this approach, with the initial synthesis of compounds derived from 1,10-phenanthrolin-4-one. These derivatives showed micromolar activities on Mtb, and especially on NAT. Many original structural analogues were then developed and evaluated by Dr. Giulia Manina’s team at the Pasteur Institute of Paris. In a second phase, the identification of new targets such as MbtI was carried out, with a screening of our chemical library and in silico studies on this protein with the aim of finding a hit and carrying out SAR.
Νοuvelles réactivités de [2.2] paracyclοphanes cοmpοrtant un grοupement sulfοxyde en présence de nucléοphiles arοmatiques
Doctorant·e
LHUILLIER Warren
Direction de thèse
PERRIO Stephane (Directeur·trice de thèse)
GAUMONT Annie-Claude (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
28/10/2025 à 09:00
Lieu de la soutenance
Salle des thèses - Campus 2 - Université de Caen
Rapporteurs de la thèse
BENEDETTI ERICA Université Paris Cité
BUGAUT XAVIER Université de Strasbourg
Membres du jurys
BENEDETTI ERICA,
,
Université Paris Cité
BUGAUT XAVIER,
,
Université de Strasbourg
GAUMONT Annie-Claude,
,
UCN - Université de Caen Normandie
GOSMINI CORINNE,
,
ECOLE POLYTECHNIQUE DE PALAISEAU
PERRIO Stephane,
,
UCN - Université de Caen Normandie
TOGNETTI VINCENT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Au cours des dernières années, la chimie du [2.2]paracyclophane ([2.2]PCP) a connu des avancées considérables, tant dans les stratégies de fonctionnalisation que dans leurs applications. Cependant, les exemples de structures intégrant un atome de soufre restent limités. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une méthode de synthèse de thioéthers dérivés du [2.2]PCP, fonctionnalisés en para par des groupements aromatiques hydroxylés. Notre approche repose sur une réaction de Pummerer interrompue, à partir de sulfoxydes de formule générale [2.2]PCP–S(O)R. En présence d’anhydride trifluoroacétique et d’un phénol, et en exploitant des conditions d’activation par les micro-ondes, nous avons obtenu les sulfanyl [2.2]PCP avec des rendements élevés de 75 à 99 %, et des temps de réaction très courts (< 20 minutes). Cette stratégie a permis de constituer une bibliothèque de quinze [2.2]paracyclophanes fonctionnalisés. Le mécanisme réactionnel a été étudié par modélisation DFT, puis confirmé expérimentalement. Il impliquerait la formation d’un intermédiaire phénoxonium. Nous avons ensuite appliqué les conditions précédentes en série homologue, à partir des sulfoxydes de structure [2.2]PCP–CH2–S(O)R. Dans ce cas, la perte du motif sulfuré a été observée. Enfin, nous avons mis en évidence une réaction de réduction douce de [2.2]PCP carbonylés en alkyl [2.2]PCPs. Ces trois approches permettent d’accéder efficacement et rapidement à de nouveaux motifs à base de [2.2]PCP, dans des conditions douces et sélectives.
Abstract
In recent years, the chemistry of [2.2]paracyclophane ([2.2]PCP) has seen considerable advances, in terms of functionalization strategies and applications. However, examples of structures incorporating a sulfur atom remain limited. As part of this thesis, we have developed a straightforward access to thioethers derived from [2.2]PCP, functionalized in the para position by hydroxylated aromatic groups. Our approach is based on an interrupted Pummerer reaction, starting from sulfoxides of the general formula [2.2]PCP–S(O)R. In the presence of trifluoroacetic anhydride and a phenol reagent, and using microwave activation conditions, the sulfanyl [2.2]PCP were obtained with high yields of 75 to 99%, and very short reaction times (<20 minutes). This strategy allowed us to create a library of fifteen functionalized [2.2]PCPs. The reaction mechanism was first studied by DFT calculations, and then confirmed experimentally. It should involve the formation of a phenoxonium intermediate. We then applied the above conditions in the homologous series, starting from sulfoxides with the structure [2.2]PCP–CH2–S(O)R. In this case, the loss of the sulfur moiety was observed. Finally, we demonstrated a mild reduction reaction of carbonylated [2.2]PCPs to give alkyl [2.2]PCPs. These three approaches provide an efficient and rapid access to unprecedented [2.2]PCP scaffolds under mild and selective conditions.
Νοuvelles magnétites greffées pοur le captage et le relargage de pοlluants οrganiques et inοrganiques dans les eaux cοntaminées.
Doctorant·e
GOURIOU Laura
Direction de thèse
GOUHIER GÉRALDINE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
21/10/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
IRCOF
Rapporteurs de la thèse
CRINI GREGORIO Université Bourgogne Franche-Comté
KHALIL HANNA Université de Rennes
Dans ces travaux de thèse, nous avons immobilisé des β-cyclodextrines biosourcées d’une part, et des ligands munis de fonctions carboxylates d’autre part, sur des nanoparticules de Fer magnétiques ou magnétites issues d’un recyclage industriel. Nous avons démontré qu’il était possible d’utiliser ces magnétites modifiées pour purifier des eaux contaminées par des polluants organiques tels que les substances perfluoroalkylées (PFAS) et par les métaux lourds tels que le Cobalt par simple magnétisme. Nous avons validé l’efficacité et calculé la capacité d’adsorption des magnétites greffées de β-CD par une méthode LC-MS. Une étude complète de cinétique et d’isothermes d’adsorption et de désorption sur six PFAS individuellement et en mélange a été réalisée. Le recyclage de cet adsorbant a également été démontré sur 15 cycles en présence de PFOA. L’adsorption en matrice complexe a également été testée nous permettant de confirmer la validité de la stratégie dans des conditions proches de la réalité. L’adsorption du Cobalt par les magnétites possédant des ligands carboxylates a été vérifié par une étude préliminaire en ICP-AES. La cinétique, la capacité d’adsorption ainsi que la désorption ont été évaluées.
Abstract
In this thesis work, we immobilized bio-based β-cyclodextrins on one hand, and ligands with carboxylate functions on the other one, onto magnetic iron nanoparticles called magnetites obtained from industrial recycling. We also demonstrated that it was possible to use these modified magnetites to purify contaminated water with organic pollutants such as perfluoroalkyl substances (PFAS) and heavy metals such as Cobalt by simple magnetism. We validated the adsorption capacity of β-CD-grafted magnetites using an LC-MS method. A comprehensive study of kinetics, adsorption and desorption on six PFAS studied individually and in mixture was carried out. The recycling of this adsorbent was also possible over 15 cycles in the presence of PFOA. Adsorption in a complex matrix was also performed, confirming the validity of the strategy under conditions close to reality. The adsorption of Cobalt by magnetites with carboxylate ligands was verified by a preliminary study using ICP-AES. The kinetics, adsorption and desorption were evaluated.
Cοntrôler et explοiter la réactivité des cubanes
Doctorant·e
DONNIER-VALENTIN Laly
Direction de thèse
DE PAOLIS MICHAEL (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
17/10/2025 à 10:00
Lieu de la soutenance
Laboratoire COBRA UMR CNRS 6014 Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
CHOURAQUI GAELLE Aix-Marseille université
FENSTERBANK LOUIS Sorbonne Universite
Membres du jurys
CHOURAQUI GAELLE,
,
Aix-Marseille université
DE PAOLIS MICHAEL,
,
URN - Université de Rouen Normandie
FENSTERBANK LOUIS,
,
Sorbonne Universite
MICOUIN LAURENT,
,
UNIVERSITE PARIS 5 UNIVERSITE PARIS DESCARTES
PIGUEL SANDRINE,
,
Université Paris-Saclay
Résumé
La molécule de cubane est un alcane à la structure et à la réactivité singulières,synthétisé
pour la première fois dans les années 60. Depuis, un fort intérêt est porté à cette structure
notamment car le cubane est considéré comme un bioisostère du benzène. La fonctionnalisation
de la structure du cubane reste, encore aujourd’hui, une tâche complexe que nous avons choisie
d’effectuer via des réactions radicalaires photoinduites. Ainsi, nous avons tout d’abord étudié
des méthodes d’halogénation basées sur un mécanisme de HAT (Hydrogen Atom Transfer)
photoinduit. Ensuite, à partir de cubanes halogénés, des transformations mettant en jeu un
mécanisme de XAT (Halogen Atom Transfer) photoinduit, comme des réactions de type Giese
ou des réactions de sulfonylation, ont pu être réalisées ainsi que des transformations faisant
intervenir une SRN1 (Substitution Radicalaire Nucléophile Unimoléculaire), comme des
réactions de substitution par les arylthiolates. Ces différentes méthodologies nous ont
finalement conduit à l’élaboration de composés cubyles innovants et originaux.
Abstract
The cubane molecule is an alkane with singular structure and reactivity, first synthesized
in the 60’s. Since then, there has been a great interest in this structure, especially because the
cubane is considered as a benzene bioisostere. Functionalizing the structure of cubane remains,
even today, a complex task which we have chosen to carry out via photoinduced radical
reactions. Therefore, we have first studied halogenation methods based on a photoinduced HAT
(Hydrogen Atom Transfer) mechanism. Then, starting from halogenated cubanes,
transformations involving photoinduced XAT (Halogen Atom Transfer), like Giese type
reactions or sulfonylation reactions were achieved, as well as SRN1 (Radical Unimolecular
Nucleophilic Substitution) reactions, as arylthiolates substitution reactions. Thus, these various
methodologies led us to the development of innovative and creative cubyl compounds.
Réactivité chimique en sοlutiοn dans une apprοche hybride DFΤ Cοnceptuelle et QΤAΙΜ
Doctorant·e
CASTOR VILLEGAS Victoria
Direction de thèse
JOUBERT LAURENT (Directeur·trice de thèse)
TOGNETTI VINCENT (Co-directeur·trice de thèse)
CHATAIGNER ISABELLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
CIOFINI ILARIA,
,
Université Paris Sciences Lettres
GUEGAN FREDERIC,
,
Université Poitiers
JOUBERT LAURENT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MILAZZO ISABELLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MONCOMBLE AURELIEN,
,
Universite de Lille
PILME JULIEN,
,
Sorbonne Universite
TOGNETTI VINCENT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Ce travail vise à approfondir la compréhension de la réactivité chimique en solution à travers l'intersection de la chimie théorique et computationnelle. Il présente une approche hybride de la réactivité chimique en solution fondée sur la DFT conceptuelle et QTAIM. L'objectif central est de développer des outils permettant une meilleure compréhension des facteurs électroniques et thermodynamiques qui gouvernent la réactivité, tout en tenant compte des effets de solvatation.
Trois chapitres principaux ont été développés pour atteindre cet objectif. Le premier est consacré à l'amélioration et à l'extension de la partition QTAIM dans la suite de programmes Amsterdam Modeling Suite. Le deuxième chapitre porte sur le développement d'un modèle prédisant la décroissance de l'entropie en solution par rapport au gaz parfait. Le troisième chapitre est consacré à la prédiction des aspects thermodynamiques et cinétiques de la nucléophilicité en solution à l'aide des descripteurs de DFT conceptuelle et de QTAIM.
Abstract
This work aims to advance the understanding of chemical reactivity in solution through the intersection of theoretical and computational chemistry. It presents a hybrid approach to chemical reactivity in solution based on Conceptual DFT and QTAIM. The central goal is to develop tools that provide a deeper understanding of the electronic and thermodynamic factors governing reactivity, while accounting for solvation effects.
Three main chapters were developed to achieve this goal. The first one is dedicated to the improvement and extension of the QTAIM partition in the Amsterdam Modeling Suite (AMS). The second chapter focuses on the development of a model that predicts the decay of entropy in solution with respect to the ideal gas. The third chapter is dedicated to the prediction of thermodynamic and kinetic aspects of nucleophilicity in solution using Conceptual DFT and QTAIM descriptors.
Cοnstructiοn et fοnctiοnnalisatiοn cοmbinées d'hétérοcycles hautement substitués par évaluatiοn des esters brοmοisοcyanοacrylates (BΙCA) dans les réactiοns dοminο métallο-catalysées
Doctorant·e
BRIQUET ANTOINE
Direction de thèse
HOARAU CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
BISCHOFF LAURENT (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/10/2025 à 10:00
Lieu de la soutenance
Batiment I.R.C.O.F. Amphithéatre Poirier 24 Rue Lucien Tesnière, 76130 Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
BUSCA PATRICIA Universitié Paris Cité
HIEBEL MARIE-AUDE Université d'Orléans
Les cascades réactionnelles ont permis, au cours des 30 dernières années, d’accéder rapidement à de nombreuses molécules hautement fonctionnalisées. Ce type de stratégie utilise généralement un pivot, fonction autour de laquelle va s’articuler la construction moléculaire, en particulier des réactions de cyclisation. Au cours du présent travail nous nous sommes intéressés à des réactions cascades centrées sur un pivot isonitrile, médiées par une catalyse métallique, cuivre et palladium. Le synthon central de notre étude est le Bromo IsoCyano Acrylate ou BICA, déjà décrit dans la littérature pour des synthèses d’imidazoles non substitués en C2. Nous avons mis au point à partir de ce synthon, une synthèse d’imidazoles tétrasubstitués en une étape, de même qu’une synthèse d’oxazolones et de deux hétérocycles quasi inexistants dans la littérature, les thiénoxazoles et les thiazines. Ce travail a permis de mettre en valeur le BICA au travers d’une large diversité d’hétérocycles hautement fonctionnalisés, par des réactions mettant en jeu la réactivité de la fonction isonitrile, avec ou sans arylation de son atome de carbone.
Abstract
Over the past 30 years, reaction cascades have provided rapid access to many highly functionalized molecules. This type of strategy generally makes use of a pivot, a function around which the molecular construction, in particular cyclization reactions, is articulated. In the present work, we have focused on cascade reactions centered on an isonitrile pivot, mediated by copper and palladium metal catalysis. The central synthon of our study is Bromo IsoCyano Acrylate or BICA, already described in the literature for syntheses of C2-unsubstituted imidazoles. From this synthon, we have developed a one-step synthesis of tetrasubstituted imidazoles, as well as a synthesis of oxazolones and two heterocycles virtually nonexistent in the literature, thienoxazoles and thiazines. This work has enabled BICA to showcase a wide variety of highly functionalized heterocycles through reactions involving the reactivity of the isonitrile function, with or without arylation of its carbon atom.
Depuis leur découverte dans les années 1930, les polyuréthanes ont connu un essor considérable grâce à leur remarquable capacité à atteindre une large gamme de propriétés mécaniques et thermiques. Cependant, leur production conventionnelle, basée sur les isocyanates, présente des risques pour la santé humaine et l’environnement en raison de la toxicité de ces composés. Le développement des polyuréthanes sans isocyanate (NIPUs) constitue une alternative prometteuse, suscitant un intérêt croissant, notamment via la réaction de polyaddition entre carbonates cycliques et amines. Dans ce contexte, ce travail porte sur la conception et la synthèse de monomères de carbonate cyclique innovants (bis-CC) présentant un fort potentiel en matière de durabilité, dans le but de développer des polyhydroxyuréthanes sans isocyanate à propriétés spécifiques (NIPHUs). La synthèse des bis-CC a été réalisée par différentes stratégies, pour répondre à divers défis : activité antibactérienne, amélioration de la réactivité de la polyaddition, et développement de réseaux adaptables covalents (CANs) à base de NIPHU présentant des propriétés dynamiques renforcées. Les résultats mettent en évidence la grande polyvalence des voies de synthèse des bis-CC, élargissant ainsi les outils disponibles pour le développement de matériaux NIPHU avancés et fonctionnels.
Abstract
Since their discovery in the 1930s, polyurethanes have experienced significant growth due to their remarkable potential in achieving diverse mechanical and thermal properties. However, conventional production methods based on isocyanates pose risks to human health and the environment due to the toxicity of these compounds. The development of non-isocyanate polyurethanes (NIPUs) offers a promising alternative, and growing research efforts are particularly focused on their synthesis through the polyaddition reaction between cyclic carbonates and amines. In this context, the present work focuses on the design and synthesis of innovative cyclic carbonate monomers (bis-CCs) with high sustainability potential, aiming to develop smart non-isocyanate polyhydroxyurethanes (NIPHUs). The bis-CCs were synthesized using various strategies, each incorporating specific functionalities to address distinct challenges: antibacterial activity, enhanced polyaddition reactivity, and the development of NIPHU-based covalent adaptable networks (CANs) with improved dynamic properties. The results demonstrate the versatility of bis-CC synthetic routes, expanding the available toolbox for the design of advanced and functional NIPHU materials.
Etude des interactiοns peau-parfum: rôle des prοpriétés de surface de la peau dans l'évapοratiοn de mοlécules οdοrantes
Doctorant·e
HADJIEFSTATHIOU Elise
Direction de thèse
PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
SAVARY GERALDINE (Co-directeur·trice de thèse)
TERESCENCO Daria (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
30/09/2025 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université Le Havre Normandie amphithéâtre Normand
Rapporteurs de la thèse
PEREZ EMILE Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
THOMAS-DANGUIN THIERRY INRAE DIJON
Membres du jurys
GILLES MANON,
,
DSM FIRMENICH
MALHIAC CATHERINE,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
PEREZ EMILE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
PICARD CÉLINE,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
SAVARY GERALDINE,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
TERESCENCO DARIA,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
THOMAS-DANGUIN THIERRY,
,
INRAE DIJON
VERRIELE-DUNCIANU MARIE,
,
IMT NORD EUROPE
Résumé
Lors de l’application d’un parfum sur la peau, des phénomènes physicochimiques complexes se produisent, impliquant des interactions entre les composés volatils et leur environnement d’applications. Ces interactions modulent les dynamiques d’évaporation, influençant la libération des molécules odorantes dans l’air. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents à ces processus restent partiellement élucidés. Pour mieux comprendre ces phénomènes, cette thèse étudie comment les différentes propriétés de la surface cutanée influencent l’évaporation d’un parfum modèle composé de huit molécules : le butyrate d’éthyle, le myrcène, le limonène, l’heptanoate d’éthyle, l’octanoate d’éthyle, le citronellol, le décanoate d'éthyle, et l’hexyl cinnamaldéhyde. Un système expérimental novateur a été développé pour évaluer la libération du parfum sur plusieurs substrats, avec une reproductibilité validée in vitro et in vivo. Les études in vivo ont mis en évidence que certaines caractéristiques cutanées clés, le microrelief, la chimie de surface, l’hydratation et la perte insensible en eau transépidermique (TEWL), ainsi que les propriétés moléculaires des composés du parfum, jouent un rôle important dans la libération des molécules odorantes. L’utilisation de substituts de peau non biologiques a permis de mettre en évidence une forte corrélation entre l’évaporation et, à la fois, la rugosité ainsi que les propriétés chimiques se surface. En complément de la caractérisation analytique de la phase gazeuse, des évaluations olfactives ont confirmé que les variations entre différentes surfaces influencent également significativement la perception olfactive. Ces études approfondies améliorent considérablement notre compréhension des interactions entre les propriétés de la surface cutanée et la dynamique d’évaporation des parfums, apportant des connaissances précieuses sur les interactions peau-parfum.
Abstract
When a perfume is applied to the skin, complex physicochemical phenomena occur, involving interactions between volatile compounds and their application environment. These interactions modulate the dynamics of evaporation, influencing the release of fragrance molecules into the air. However, the underlying mechanisms of these processes remain partially understood. To address this, this thesis investigates how various skin surface properties influence the evaporation of a model perfume composed of eight molecules: ethyl butyrate, myrcene, limonene, ethyl heptanoate, ethyl octanoate, citronellol, ethyl decanoate, and hexyl cinnamaldehyde. A novel experimental system was developed to assess perfume release across multiple substrates, with validated reproducibility under both in vitro and in vivo conditions. In vivo studies identified key skin characteristics, microrelief roughness, surface chemistry, hydration, and transepidermal water loss (TEWL), along with molecular fragrance properties, as significant factors shaping fragrance release. The use of non-biological skin substitutes revealed a strong correlation between evaporation and both surface roughness and chemical properties. Complementing analytical headspace characterisation, olfactory evaluations confirmed that variations across different surfaces meaningfully affect the perceived scent profile. These in-depth studies significantly advance our understanding of the interplay between skin surface properties and fragrance evaporation dynamics, providing valuable insights into skin-perfume interactions.
Elabοratiοn οf new biο-based vitrimer materials and study οf their thermal, mechanical, shape memοry, and self-healing prοperties.
Doctorant·e
DING BAO
Direction de thèse
KEBIR NASREDDINE (Directeur·trice de thèse)
FOLLAIN NADEGE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
24/04/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
INSA Rouen Normandie
Rapporteurs de la thèse
DELAITE CHRISTELLE Institut Jean-Baptiste Donnet, UHA, Mulhouse
FLEURY ETIENNE Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
Membres du jurys
DELAITE CHRISTELLE,
,
Institut Jean-Baptiste Donnet, UHA, Mulhouse
FLEURY ETIENNE,
,
Institut National des Sciences Appliquees de Lyon
FOLLAIN NADEGE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
GRISEL MICHEL,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
KEBIR NASREDDINE,
,
INSA Rouen Normandie
PASETTO PAMELA,
,
Université Le Mans
Résumé
Dans cette étude nous avons développé des matériaux vitrimères bio-sourcés pour explorer leurs applications dans la mémoire de forme, l'auto-réparation et les composites. Les polymères thermodurcissables traditionnels manquent de recyclabilité et de durabilité environnementale, tandis que les vitrimers surmontent ces limites grâce au réarrangement des réseaux de liaisons covalentes dynamiques. En utilisant des oligomères de polyurée non isocyanate (NIPUrea), des réseaux dynamiques avec des liaisons disulfure et imine ont été conçus, et leurs relations structure-performance ont été étudiées. Les vitrimères contenant des liaisons disulfure ont montré d'excellentes propriétés de mémoire de forme, permettant une déformation réversible. Ceux avec des liaisons imine dynamiques ont démontré une capacité significative d'auto-réparation à température ambiante et de recyclabilité. Les composites incorporant des hydroxydes doubles laminaires Mg-Al (LDH) et de la poudre de noyau d’olive, à une certaine teneur, ont conservé les propriétés dynamiques des réseaux tout en offrant des fonctionnalités améliorées. Cette recherche nous a permis de contribuer au développement de polymères durables et multifonctionnels en créant des matériaux vitrimères bio-sourcés polyvalents et leurs composites.
Abstract
In this study we have developed bio-based vitrimer materials to explore their applications in shape memory, self-healing, and composites. Traditional thermosetting polymers lack recyclability and environmental sustainability, while vitrimers address these issues through dynamic covalent bond network rearrangements. Using non-isocyanate polyurea (NIPUrea) oligomers, dynamic networks with disulfide and imine bonds were designed, and their structure-performance relationships were investigated. Vitrimers with disulfide bonds exhibited excellent shape memory, enabling reversible deformation. Those with dynamic imine bonds demonstrated significant room-temperature self-healing capabilities and recyclability. Composites incorporating Mg-Al Layered Double Hydroxides (LDH) and olive stone powder, at a certain extent, retained dynamic network properties and offered enhanced functionality. This research advances the development of sustainable, multifunctional polymers by creating versatile bio-based vitrimer materials and composites.
Νοvel Apprοaches fοr the Stereοselective Cοnstructiοn Οf Chanllenging Fluοrinated Μοlecules
Doctorant·e
MYRONOVA Veronika
Direction de thèse
CAHARD DOMINIQUE (Directeur·trice de thèse)
MAREK ILAN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
23/04/2025 à 10:30
Lieu de la soutenance
CARMeN l'amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
DAGOUSSET GUILLAUME Université Paris-Saclay
VIDAL VIRGINIE Ecole nationale supérieure de chimie de Paris
Membres du jurys
CAHARD DOMINIQUE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
DAGOUSSET GUILLAUME,
,
Université Paris-Saclay
FRUIT CORINNE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MAREK ILAN,
,
TECHNION ISRAEL INSTITUTE OF TECHNOLOGIE
VIDAL VIRGINIE,
,
Ecole nationale supérieure de chimie de Paris
Résumé
Cette étude de doctorat porte sur la construction de molécules présentant des stéréocentres adjacents incluant des motifs fluorés, un défi actuel en chimie organique. Dans un premier temps, nous avons développé des carbométallations de cyclopropènes contenant un groupe CF3, sous catalyse au cuivre, permettant d’obtenir des cyclopropanes hautement substitués avec une excellente régio- et diastéréosélectivité. La carbométallation se déroule avec une préférence diastéréofaciale anti par rapport au groupe CF3. La configuration relative a été déterminée par RMN du proton et confirmée par diffraction des rayons X sur monocristal.
Ensuite, nous avons démontré que les dérivés CF3-cyclopropyl carbinol subissent une substitution nucléophile régio- et diastéréosélective au niveau du carbone quaternaire, conduisant à des produits acycliques sous forme de diastéréomères uniques. Cette étude propose une voie de synthèse pratique vers des chlorures, bromures et fluorures tertiaires, présentant deux stéréocentres adjacents décorés d’un halogène et d’un motif trifluorométhyle. Ces produits sont diastéréomériquement purs et peuvent être obtenus en seulement quatre étapes synthétiques à partir d’alcynes commerciaux.
Abstract
This PhD study focuses on the construction of molecules featuring adjacent stereocenters that include fluorinated motifs, an on-going challenge in organic chemistry. Firstly, we developed copper-mediated carbometalations of CF3-containing cyclopropenes, affording highly substituted cyclopropanes with excellent regio- and diastereoselectivity. The carbometalation proceeds with anti diastereofacial preference towards the CF3 group. The relative configuration was determined by ¹H NMR and confirmed by single-crystal X-ray diffraction.
Finally, we demonstrated that CF3-cyclopropyl carbinol derivatives undergo regio- and diastereoselective nucleophilic halogenations (F, Cl, Br) at the quaternary carbon center, yielding acyclic products as single diastereomers. This study presents a practical synthetic pathway to tertiary alkyl chlorides, bromides, and fluorides, featuring two adjacent stereocenters decorated with halogens and a trifluoromethyl motif. These products are diastereomerically pure and can be obtained in just four synthetic steps from commercially available alkynes.
HOARAU CHRISTOPHE (Directeur·trice de thèse)
BISCHOFF LAURENT (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
25/03/2025 à 10:00
Lieu de la soutenance
amphi Poirier, IRCOF
Rapporteurs de la thèse
OBLE JULIE Sorbonne Université
PRIM DAMIEN Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
Membres du jurys
BISCHOFF LAURENT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
HOARAU CHRISTOPHE,
,
INSA Rouen Normandie
OBLE JULIE,
,
Sorbonne Université
PRIM DAMIEN,
,
Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
ROGER JULIEN,
,
Université de Bourgogne
Résumé
L'imidazolone, un composé hétérocyclique important, a attiré une grande attention en raison de ses propriétés optiques uniques, et sa synthèse a toujours été un point d’intérêt en recherche. Depuis plusieurs décennies, la réaction C-X/C-H catalysée par le palladium a été largement étudiée. Cependant, aucun cas de stratégie de rigidification par cyclisation d'imidazolone [C(Ar)X-C(4)] via un couplage domino C-X/C-H catalysé par le palladium n'a été rapporté, en tant que création tardive de contrainte structurelle. Cette nouvelle stratégie représente une opportunité précieuse et une nouvelle direction pour les recherches de notre laboratoire. Ce manuscrit décrit nos recherches visant à développer une stratégie peu explorée pour réaliser la cyclisation d’arylidène-[C(6)-C(4)] imidazolones par le biais d'un couplage domino C-X/C-H catalysé par le palladium impliquant des alcynes et des norbornènes. L'objectif principal de cette approche est de rigidifier la structure de l'imidazolone et d'en améliorer la stabilité. En outre, nous cherchons à étudier l'impact de cette rigidification sur les propriétés photo-physiques des composés obtenus. Ce travail a conduit au développement de nouvelles méthodes de rigidification pour l'amélioration des propriétés photo-physiques des imidazolones.
Abstract
Imidazolone, as an important heterocyclic compound, has attracted wide attention due to its unique optical properties, and its synthesis has consistently been a focal point of research. Over several decades, palladium-catalyzed C-X/C-H reaction has been extensively studied. However, there has been no reported example of rigidification strategy of imidazolones through [C(Ar)X-C(4)] cyclization via palladium-catalyzed C-X/C-H domino cross-coupling, as a late-stage creation of a structural constraint. This represented a valuable opportunity and a new direction for our laboratory's research. This manuscript describes our investigations aimed at developing an underexplored strategy to achieve arylidene-[C(6)-C(4)] functionalized cyclization of imidazolones through a palladium-catalyzed C-X/C-H domino cross-coupling involving alkynes and norbornene. The primary objective of this approach is to rigidify the imidazolone framework and enhance its structural stability. Furthermore, we aimed at investigating the impact of this rigidification on the photo-physical properties of the resulting compounds. This work has led to the development of new rigidification methods for the improvement of the photo-physical properties of imidazolones.
Μycοremédiatiοn d'un sοl industriel cο-cοntaminé en métaux et ΗAΡ : dévelοppements analytiques pοur le suivi de la dégradatiοn/dispοnibilité/accessibilité des pοlluants et changement d'échelle des études en micrοcοsmes de sοl biοaugmentés
Doctorant·e
BASSIMON Chloe
Direction de thèse
KOLTALO FLORENCE (Directeur·trice de thèse)
BARAUD FABIENNE (Co-directeur·trice de thèse)
CRAMPON Marc (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
25/03/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
IUT d'Evreux, bâtiment CSSN, salle des thèses
Rapporteurs de la thèse
DURAN ROBERT Université de Pau et des Pays de l'Adour
TROUVE GWENAELLE Université de Haute-Alsace
Membres du jurys
BARAUD FABIENNE,
,
UCN - Université de Caen Normandie
CRAMPON Marc,
,
Bureau de Recherches Geologiques et Minieres
DURAN ROBERT,
,
Université de Pau et des Pays de l'Adour
KOLTALO FLORENCE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
LEDAUPHIN JEROME,
,
UCN - Université de Caen Normandie
TROUVE GWENAELLE,
,
Université de Haute-Alsace
Résumé
À l’heure actuelle, la contamination des sols est une problématique majeure. En France, un peu plus de 10 045 sites et sols pollués ont été recensés à la mi-2022. D’après une étude de 2018, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et les éléments traces métalliques (ETM) étaient responsables de cette pollution à hauteur de 14% et 23%, respectivement. La pollution des sols a un impact significatif sur la biodiversité des écosystèmes et la santé humaine. Dans le cadre des politiques d’urbanisation et d’une « zéro artificialisation nette » des sols, la restauration des friches industrielles présente un grand interêt, mais la dépollution de sols co-contaminés en HAP et ETM reste un défi. La mycoremédiation, procédé utilisant les capacités naturelles de souches fongiques afin d’éliminer ou de transformer certains polluants présents dans une matrice environnementale, suscite un intérêt grandissant de par la résistance de certaines souches fongiques à la co-contamination et à leur capacité à coloniser les sols par leur réseau mycélien. Ces travaux de thèse ont permis d’amorcer le développement de nouveaux outils analytiques pour l’analyse des HAP et de certains métabolites oxygénés (cétones, quinones, hydroxylés) de manière semi-automatisée par thermodésorption couplée à la GC-MS/MS en tandem. Une nouvelle méthode, utilisant un polymère de cyclodextrine, a été appliquée pour évaluer la bioaccessibilité des HAP dans le sol industriel d’étude. Une étude en microcosmes de sol d’une durée de 6 mois a permis d’exclure l’utilisation de la souche modèle Absidia cylindrospora pour la mycoremédiation du sol étudié : les fortes concentrations et disponibilités de certains ETM (Pb, Cu, Zn), la très faible bioaccessibilité des HAP, n’ont pas permis à la souche fongique de contribuer significativement à la biodégradation des HAP. De nouvelles souches fongiques ont été isolées à partir du sol industriel. Une souche indigène de Penicillium annulatum résistante aux Cu, Pb et Zn et capable de biodégrader les HAP a été sélectionnée pour une étude à plus grande échelle, en bac pouvant contenir 2 kg de sol. Après inoculation sur un support solide original, un développement fongique important a été observé dans le sol ainsi que la dégradation significative des polluants organiques (en moyenne 22% pour les HAP et 33% pour les polychlorobiphényles (PCB)) en moins de 4 mois.
Abstract
Soil contamination is a major issue today. In France, over 10,045 polluted sites and soils had been identified by mid-2022. According to a 2018 study, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and trace metals (TMEs) were responsible for 14% and 23% of this pollution, respectively. Soil pollution has a significant impact on the biodiversity of ecosystems and human health. In the context of urbanisation policies and ‘zero net artificialisation’ of soils, the restoration of brownfield sites is of great interest, but the decontamination of soils co-contaminated with PAHs and TMEs remains a challenge. Mycoremediation, a process that uses the natural capacities of fungal strains to eliminate or transform certain pollutants present in an environmental matrix, is attracting growing interest due to the resistance of certain fungal strains to co-contamination and their ability to colonise soils through their mycelial network. This thesis work led to the development of new analytical tools for the semi-automated analysis of PAHs and certain oxygenated metabolites (ketones, quinones, hydroxylates) using thermodesorption coupled with tandem GC-MS/MS. A new method, using a cyclodextrin polymer, was applied to assess the bioaccessibility of PAHs in the industrial studied soil. A 6-month study in soil microcosms ruled out the use of the model strain Absidia cylindrospora for the mycoremediation of the studied soil: the high concentrations and availability of certain TMEs (Pb, Cu, Zn) and the very low bioaccessibility of PAHs meant that the fungal strain could not make a significant contribution to PAH biodegradation. Then new fungal strains were isolated from the industrial soil. An indigenous strain of Penicillium annulatum, resistant to Cu, Pb and Zn and capable of biodegrading PAHs, was selected for a larger-scale study, in a container that could hold 2 kg of soil. After inoculation thanks to an original solid support, significant fungal growth was observed in the soil, as well as significant degradation of organic pollutants (22% for PAHs and 33% for polychlorinated biphenyls (PCBs) on average) in less than 4 months.
Caractérisatiοn d'extraits de feuilles d'artichauts par une apprοche RΜΝ métabοlοmique οu cοmbinant RΜΝ et LC-ΜS
Doctorant·e
VIRET Aurelien
Direction de thèse
GUILHAUDIS LAURE (Directeur·trice de thèse)
OULYADI HASSAN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
14/03/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
MESNARD FRANÇOIS UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
PARIS ALAIN Museum Histoire Naturelle
Membres du jurys
BOURAFAI-AZIEZ ASMA,
,
BOURHIS-LOUTELIER CORINNE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
FENAILLE FRANCOIS,
,
Commissariat À l'Energie Atomique
GUILHAUDIS LAURE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MESNARD FRANÇOIS,
,
UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE
OULYADI HASSAN,
,
URN - Université de Rouen Normandie
PARIS ALAIN,
,
Museum Histoire Naturelle
VICRE MAITE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
L’artichaut est une plante originaire du pourtour méditerranéen qui est majoritairement cultivée en Europe pour la consommation de la partie comestible de sa tête. Cette tête ne représente qu’une petite partie de la plante et le reste, correspondant à la co-production, peut également être valorisé. Ainsi, la feuille est utilisée en phytothérapie pour ses effets bénéfiques sur la santé humaine. Bien que plusieurs études décrivent ces effets, les mécanismes biochimiques impliqués chez l’Homme sont encore peu connus. Par ailleurs, il y a peu de données dans la littérature sur la composition de la feuille d’artichaut et les cultivars analysés ne sont pas ceux cultivés en France. C’est dans le cadre de ces problématiques que ce sujet de thèse a émergé. Dans un premier temps, nous avons contribué à une étude semi-clinique innovante ex-vivo qui a montré les effets bénéfiques du sérum enrichi en extrait de feuille d’artichaut de la variété Champs Tremblet Vache sur des cultures cellulaires humaines. Grâce à une approche métabolomique par RMN, nous avons pu déterminer le temps nécessaire pour que l’extrait de feuille se retrouve au maximum dans le sang après ingestion. Dans un second temps, pour mieux comprendre les effets observés pendant cette étude, nous avons caractérisé cet extrait de feuille d’artichaut par une approche métabolomique par RMN et avons identifié 21 métabolites. Enfin, afin de mettre en valeur les différences de compositions des feuilles de 28 cultivars français d’artichaut et de cardon, sous-espèce très proche de l’artichaut, une étude comparative a été menée par une approche métabolomique par RMN et LC-MS. Grâce à des analyses statistiques, les deux sous-espèces ont pu être distinguées sur 56 variables en RMN et 179 en LC-MS. 6 métabolites discriminants ont à ce jour été identifiés.
Abstract
Artichoke is a native plant from the Mediterranean region and mostly cultivated in Europe for the consumption of the edible part of its head. This head represents a small part of the plant and the remaining, corresponding to the byproducts, can also be valorised. For example, the leaf is used in phytotherapy for its beneficial effects on human health. Although several studies describe these effects, the biochemical mechanisms involved in humans are still not well understood. Moreover, there is little data in the literature on the composition of the artichoke leaf, and the cultivars analysed are not those grown in France It is within this context that this thesis work emerged in collaboration with the company Evear Extraction. Initially, we contributed to an innovative ex-vivo semi-clinical study that showed the beneficial effects of serum enriched with artichoke leaf extract from the Champs Tremblet Vache variety on human cell cultures. Using a metabolomic NMR approach, we were able to determine the time it takes for the leaf extract to reach its maximum concentration in the blood after ingestion. In a second time, to better understand the effects observed during this study, we characterized this artichoke leaf extract with an NMR metabolomic approach and identified 21 metabolites. Finally, in order to highlight the compositional differences of the leaves from 28 French cultivars of artichoke and cardoon, a closely related subspecies of artichoke, a comparative study was conducted using a metabolomic approach with both NMR and LC-MS. Through statistical analyses, the two subspecies were distinguished by 56 variables in NMR and 179 in LC-MS. 6 discriminant metabolites have been identified to date.
Synthèse de cyclοprοpanes fluοrés par cyclοprοpanatiοn directe de fluοrures allyliques et οuverture de ces cyclοprοpanes par activatiοn de la liaisοn C-F avec des acides de Lewis
Doctorant·e
LARRIBEAU Thomas
Direction de thèse
BOUZBOUZ SAMIR (Directeur·trice de thèse)
BREAU LIVAIN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/02/2025 à 09:30
Lieu de la soutenance
Laboratoire COBRA UMR CNRS 6014 Bâtiment IRCOF - 1 Rue Tesniere 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
FACHE FABIENNE Université Claude Bernard - Lyon 1
JAROSCHIK FLORIAN Université de Montpellier
Membres du jurys
BOUZBOUZ SAMIR,
,
URN - Université de Rouen Normandie
BREAU LIVAIN,
,
Université du Quebec à Montréal
ESTOUR FRANÇOIS,
,
URN - Université de Rouen Normandie
FACHE FABIENNE,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
JAROSCHIK FLORIAN,
,
Université de Montpellier
RENARD PIERRE YVES,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
La formation de nouveaux motifs moléculaires a toujours été un grand enjeu de la chimie de synthèse afin d’accéder à l’obtention de nouveaux composés d’intérêt.
Les cyclopropanes et le fluor sont des motifs étant de plus en plus présents dans les molécules bioactives, c’est pourquoi de nouvelles méthodes d’obtention de ces composés sont nécessaires. L’objectif de cette thèse fut de développer pour la première fois une méthode de cyclopropanation directe de fluorures allyliques, composés particulièrement désactivés et donc peu réactifs. Cette réaction, d’abord réalisée sur des fluorures allyliques non-substitués a ensuite été étendue à des alcènes 1,2-disubstitués. Dans une deuxième partie, la liaison carbone – fluor ces α-fluorocylopropanes a été activée à l’aide d’acides de Lewis. Cette activation formant un carbocation non-conventionnel a permis le réarrangement du cyclopropane ce qui a mené à l’obtention de quatre types de composés halogénés : deux composés cyclopropanes, un cyclobutane et un composé α,β-insaturé γ-halogéné.
Abstract
The formation of new molecular patterns has always been a stake of organic chemistry in order to access to new compounds of interest.
Cyclopropanes and fluorine are two patterns becoming more and more present in bioactives molecules and that’s why new methods to obtain these compounds are needed. The objective of this thesis was to develop for the first time a method allowing to form a cyclopropane starting from allylic fluorides, compound particularly deactivated hence less reactive. This reaction, firstly developed on unsubstituted allylic fluorides was then extended to 1,2-substituted olefins. In a second part, the carbon – fluorine bond of these α-fluorocyclopropanes was activated with Lewis acids. This activation led to a non-conventional carbocation allows the cyclopropane to undergo a rearrangement forming four different halogenated compounds: two cyclopropanes, one cyclobutene and one α,β-insaturated γ-halogenated.
Utilisatiοn de la catalyse phοtοredοx au cuivre et de la mécanοchimie pοur la synthèse de cοmpοsés fluοrés. Etude de l'activité biοlοgique de nοuveaux cοmpοsés fluοrés et de peptides
Doctorant·e
BARRETO Shauna
Direction de thèse
COUVE-BONNAIRE SAMUEL (Directeur·trice de thèse)
BOUDREAULT PIERRE-LUC (Co-directeur·trice de thèse)
CASTANHEIRO THOMAS (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
03/02/2025 à 13:30
Lieu de la soutenance
Laboratoire COBRA (Poirier)
Rapporteurs de la thèse
DAGOUSSET GUILLAUME Université Paris-Saclay
PYTKOWICZ JULIEN Cy Cergy Paris Universite
Membres du jurys
BOUDREAULT PIERRE-LUC,
,
Université de Sherbrooke (Canada)
BOUILLON JEAN-PHILIPPE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
CASTANHEIRO MATIAS THOMAS,
,
URN - Université de Rouen Normandie
COUVE-BONNAIRE SAMUEL,
,
URN - Université de Rouen Normandie
DAGOUSSET GUILLAUME,
,
Université Paris-Saclay
GULEA MIHAELA,
,
Université de Strasbourg
PYTKOWICZ JULIEN,
,
Cy Cergy Paris Universite
SPINO CLAUDE,
,
Université de Sherbrooke (Canada)
Résumé
L’atome de fluor joue un rôle crucial dans la modulation des propriétés physico-chimiques des molécules organiques. Son incorporation au sein de la structure des médicaments a connu une expansion rapide et importante. En raison de sa forte électronégativité et de sa lipophilie, le motif trifluorométhyle est couramment employé par l’industrie pharmaceutique. De plus, parmi les composés fluorés, les alcènes substitués par du fluor sont également d’une grande importance en chimie médicinale. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de voies de synthèses pour incorporer des motifs trifluorométhyles et alcènes monofluorés au sein de molécules. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode de chlorotrifluorométhylation d’alcènes internes, médiée par la lumière visible et catalysée par un catalyseur photoredox à base de cuivre. La réaction s’est déroulée avec une régiosélectivité totale dans des conditions de réaction douces en utilisant le CF3SO2Cl disponible dans le commerce comme source de trifluorométhyle et de chlore, conduisant à une synthèse de produits chimiques à haute valeur ajoutée avec une économie d'atomes. Les molécules obtenues ont été testés in vitro pour évaluer leurs cytotoxicités contre les lignées cellulaires cancéreuses ainsi que pour leurs activités antifongiques et antibactériennes. Dans un second temps, une synthèse sans solvant a été développée par mécanochimie afin d’accéder à des monofluoroalcènes. La réaction en une étape est très rapide, sans solvant et se déroule dans des conditions douces permettant de limiter l’impact environnemental de synthèse. Le protocole a montré une efficacité et une tolérance générales à un large panel de substrats carbonylés, y compris les aldéhydes et les cétones, et des dérivés de fluorophosphonoacétate.
La douleur chronique touche 20 à 30% de la population mondiale et représente des milliards de dollars en coût annuel. Elle représente un véritable enjeu de santé publique rendant essentiel la poursuite des recherches scientifiques dans ce domaine afin de mieux comprendre la douleur chronique et de développer des solutions innovantes pour améliorer la qualité de vie des patients. Les peptides sont des cibles de choix dans la synthèse de nouveaux médicaments. Le peptide neurotensine (8-13) a démontré son efficacité dans le traitement de la douleur, par modulation des signaux nociceptifs, en se liant aux récepteurs neurotensinergiques, principalement NTS1 et NTS2. Néanmoins, la liaison au récepteur NTS1 provoque des effets secondaires néfastes, ce qui n’est pas le cas lors de la liaison à NTS2. Ainsi, une grande sélectivité envers le récepteur NTS2 est essentielle. Cependant, la forte sélectivité du peptide NT(8-13) envers le récepteur NTS1 ne fait pas de ce peptide un composé de choix dans le cas du traitement de la douleur. Ainsi, synthétiser des analogues peptidiques capables d'interagir de manière sélective avec NTS2, dans l'objectif d'améliorer leur efficacité et leur profil pharmacologique tout en minimisant les effets secondaires, représente un défi de choix. Dans ce contexte, ce dernier chapitre décrit la synthèse de composés capables de se lier aux récepteurs neurotensinergiques tout en maximisant la sélectivité envers NTS2. Pour cela, la synthèse peptidique de JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 et JMV 7326 sur support solide a été effectuée. De plus, les peptides obtenus doivent être capable de passer la barrière hémato-encéphalique. Pour cela, le peptide angiopep-2 a été couplé sur le peptide JMV 7324 pour être utilisé comme navette afin d’atteindre la barrière hémato-encéphalique. Les composés ont été testés in vivo dans des modèles de douleur induite par la formaline montrant des résultats prometteurs et les effets secondaires ont été étudiés.
Abstract
The fluorine atom plays a crucial role in modulating the physicochemical properties of organic molecules. Its incorporation into the structure of drugs has expanded rapidly and significantly. Due to its strong electronegativity and lipophilicity, the trifluoromethyl moiety is commonly used by the pharmaceutical industry. In addition, among fluorinated compounds, monofluoroalkenes are also of great importance in medicinal chemistry. In this context, we were interested in the development of synthetic pathways to incorporate trifluoromethyl and monofluoroalkene moieties into molecules. In a first project, we developed a method of chlorotrifluoromethylation of internal alkenes, mediated by visible light and catalyzed by a copper-based photoredox catalyst. The reaction took place with full regioselectivity under mild reaction conditions using commercially available CF3SO2Cl as the source of trifluoromethyl and chlorine, leading to a synthesis of value-added chemicals with atom economy. The molecules obtained were tested in vitro to evaluate their cytotoxicity against cancer cell lines as well as for their antifungal and antibacterial activities. In a second project, a solvent-free synthesis was developed by mechanochemistry to access monofluoroalkenes. The very fast, solvent-free one-step reaction under mild conditions has limited the environmental impact of synthesis. The protocol showed general efficacy and tolerance to a wide range of carbonyl substrates, including aldehydes and ketones, and fluorophosphonoacetate derivatives.
Chronic pain affects 20 to 30% of the world's population and represents billions of dollars in annual costs. It represents a real public health issue that makes it essential to continue scientific research in this field to better understand chronic pain and develop innovative solutions to improve the quality of life of patients. Peptides are prime targets in the synthesis of new drugs. The neurotensin peptide (8-13) has demonstrated its efficacy in the treatment of pain, by modulating nociceptive signals, by binding to neurotensinergic receptors, mainly NTS1 and NTS2. Nevertheless, binding to the NTS1 receptor causes harmful side effects, which is not the case when binding to NTS2. Thus, a high selectivity towards the NTS2 receiver is essential. However, the high selectivity of the NT(8-13) peptide towards the NTS1 receptor does not make this peptide a compound of choice for pain treatment. Thus, synthesizing peptide analogues capable of selectively interacting with NTS2, with the aim of improving their efficacy and pharmacological profile while minimizing side effects, represents a challenge of choice. In this context, this chapter describes the synthesis of compounds capable of binding to neurotensinergic receptors while maximizing selectivity towards NTS2. For this, peptide synthesis of JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 and JMV 7326 on solid support was performed. In addition, the resulting peptides must be able to cross the blood-brain barrier. For this, the angiopep-2 peptide was coupled to the JMV 7324 peptide to be used as a shuttle to reach the blood-brain barrier. The compounds were tested in vivo in models of formalin-induced pain showing promising results and side effects were studied.
Apprοche mixte par résοnance magnétique nucléaire, dichrοisme circulaire électrοnique et mοdélisatiοn mοléculaire pοur l'étude structurale de petits peptides biοactifs.
Doctorant·e
MENANT Sebastien
Direction de thèse
GUILHAUDIS LAURE (Directeur·trice de thèse)
MILAZZO ISABELLE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
20/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre Poirier, Bâtiment IRCOF
Rapporteurs de la thèse
DUMONT ELISE Universite Cote d'Azur
LEQUIN OLIVIER UNIVERSITE PARIS 6 PIERRE ET MARIE CURIE
Membres du jurys
DUMONT ELISE,
,
Universite Cote d'Azur
GUILHAUDIS LAURE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
LEQUIN OLIVIER,
,
UNIVERSITE PARIS 6 PIERRE ET MARIE CURIE
MILAZZO ISABELLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MORELL CHRISTOPHE,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
TOGNETTI VINCENT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
La structure secondaire des protéines et des peptides en solution est généralement résolue par la spectroscopie Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) et par le Dichroïsme Circulaire Électronique (DCE). Ces deux méthodes d’analyse ont cependant des limitations lorsqu’elles sont utilisées sur des peptides très courts, pouvant contenir des motifs coudés souvent mal caractérisés. En solution, la flexibilité de ces petites molécules complexifie aussi la détermination de structures. Les méthodes théoriques comme la Dynamique moléculaire (DM), la simulation de paramètres RMN par la Théorie de la Fonctionnelle de la densité (DFT) et la production de spectre DCE par TD-DFT sont des outils adaptés pour pallier ces problèmes, bien qu’elles puissent avoir un coût computationnel important. A travers les exemples du peptide Piv-Pro-D-Ser-NHMe et du peptide Ala-Phe-Ala, deux molécules respectivement structurée et flexible, nous avons optimisé des protocoles mixtes, expérimentaux et théoriques, pour la détermination de structure de séquences très courtes d’acides aminés. Enfin, l’efficacité computationnelle a été améliorée par Machine Learning (ML) pour la simulation de la constante de couplage 3JHN-Hα par DFT.
Abstract
The secondary structure of proteins and peptides in solution is generally resolved by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy and Electronic Circular Dichroism (ECD). However, these two analytical methods have limitations when applied on very short peptides, which may contain turn motifs that are still not well characterised. In solution, the flexibility of these small molecules also increases the complexity of structure determination. Theoretical methods, such as Molecular Dynamics (MD), simulation of NMR parameters by Density Functional Theory (DFT) and the computation of DCE spectra by TD-DFT are suitable tools for overcoming these problems, although they can have a significant computational cost. Using the examples of the Piv-Pro-D-Ser-NHMe peptide and the Ala-Phe-Ala peptide, two molecules that are structured and flexible, respectively, we have optimized a mixed experimental and theoretical protocols for structure determination of very short amino acid sequences. Finally, computational efficiency has been improved by Machine Learning (ML) for simulating the 3JHN-Hα coupling constant by DFT.
Synthèse asymétrique de nοuveaux cοmpοsés fluοrés et silylés et de sila-hétérοcycles
Doctorant·e
MA Jun-Han
Direction de thèse
BOUILLON JEAN-PHILIPPE (Directeur·trice de thèse)
XU LI-WEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
20/12/2024 à 13:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Normandie Bat.IRCOF amphi Poirier 76821 Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
PANOSSIAN ARMEN Université de Strasbourg
PLE KAREN Université d'Orléans
Membres du jurys
BOUILLON JEAN-PHILIPPE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
COUVE-BONNAIRE SAMUEL,
,
URN - Université de Rouen Normandie
GERARD STEPHANE,
,
Université de Reims Champagne Ardenne
PANOSSIAN ARMEN,
,
Université de Strasbourg
PLE KAREN,
,
Université d'Orléans
XU LI-WEN,
,
Université de Zhejiang
Résumé
D'une part, les composés organosiliciques sont des intermédiaires de synthèse particulièrement précieux en chimie organique, car ils interviennent dans diverses transformations ultérieures. Par ailleurs, les molécules contenant du silicium suscitent un intérêt croissant dans les domaines de la chimie pharmaceutique et des sciences des matériaux. D'autre part, la réaction d'hydrosilylation d'une oléfine catalysée par un métal de transition en présence d'hydrosilanes constitue une méthode directe et économiquement avantageuse pour synthétiser des organosilanes à partir de matériaux disponibles. Dans le cadre de ma thèse de doctorat, nous avons principalement étudié la synthèse de composés organosiliciques par addition catalytique de silicium-hydrogène à des oléfines fonctionnalisées, en utilisant des métaux de transition comme catalyseurs.
Dans la première partie de cet article (Chapitre 2), nous avons développé une réaction d'hydrosilylation catalysée par le rhodium(I) entre le trifluorométhylène et des hydrosilanes substitués commercialement, permettant d'obtenir divers α-trifluorométhylène-β-silanes. Cette transformation présente une grande tolérance fonctionnelle et peut être appliquée à des oléfines à la fois riches et pauvres en électrons, situées à différents endroits du cycle aromatique. De plus, en remplaçant le solvant par du méthanol, il est possible d'hydrogéner sélectivement la double liaison C=C de l'α-trifluorométhylstyrène, conduisant à un produit réduit avec un rendement élevé.
Dans la deuxième partie de cet article (Chapitre 3), nous avons mis au point une réaction d'hydrosilylation de l'alpha-aramide, catalysée par le rhodium en présence d'un silane substitué. Cette réaction se distingue par sa haute régiosélectivité et son excellente énantiosélectivité, grâce à l'utilisation d'un ligand P-chiral nouvellement développé. Cette stratégie montre une grande robustesse vis-à-vis de divers substrats et substituants, permettant la synthèse d'amides chiraux β-silylés avec des rendements et des sélectivités énantiomériques allant de bons à excellents.
Enfin, nous avons fourni une introduction détaillée de la section expérimentale, qui est divisée en les parties suivantes: (1) méthodes de synthèse et caractérisation des substrats de réaction; (2) méthodes opérationnelles pour la réaction d'hydrosilylation et caractérisation de ses produits; et (3) réactions de transformation des produits d'hydrosilylation et caractérisation de leurs produits résultants.
Abstract
On one hand, organosilicon compounds are particularly useful synthetic intermediates in organic synthesis because they participate in diverse subsequent transformations. In addition, silicon-containing molecules have gained increasing attention in medicinal chemistry, as well as in materials science. On the other hand, transition-metal-catalyzed hydrosilylation of alkenes is a straight forward approach to construct organosilanes from readily available materials with complete atom economy. Therefore, in my Ph.D. thesis, we mainly focused on the synthesis of organosilicon compounds by transition-metal-catalyzed hydrosilylation of functionalized alkenes.
In the first part of this thesis (Chapter 2), we developed a rhodium(I)-catalyzed hydrosilylation reaction of trifluoromethylalkenes and commercially available substituted hydrosilanes affording various α-trifluoromethyl-β-silanes. The transformation has a high functional tolerance and can be used with electron-rich and electron-poor alkenes on different positions of aromatic ring. Furthermore, by replacing the solvent to methanol, it was also possible to selectively perform hydrogenation of the C=C double bond of α-trifluoromethylstyrenes to give the reduced products in high yields.
In the second part of this thesis (Chapter 3), we developed a highly regioselective and good enantioselective rhodium-catalyzed hydrosilylation reaction of α-arylenamides with substituted silanes and with the aid of newly developed chiral P-ligand. This strategy showed great tolerance of various substrates and substituents, affording various chiral β-silylated amides in good to excellent yields and enantioselectivities.
Finally, we provided a detailed introduction of the experimental section which divided into the following parts: (1) synthesis methods and characterization of the reaction substrates; (2) operational methods for the hydrosilylation reaction and characterization of its products; (3) transformation reactions of the hydrosilylation products and characterization of their resulting products.
Νew Cyclic Scaffοlds under Μicrοflοw and Ρressure Cοnditiοns
Doctorant·e
POWDERLY Marian
Direction de thèse
CHATAIGNER ISABELLE (Directeur·trice de thèse)
LEGROS JULIEN (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
19/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Université de Rouen
Rapporteurs de la thèse
MOREAU XAVIER UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
THOMPSON SAM Université de Southampton (R-U)
Membres du jurys
CHATAIGNER ISABELLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
HARROWVEN DAVID,
,
Université de Southampton (R-U)
LEGROS JULIEN,
,
URN - Université de Rouen Normandie
MOREAU XAVIER,
,
UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
THOMPSON SAM,
,
Université de Southampton (R-U)
Résumé
Les systèmes polycycliques constituent la structure de base de nombreux composés pharmaceutiques aux propriétés biologiques variées. Pour obtenir ces structures, les réactions chimiques les plus souvent utilisées sont la cyclisation, la cycloaddition et, dans certains cas, l’annélation. Différentes méthodes d’activation peuvent être employées pour réaliser ces transformations comme l’activation thermique, photochimique, hyperbare, électrochimique, sonochimique ou par les micro-ondes par exemple, chacune possédant ses avantages et ses inconvénients. Par ailleurs, un objectif récurrent pour les chimistes est la production de composés complexes utilisant des méthodes de synthèse à faible coût, avec une bonne économie d’atomes, et en utilisant pas ou peu d’additifs.
Dans ce contexte, la cyclisation activée par les UV est une des méthodes permettant d’obtenir des composés polycycliques. Dans les deux premiers chapitres de cette thèse, nous examinons la réactivité de différents cations aryles triplet, générés à partir des (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, des (ortho-iodobenzyl)indanones et des tetrahydroquinolines. Les résultats obtenus montrent qu’il est possible de synthétiser, dans des conditions d’économie d’atomes élevée et sans additifs, des composés contenant une structure de phénanthrène et de phénanthridine.
Dans les deux derniers chapitres, l’activation des réactions organiques par la pression est étudiée. L’application de cette méthode pour activer une réaction de Diels-Alder à demande électronique normale, avec divers dérivés de 5-nitroquinolines en présence de diènes enrichis, s’est révélée très efficace pour donner des produits polycycliques désaromatisés. De plus, la combinaison de la haute-pression et d’un diène cyclique a démontré que la diastéréosélectivité de la réaction de Diels-Alder pouvait être contrôlée. Enfin, une réaction multicomposante (4+2)/(3+2) a également été étudiée dans des conditions hyperbares. Les résultats de cette réaction ont montré que des produits nitrosoacétaliques complexes pouvaient aussi être facilement obtenus, avec une économie d’atomes complète, toujours en l’absence d’additifs.
Abstract
Polycyclic systems are the base structure to many pharmaceutical compounds with varying biological properties. The most straightforward reaction pathways to achieve these structures largely revolve around cyclisation, cycloaddition and, in some cases, annulation. There are different methods (high-pressure chemistry, thermochemistry, sonochemistry, microwave chemistry, electrochemistry, and photochemistry) to activate the reactions to obtain these compounds with each its advantages and drawbacks. Furthermore, a recurring need in organic chemistry is the production of complex compounds using methods with high atom-efficiency, reagentless and low cost.
In this context, cyclisation activated by UV-light is a simple method to obtain polycyclic compounds. Hence, in the first two chapters of this thesis, we examine the reactivity of different triplet aryl cations generated from (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, (ortho-iodobenzyl)indanones and tetrahydroquinolines. The results showed that products with either a phenanthrene and phenanthridine skeleton can be obtained in atom-efficient and reagentless conditions.
High-pressure is another activation method explored in the last two chapters. Its application to a Normal-Electron-Demand Diels-Alder reaction with various 5-nitroquinoline derivatives and electron-rich dienes, proved to be very efficient at giving 3D polycyclic products. Furthermore, the combination of high-pressure and a cyclic diene demonstrated that the diastereoselectivity of the Diels-Alder reaction can be controlled. A (4+2)/(3+2) domino reaction was also explored under hyperbaric conditions. The results from this multicomponent reaction showed that complex nitrosoaketal products could be achieved with ease and high atom-efficiency.
Synthèse et vectοrisatiοn de nοuvelles chalcοnes et dérivés à activité anticancéreuse
Doctorant·e
LETULLE Cecile
Direction de thèse
LAWSON ATA MARTIN (Directeur·trice de thèse)
POUGET CHRISTELLE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/12/2024 à 09:15
Lieu de la soutenance
Le Havre
Rapporteurs de la thèse
GERARD STEPHANE Université de Reims Champagne Ardenne
MASURIER NICOLAS UNIVERSITE MONTPELLIER 1
Membres du jurys
ALLAIS FLORENT,
,
AgroParisTech Innovation Pomacle
DAICH ADAM,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
GERARD STEPHANE,
,
Université de Reims Champagne Ardenne
LAWSON ATA MARTIN,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
LIAGRE BERTRAND,
,
Université de Limoges
MASURIER NICOLAS,
,
UNIVERSITE MONTPELLIER 1
POUGET CHRISTELLE,
,
Université de Limoges
VIAUD-MASSUARD MARIE-CLAUDE,
,
Universite de Tours
Résumé
Les chalcones sont des molécules naturelles douées d’une myriade d’activités biologiques parmi lesquelles l’activité anticancéreuse. Dans cette thèse, une large bibliothèque de chalcones, portant une diversité au niveau du noyau B tout en conservant le noyau A 3,4,5-triméthoxylé important pour l’effet antiprolifératif, a été synthétisée. Cette bibliothèque a été obtenue grâce à la condensation de Claisen-Schmidt entre un réactif de départ commun, la 3,4,5- triméthoxyacétophénone, et les aldéhydes appropriés. Les composés synthétisés ont été évalués pour leur activité antiproliférative contre les cellules cancéreuses colorectales (HCT116 et HT-29) et prostatiques (DU145 et PC3), à l'aide d'un test colorimétrique MTT. Parmi la série phénolique, les 3-hydroxychalcones se sont montrées les plus actives dont quelques composés semblent exercer leur activité en induisant la dépolymérisation des microtubules cellulaires. Dans la série des chalcones hétérocycliques, le noyau thiophène avec un substituant méthyle est le motif procurant le meilleur effet antiprolifératif comparé aux furanyl-chalcones. Les chromonyl-chalcones ont également montré une activité intéressante avec un dérivé identifié comme agent pro-apoptotique. L’encapsulation de ce dernier dans des complexes β-CD/CNCx s’est montrée très encourageante avec un maintien de l’effet antiprolifératif et une évaluation in vivo est nécessaire pour confirmer la vectorisation passive via l’effet EPR. Par ailleurs, le composé 3-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-èn-1-one, déjà décrit contre la lignée PC3, s'est révélé être un puissant agent anticancéreux contre les lignées HCT116, HT-29 et DU145 (avec des CI50 inférieures à 50 nM) et a également présenté une activité pro-apoptotique. Puis, l’étude de la réaction de déaromatisation oxydante a permis d’obtenir de nouveaux composés avec notamment une fonction aldéhyde ; néanmoins, aucune chalcone déaromatisée n’a pu être synthétisée. Cette étude nous a tout même permis de comparer la réactivité de phénols et de phényl-éthers en présence de PIFA via des spirolactonisations et des spiroétherifications. Enfin, les chalcones exhibant les meilleures activités ont été sélectionnées pour une vectorisation active via l’introduction d’un bras polyaminé. Les conjugués chalcones-spermidine ou spermine ont montré un effet antiprolifératif même si celui-ci n'a pas été amélioré par rapport à celui des chalcones parentes sauf pour la lignée HT-29. Là encore, une étude in vivo sera nécessaire pour évaluer l’intérêt du motif polyaminé vis-à-vis d’un ciblage des cellules cancéreuses et d’autres tests seront à réaliser pour expliquer le potentiel de ces composés sur la lignée cancéreuse la plus résistante (HT-29).
Abstract
Chalcones are natural products that exhibit various biological activities such as anticancer effect. In this research work, a wide library of chalcones bearing a diversity of B-ring, while maintaining a common 3,4,5-trimethoxylated A-ring important for the antiproliferative effect, has been synthesized. This library was obtained through Claisen-Schmidt condensation between the common starting material, 3,4,5-trimethoxyacetophenone, and appropriate aldehydes. The synthesized compounds were evaluated for their antiproliferative activity against colorectal (HCT116 and HT-29) and prostatic (DU145 and PC3) cancer cells by using the MTT colorimetric assay. Among the phenolic series, the 3-hydroxychalcones showed the highest activity, with some examples appearing to exert their antiproliferative effect by inducing cellular microtubules’ depolymerization. In the series of heterocyclic chalcones, the thiophene core with a methyl substituent provided the best antiproliferative effect compared to furanyl-chalcones. Chromonyl-chalcones also displayed an interesting activity with one derivative identified as a pro-apoptotic agent. The encapsulation of the latter in β-CD/CNCx complexes showed promising results with a maintain of the antiproliferative effect, and an in vivo evaluation is required to confirm passive targeting via the EPR effect. Moreover, the compound 3-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one, already described against the PC3 line, proved to be a potent anticancer agent against HCT116, HT-29 and DU145 lines (with IC50 values below 50 nM) and exhibited pro-apoptotic activity. Then, the study of oxidative dearomatization allowed to form new compounds bearing an aldehyde function; nevertheless, the synthesis of dearomatized chalcones was unsuccessful. This study allowed us to compare the reactivity of phenols and phenyl ethers in the presence of PIFA via spirolactonization and spiroetherification. Finally, chalcones exhibiting the best activities were selected for active targeting through the introduction of a polyamine arm. The chalcone-spermidine or spermine conjugates demonstrated antiproliferative effects, although these were not improved compared to those of the parent chalcones, except for the HT-29 cell line. Again, an in vivo study will be necessary to evaluate the relevance of the polyamine moiety for targeting cancer cells, and further assays will be needed to explain the potential of these compounds on the most resistant cancer cell line (HT-29).
Οuverture de sultοnes par l'iοn fluοrure οu des réactifs pοlyfluοrés pοur le dévelοppement d'agents d'imagerie ΤEΡ et ΙRΜ
Doctorant·e
FORTIN Alice
Direction de thèse
PERRIO Cecile (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
18/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Salle Horowitz, Cyceron
Rapporteurs de la thèse
GRELLEPOIS FABIENNE Maître de conférences HDR Université de Reims Champagne Ardenne
PYTKOWICZ JULIEN Maître de conférences HDR Université de Cergy-Pontoise
Membres du jurys
CAHARD DOMINIQUE,
Directeur de recherche,
URN - Université de Rouen Normandie
GRELLEPOIS FABIENNE,
Maître de conférences HDR,
Université de Reims Champagne Ardenne
PERRIO Cecile,
Directeur de recherche,
UCN - Université de Caen Normandie
PYTKOWICZ JULIEN,
,
Université de Cergy-Pontoise
Résumé
Les travaux de cette thèse ont porté sur l’ouverture de sultones dans le cadre du développement de nouveaux agents de contraste polyfluorés amphiphiles pour l’Imagerie par Résonance Magnétique du fluor-19 (IRM du 19F). Dans une première partie, l’ouverture de sultones substituées par des nucléophiles oxygénés et azotés polyfluorés a été étudiée afin d’optimiser des conditions de synthèse d’agents de contraste dédiés à l’IRM du 19F. Dans une seconde partie, deux sultones polyfluorées ont été ouvertes par des ions [18F]fluorures, permettant d’obtenir des fluorosulfonates polyfluorés, conçus pour l’imagerie bimodale en IRM du 19F et Tomographie par Émission de Positons au fluor-18 (TEP).
Abstract
This work focuses on the ring-opening of sultones in the development of new amphiphilic polyfluorinated contrast agents for fluorine-19 Magnetic Resonance Imaging (19F MRI). In the first part, the ring-opening of substituted sultones by oxygen and nitrogen polyfluorinated nucleophiles was studied to optimize synthesis conditions for contrast agents dedicated to 19F MRI. In the second part, two polyfluorinated sultones were opened by [18F]fluoride ions, resulting in polyfluorinated fluorosulfonates designed for bimodal imaging with 19F MRI and fluorine-18 Positron Emission Tomography (PET).
Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de mοlécules ΡRΟΤAC à visée anti-cancéreuse
Doctorant·e
CORNU Marie
Direction de thèse
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie (Directeur·trice de thèse)
KIEFFER Charline (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
17/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre 206, UFR Santé, Université de Caen Normandie
Rapporteurs de la thèse
MASURIER NICOLAS Université de Montpellier
ROUSSI FANNY Directeur de recherche Université Paris-Saclay
Membres du jurys
KIEFFER Charline,
Maître de conférences,
UCN - Université de Caen Normandie
MASURIER NICOLAS,
,
Université de Montpellier
PFUND Emmanuel,
Maître de conférences,
UCN - Université de Caen Normandie
POREE FRANCOIS-HUGUES,
,
Université de Rennes
ROUSSI FANNY,
Directeur de recherche,
Université Paris-Saclay
VOISIN-CHIRET Anne-Sophie,
,
UCN - Université de Caen Normandie
Résumé
L’échappement des cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes à l’apoptose est en partie lié à la suprexpression de deux protéines anti-apoptotiques : Mcl-1 et Bcl-xL. L’inhibition de ces protéines entraîne une toxicité cardiaque et plaquettaire, et l’inhibition de l’une entraîne la surexpression de l’autre. Leur dégradation concomitante pourrait donc rétablir l’équilibre dans les cellules cancéreuses et induire l’apoptose. L’objectif de ce projet est de synthétiser des molécules à double activité, capables de dégrader à la fois Mcl-1 et Bcl-xL.
Pour cela, nous avons utilisé l’approche PROTAC développée en 2001 par le Pr. Crews. Les composés PROTAC synthétisés sont constitués d’oligopyridines (ligands affins pour Mcl-1 et/ou Bcl-xL développés par le CERMN) comme ligand de protéines d’intérêt, et d’un ligand en charge du recrutement d’une E3 ligase, reliés par un linker.
Une chimiothèque de 40 composés PROTAC a été synthétisée et évaluée sur des lignées de cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes. Sur les lignées de cancers ovariens, les résultats obtenus ont permis de réaliser des études de Relations Structure-Activité. Le meilleur composé, PBM1, a validé le concept du projet, en dégradant Mcl-1 à hauteur de 91 %, à 10 nm après 48 h de traitement. Afin d’élargir le champ d’utilisation de la chimiothèque synthétisée, 12 molécules ont été évaluées sur des lignées de lymphomes, et la meilleure molécule PBM21, dégrade Mcl-1 et Bcl-xL à hauteur de 95 et 70 % respectivement à 0,1 nM, validant le concept sur un autre type de cancer.Une évaluation précoce des paramètres ADME a également été conduite, dans laquelle les composés PROTAC, avec des logP compris entre 4 et 5, se sont montrés lipophiles mais capables de passer les membranes, grâce notamment à leur pouvoir caméléon.
Abstract
The escape of ovarian cancer cells and lymphoma cells from apoptosis is partly linked to the superexpression of two anti-apoptotic proteins: Mcl-1 and Bcl-xL. Inhibition of these proteins leads to cardiac and platelet toxicity, and inhibition of one leads to overexpression of the other. Their concomitant degradation could therefore restore the balance in cancer cells and induce apoptosis. The aim of this project was to synthesise dual-activity molecules capable of degrading both Mcl-1 and Bcl-xL.
To achieve this, we used the PROTAC approach developed in 2001 by Prof. Crews. The PROTAC compounds synthesised consist of oligopyridines (affine ligands for Mcl-1 and/or Bcl-xL developed by CERMN) as ligands for proteins of interest, and a ligand responsible for recruiting an E3 ligase, linked by a linker.
A chemical library of 40 PROTAC compounds was synthesised and evaluated on ovarian cancer and lymphoma cell lines. On ovarian cancer cell lines, the results obtained enabled Structure-Activity Relationship studies to be carried out. The best compound, PBM1, validated the project concept, degrading Mcl-1 by 91% at 10 nm after 48 hours of treatment. In order to broaden the field of use of the synthesised chemical library, 12 compounds were evaluated in lymphoma lines, and the best compound, PBM21, degraded Mcl-1 and Bcl-xL by 95% and 70% respectively at 0.1 nM, validating the concept in another type of cancer. An early evaluation of the ADME parameters was also carried out, in which the PROTAC compounds, with logP between 4 and 5, were shown to be lipophilic but able to cross membranes, thanks in particular to their chameleon-like properties.
Develοpment and applicatiοns οf new fluοrescent prοbes.
Doctorant·e
PAYET Valentin
Direction de thèse
FRANCK XAVIER (Directeur·trice de thèse)
KARUSO PETER (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
17/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
IRCOF - Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
BOYER FRANCOIS-DIDIER
PEIXOTO PHILIPPE Université de Bordeaux
Membres du jurys
BOYER FRANCOIS-DIDIER,
,
FRANCK XAVIER,
,
URN - Université de Rouen Normandie
JOOSTEN ANTOINE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
JOSEPH DELPHINE,
,
Université Paris-Saclay
KARUSO PETER,
,
MACQUARIE University
PEIXOTO PHILIPPE,
,
Université de Bordeaux
Résumé
Les sondes fluorescentes sont des outils essentiels pour l'étude des interactions biomoléculaires en raison de leur haute sensibilité et adaptabilité. Cette thèse se base sur l’épicocconone, un composé pro-fluorescent reconnu pour ses caractéristiques spectrales distinctives, pour développer de nouveaux analogues dotés d'une fluorescence améliorée et d'une fonctionnalité élargie, visant en particulier des applications dans l'étude du médicament immunosuppresseur FK506. Le projet s’articule autour de trois objectifs principaux : 1) Améliorer les analogues d’épicocconone précédemment synthétisés en remplaçant le motif keto-énol, responsable de longueurs d’onde de désactivation non-radiative, par des noyaux hétéroaromatiques conjugués. 2) Inspirés par un hybride épicocconone-hémicyanine naturellement fluorescent développé dans notre laboratoire, nous voulons créer de nouveaux analogues incluant un noyau pyrazole pour obtenir une fluorescence native. Cette avancée permettra 3) la synthèse d’une sonde fluorescente de FK506, qui facilitera l'étude des interactions de FK506 au moyen d’un système d'affichage en surface de levure (Yeast Display).
Abstract
Fluorescent probes are essential tool for studying biomolecular interactions due to their high sensitivity and adaptability. This thesis is based on epicocconone, a pro-fluorescent compound, known for its distinctive spectral characteristics, to develop new analogues with enhanced fluorescence and broadened functionality, specifically targeting applications in studying the immunosuppressant drug FK506. The project consists of three main aims: 1) It focuses on improving previously synthesized epicocconone analogues by substituting the keto-enol moiety, which contributes to non-radiative de-excitation wavelength, with a conjugated heteroaromatic rings. 2) Inspired by a natively fluorescent epicocconone-hemicyanin hybrid developed in our lab, we aim to create new analogues featuring a pyrazole ring for native fluorescence. This advancement will support 3) the synthesis of a fluorescent FK506 probe, which will enable FK506 binding studies using a yeast display system.
Synthèse de 3-aminο-3-désοxyglycals par réactiοn d'aza-Wacker
Doctorant·e
GEULIN ANSELME
Direction de thèse
JOOSTEN ANTOINE (Directeur·trice de thèse)
LECOURT THOMAS (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
16/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre CURIB
Rapporteurs de la thèse
COMPAIN PHILIPPE Université de Strasbourg
WENCEL-DELORD JOANNA Universität Würzburg, Allemagne
Membres du jurys
COMPAIN PHILIPPE,
,
Université de Strasbourg
COUVE-BONNAIRE SAMUEL,
,
INSA Rouen Normandie
JOOSTEN ANTOINE,
,
INSA Rouen Normandie
LECOURT THOMAS,
,
INSA Rouen Normandie
NORSIKIAN STÉPHANIE,
,
Institut de Chimie des Substances Naturelles
WENCEL-DELORD JOANNA,
,
Universität Würzburg, Allemagne
Résumé
Les 3-amino-3-désoxyglycosides (ADGi) constituent une classe essentielle de glycosides, présents dans la structure de nombreux composés bioactifs importants. Les 3-amino-3-désoxyglycals (ADGa) sont des donneurs prometteurs pour la synthèse de ces ADGi. La partie glycal des ADGa permet de les envisager à la fois comme donneurs de 2-désoxy-ADGi par glycosylation en présence d’un accepteur, ou de 1,2-trans-ADGi via une séquence époxydation/glycosylation. Ces travaux de thèse ont été consacrés au développement d’une nouvelle voie d’accès à ces ADGa, mettant à profit deux réactions clés : un réarrangement de Ferrier, suivi d’une réaction d’aza-Wacker (AW) en conditions oxydantes avec un lien amovible de type carbamate. Cette réaction d’AW permet, en une seule étape, de former la liaison C3-N et de regénérer le glycal. En modifiant des conditions issues de la littérature utilisant la 1,4-benzoquinone (p-BQ), nous avons obtenu les ADGa correspondant aux séries D-Glucal, D-Galactal, L-Rhamnal et L-Fucal, en utilisant le DMF comme solvant. Les ADGa étant obtenus avec des protections orthogonales, une preuve de concept de leur déprotection sélective a pu être réalisée sur l’ADGa modèle. Finalement, l’ADGa dérivé du D-Galactal a été engagé dans une séquence d’époxydation / glycosylation pour la synthèse d’un disaccharide avec d’excellents rendements et sélectivités. L’utilisation du DMF comme solvant nous a ensuite permis de définir des conditions pour cette cyclisation d’AW en utilisant le dioxygène de l’air comme réoxydant du Pd (0). La sélectivité de l’étape d’amidopalladation a également été étudiée pour les deux systèmes. Après deutération des adduits de Ferrier, nous avons démontré que l’amidopalladation était trans dans les deux systèmes réoxydants, en partant des carbamates dérivés du D-Glucal et du D-Galactal. Finalement, deux sous-produits d’intérêts ont pu être étudiés. Le premier, obtenu lors de l’optimisation avec la p-BQ, correspond formellement à une fonctionnalisation 1,3 du carbamate modèle, et ses conditions de synthèse ont été optimisées. Le second est un dérivé d’hexa-2,4-diènal, qui a pu être isolé et pleinement caractérisé.
Abstract
3-Amino-3-deoxyglycosides (ADGi) constitute an essential class of glycosides found in the structure of several important bioactive compounds. 3-Amino-3-deoxyglycals (ADGa) are promising donors for these ADGi. The glycal moiety allows ADGa to serve as donors of 2-deoxy-ADGi by glycosylation in the presence of an acceptor, or as donors of 1,2-trans-ADGi through an epoxidation / glycosylation sequence. This thesis work focuses on developing a new synthetic route for these ADGa, taking advantage of two key reactions: a Ferrier reaction followed by an aza-Wacker (AW) reaction in oxidizing conditions with carbamate type tether. This AW step enables C3-N bond formation and glycal reformation in a single step. Based on modified conditions from the literature using 1,4-benzoquinone (p-BQ), we obtained ADGa corresponding to the D-Glucal, D-Galactal, L-Rhamnal, and L-Fucal series, using DMF as the solvent. These ADGa were obtained orthogonally protected, and a proof of concept for their selective deprotection was demonstrated on the model ADGa. Finally, the ADGa derived from D-Galactal was subjected to an epoxidation / glycosylation sequence to synthesize a disaccharide with excellent yield and selectivity. The use of DMF as a solvent also allowed us to establish conditions for the AW cyclization, using dioxygen from the air as a reoxidant for Pd(0). The selectivity of the amidopalladation step was then examined for the two systems. After deuteration of the Ferrier adducts, we demonstrated that amidopalladation proceeded trans in both reoxidizing systems, starting from carbamates derived from D-Glucal and D-Galactal. Finally, two by-products of interest were studied. The first is a formal 1,3-functionalization of the model carbamate, and the reaction conditions for its synthesis were optimized. The second is a hexa-2,4-dienal derivative, which was isolated and fully characterized.
Synthèse Stéréοsélective d'hétérοcycles azοtés par réactiοns mοnοtοpes dοminο
Doctorant·e
GENTY Axelle
Direction de thèse
COMESSE SEBASTIEN (Directeur·trice de thèse)
TAILLIER CATHERINE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
13/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Le Havre
Rapporteurs de la thèse
BOUSQUET TILL UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
CHASSAING STEFAN Université de Strasbourg
Membres du jurys
BOUSQUET TILL,
,
UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
CHASSAING STEFAN,
,
Université de Strasbourg
COMESSE SEBASTIEN,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
DALLA VINCENT,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
MARTEL ARNAUD,
,
UNIVERSITE LE MANS
TAILLIER CATHERINE,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
Résumé
Les hétérocycles azotés sont particulièrement présents en chimie médicinale et pharmaceutique. Les δ-lactames, en particulier, connaissent un essor croissant en raison de leur fort intérêt biologique et de leur utilisation en tant qu'intermédiaires réactionnels pour la synthèse de molécules d'intérêt. L’étude croissante de ces composés conduit à une recherche de nouvelles voies de synthèse pour accéder à ces motifs polyfonctionnalisés. Les réactions monotopes se distinguent comme une stratégie privilégiée, permettant, en une seule étape, la formation de multiples liaisons et centres stéréogènes au sein d'une même molécule, tout en évitant les purifications des intermédiaires réactionnels. Notre équipe s'est spécialisée dans ces approches monotopes pour la synthèse de γ- et δ-lactames. Dans ce manuscrit, nous avons souhaité exploiter la réactivité trivalente des N-alcoxyacrylamides pour développer une nouvelle voie réactionnelle. Ainsi, une réaction monotope séquencée d’aza-Michael/thia-Michael/aldolisation diastéréosélective a été réalisée à partir de l’optimisation préalable d’une réaction domino de thia-Michael/aldolisation. La gamme de nucléophiles capables d’effectuer cette séquence réactionnelle s’est révélée plus restreinte qu’attendue et seuls les dérivés de thiophénols se sont révélés particulièrement intéressants. C'est au cours de la modulation de ces composés que nous avons intégré une silylation in situ en amont de la séquence, permettant ainsi d'effectuer le processus monotope séquencé de silylation/thia-Michael/aldolisation diastéréosélectif. Puis, des applications pour accéder aux benzothiazépines, motifs ayant de nombreux intérêts biologiques, ont été entrepris. Par la suite, deux variantes organocatalytiques asymétriques de la cascade ont été envisagées afin d’accéder à des δ-lactames énantioenrichis. La première approche, concluante, utilise la séquence aza-Michael/thia-Michael/aldolisation avec l’application de la réaction d’aza-Michael énantiosélective développée auparavant au sein de notre laboratoire. La deuxième approche, reposant sur l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux dans la séquence thia-Michael/aldolisation diastéréo- et énantiosélective, est toujours en cours de développement.
Abstract
Nitrogen-containing heterocycles are particularly prominent in medicinal and pharmaceutical chemistry. δ-Lactams, in particular, are experiencing increasing interest due to their significant biological relevance and their use as reactive intermediates for the synthesis of valuable molecules. The growing interest of these compounds drives the search for new synthetic routes to access these polyfunctional motifs. Monotope reactions stand out as a favored strategy, enabling the formation of multiple bonds and stereogenic centers within a molecule in a single one, while avoiding the purification of reaction intermediates. Our team has specialized in these monotope approaches for the synthesis of γ- and δ-lactams. In this manuscript, we aim to exploit the trivalent reactivity of N-alkoxyacrylamides to develop a new synthetic methodology. Thus, a sequenced monotope reaction of aza-Michael/thia-Michael/diastereoselective aldolization was performed based on the prior optimization of a domino thia-Michael/aldolization reaction. The range of nucleophiles capable of performing this reaction sequence proved to be more limited than expected, with only thiophenol derivatives showing particular promise. During the modulation of these compounds, we added an in situ silylation step prior to the sequence, allowing for a sequenced one-pot process of silylation/thia-Michael/diastereoselective aldolization. Subsequently, applications to access benzothiazepines, motifs with numerous biological interests, were undertaken. Furthermore, two asymmetric organocatalytic variants of the cascade were considered to access enantioenriched δ-lactams. The first approach involving the previously developed enantioselective aza-Michael reaction as a first stepproved succesful. The second approach, relying on the use of chiral organocatalysts in the diastereo- and enantioselective thia-Michael/aldolization sequence, is still under development.
Etude mécanistique des réatiοns phοtο-induites par RΜΝ, cοuplée à l'illuminatiοn in situ
Doctorant·e
BOURBON Gautier
Direction de thèse
OULYADI HASSAN (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
13/12/2024 à 10:30
Lieu de la soutenance
Amphithéâtre Poirier, Batiment IRCOF, 1 Rue Tesnière, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex
Rapporteurs de la thèse
DAGOUSSET GUILLAUME Université Paris-Saclay
LESOT PHILIPPE Université Paris-Saclay
Les recherches présentées dans ce manuscrit de thèse se divisent en deux parties. Dans la première partie, nous avons étudié la dégradation photocatalysée du N-méthoxy-N-(triméthylsilylméthyl)benzaldéhyde en présence de rose bengale dans l’acétonitrile. Les expériences de RMN 1D, la RMN 1H photo-CIDNP, ainsi que les analyses 2D 1H-13C HSQC et HMBC, combinées à une illumination in situ et ex situ, ont permis d'élucider la structure de plusieurs intermédiaires et produits formés durant cette réaction. L'illumination ex situ, réalisée à l'aide d'un système de flux continu, a été particulièrement utile pour compléter les résultats obtenus in situ et pour établir des comparaisons avec ceux obtenus par synthèse, soulignant ainsi l'importance de l'illumination ex situ dans l'étude des réactions en photochimie. Par ailleurs, les expériences de RMN 1H photo-CIDNP ont clairement démontré que la dégradation de l'éther de l’hémiaminal en présence de rose bengale passe par la formation d'un radical cation, sans engendrer de formation de 1,3-dipôle.
Dans la seconde partie, nous nous sommes intéressés à la mécanistique de la réaction d’alkylation photo-induite via un complexe EDA (sel de Katritzky/DIPEA), en utilisant la RMN couplée à l’illumination in situ. Grâce aux expériences de RMN 1H photo-CIDNP, nous avons mis en évidence la présence de deux complexes EDA distincts dans le milieu réactionnel : un complexe 1:1 et un complexe 1:2 (sel de Katritzky : DIPEA), absorbant respectivement à λ = 450 nm et à λ = 520 nm. Les études de RMN 1D 1H et 1H photo-CIDNP ont révélé l'absence de diffusion du groupe partant du sel de Katritzky, prouvant ainsi que la réaction d’alkylation s'effectue dans la sphère de solvatation du complexe EDA. Ces observations, combinées aux données extraites des expériences de RMN 1H DOSY, ont permis d'identifier la nature des agrégats (complexe EDA/substrat) impliqués dans la réactivité aux deux longueurs d'onde, démontrant clairement le lien étroit entre la proportion de ces agrégats dans le milieu réactionnel et le rendement de la réaction d’alkylation photo-induite.
Abstract
The research presented in this thesis manuscript is organized into two main sections. The first section investigates the photocatalytic degradation of N-methoxy-N-(trimethylsilylmethyl)benzaldehyde in the presence of rose Bengal in acetonitrile. We utilized various techniques, including 1D NMR experiments, 1H photo-CIDNP, and 2D 1H-13C HSQC and HMBC analyses, alongside both in situ and ex situ illumination. These methods enabled us to elucidate the structures of several intermediates and products formed during the reaction. Notably, ex situ illumination, executed through a continuous flow system, proved particularly beneficial for complementing our in situ results and making comparisons with synthesized products, underscoring the significant role of ex situ illumination in the study of photochemical reactions. Moreover, the 1H photo-CIDNP experiments clearly indicated that the degradation of the hemiaminal ether in the presence of rose Bengal occurs via the formation of a cation radical, without the generation of any 1,3-dipole intermediates.
In the second section, we shifted our focus to the mechanism of the photo-induced alkylation reaction via an EDA complex (Katritzky salt/DIPEA), employing NMR in conjunction with in situ illumination. 1H photo-CIDNP experiments revealed the presence of two distinct EDA complexes in the reaction medium: a 1:1 complex and a 1:2 complex (Katritzky salt: DIPEA), which absorb at λ = 450 nm and λ = 520 nm, respectively. Additional 1D 1H NMR and 1H photo-CIDNP studies demonstrated the absence of leaving group diffusion from the Katritzky salt, confirming that the alkylation reaction occurs within the solvation sphere of the EDA complex. These findings, along with data obtained from 1H DOSY NMR experiments, allowed us to ascertain the nature of the aggregates (EDA complex/substrate) participating in reactivity at both wavelengths. This clearly illustrates the close relationship between the proportion of these aggregates in the reaction medium and the yield of the photo-induced alkylation reaction.
Νanοsοndes fluοrescentes pοlyvalentes basées sur le FREΤ pοur les applicatiοns de biοdétectiοn et de biοimagerie.
Doctorant·e
FAYAD Nour
Direction de thèse
HILDEBRANDT NIKO (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
12/12/2024 à 09:30
Lieu de la soutenance
Baitment IRCOF
Rapporteurs de la thèse
GUPTA RUCHI Université de Birmingham (R-U)
HAUPT KARSTEN UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
Membres du jurys
GALLAVARDIN THIBAULT,
,
URN - Université de Rouen Normandie
GUPTA RUCHI,
,
Université de Birmingham (R-U)
HAUPT KARSTEN,
,
UNIV TECHNOLOGIE COMPIEGNE UTC COMPIEGNE
HILDEBRANDT NIKO,
,
Université McMaster (CANADA)
REISCH ANDREAS,
,
Université de Strasbourg
SABOT CYRILLE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
Résumé
Les nanotechnologies ont considérablement amélioré les méthodes de diagnostic biologiques en fournissant de nouveaux outils pour développer des techniques de biodétection et de bioimagerie. L'une des techniques clés est le transfert d'énergie par résonance de Förster (FRET), où un transfert d'énergie non radiative peut se produire entre un donneur et un accepteur si ils se trouvent dans un rayon de 1 à 10 nm. Le FRET représente une approche importante dans la détection et la quantification des processus biologiques en raison de sa grande sensibilité aux interactions moléculaires à l'échelle nanométrique. L'objectif de cette thèse est le développement de nanosondes fluorescentes basées sur le FRET et conçues pour la détection et la quantification de différents processus biologiques. Ces travaux comprennent la conception d'un nanocapteur basé sur le FRET pour la détection intracellulaire du glucose, la découverte d’un nouveau matériau avec de nouvelles propriétés obtenu en encapsulant des complexes métalliques luminescents dans des nanoparticules polymériques, et de nouvelles stratégies pour la biodétection multiplexée en utilisant des points quantiques (QDs) pour la détection simultanée de cibles d'ADN simple brin (ssDNA). Ces études illustrent le potentiel des nanosondes fluorescentes basées sur le FRET pour faire progresser la recherche en matière de biodétection et les applications diagnostiques.
Abstract
Nanotechnology has enhanced biological diagnostics by providing a new tool to develop biosensing and bioimaging techniques. One of the key techniques involves Förster Resonance Energy Transfer (FRET), where a transfer of non-radiative energy can occur between a donor and an acceptor molecule, if they are within 1-10nm range. FRET represents an important approach in the detection and quantification of biological processes due to its high sensitivity to molecular interactions at a nanoscale level. The aim of this thesis is the development of FRET based fluorescent nanoprobes designed for the detection and quantification of different biological processes. This work includes the design of FRET-based nanosensor for intracellular detection of glucose, the discovery of new materials with new properties obtained by encapsulating luminescent metal complexes within polymer nanoparticles and achieving FRET with co encapsulation of near-infrared region (NIR) dye for bioimaging applications and new strategies for multiplexed biosensing using quantum dots (QDs) for simultaneous detection of single-stranded DNA (ssDNA) targets. These studies mentioned highlight the potential of FRET-based fluorescent nanoprobes in advancing biosensing research and diagnostic applications.
Ηydrοgels de pοlysaccharides pοur la théranοstique ciblée de tumeurs cérébrales : Fοnctiοnnalisatiοn chimique, caractérisatiοn et fοrmulatiοn pοur la drugabilité
Doctorant·e
MOREL Morgane
Direction de thèse
PICTON LUC (Directeur·trice de thèse)
MALZERT-FREON Aurelie (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
11/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Mont Saint Aignan (amphithéâtre du bâtiment Curib)
Rapporteurs de la thèse
AUBERT-POUESSEL ANNE Université de Montpellier
SIX JEAN-LUC Université de Lorraine
Membres du jurys
AUBERT-POUESSEL ANNE,
,
Université de Montpellier
BASTIAT GUILLAUME,
,
Université d'Angers
CHASSENIEUX CHRISTOPHE,
,
UNIVERSITE LE MANS
DULONG VIRGINIE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
GROO ANNE-CLAIRE,
,
UCN - Université de Caen Normandie
MALZERT-FREON Aurelie,
,
UCN - Université de Caen Normandie
PICTON LUC,
,
URN - Université de Rouen Normandie
SIX JEAN-LUC,
,
Université de Lorraine
Résumé
Le glioblastome, tumeur cérébrale de haut grade, est associé à une médiane de survie de 15 mois, due en particulier à une grande hétérogénéité des cellules cancéreuses, qui plus est infiltrantes, ainsi qu'à un microenvironnement hypoxique et inflammatoire. Ces particularités contribuent à l'échec des traitements actuels. Le présent travail de thèse porte sur la conception d'un hydrogel thermosensible injectable dans la cavité de résection tumorale, capable d'attirer les cellules cancéreuses, d'administrer une chimiothérapie et de faciliter le diagnostic. Dans un premier temps, l’hydrogel a été formulé à partir d’acide hyaluronique fonctionnalisé avec un copolymère d’isopropyloxazoline et de butyloxazoline (ratio 67/33). Il a montré de bonnes propriétés de gélification à 37 °C, une stabilité en présence ou non d’hyaluronidase, ainsi qu’une bonne injectabilité. Un réseau secondaire d’acide hyaluronique (HA) a été intégré, avec un ratio optimal de 75/25 (hydrogel thermosensible/HA natif) pour préserver la gélification. L’urotensine II, une molécule chimioattractante, et une sonde FRET (pour visualiser l’invasion cellulaire) ont été greffées via la chimie des carbodiimides utilisant les agents de couplage EDC/NHS. Dans un second temps, la vectorisation de la chimiothérapie, en l’occurrence le témozolomide, a été effectuée dans des liposomes de différentes compositions et les formulations nanocomposites ont été caractérisées. L’ensemble de ce travail a donc permis le développement d’un hydrogel thermosensible poly-fonctionnalisé d’intérêt théranostique pour le glioblastome.
Abstract
Glioblastoma, a high-grade brain tumor, is associated with a median survival of 15 months, due to a high degree of heterogeneity of the cancer cells, which are moreover infiltrative, as well as a hypoxic and inflammatory microenvironment. These features contribute to the failure of current treatments. This thesis aims to design a heat-sensitive hydrogel for injection into the tumor resection cavity, capable of attracting cancer cells, administering chemotherapy, and facilitating diagnosis. Initially, the hydrogel was formulated from hyaluronic acid functionalized with a copolymer of isopropyloxazoline and butyloxazoline (ratio 67/33). It showed good gelling properties at 37°C, stability in the presence or absence of hyaluronidase, and good injectability. A secondary hyaluronic acid (HA) network was incorporated, with an optimal ratio of 75/25 (heat-sensitive hydrogel/native HA) to preserve gelation. Urotensin II, a chemoattractant molecule, and a FRET probe (to visualize cell invasion) were grafted by a carbodiimide reaction using EDC/NHS coupling agents. Secondly, chemotherapy, in this case, temozolomide, was vectorized in liposomes of different compositions, and the nanocomposite formulations were characterized. As a result, a polyfunctionalized thermosensitive hydrogel of theranostic interest for glioblastoma was developed.
Μise au pοint de dispersiοns aqueuses de particules d’huiles gélifiées et applicatiοns à la prοtectiοn de la peau
Doctorant·e
DURET Berenice
Direction de thèse
PICARD CÉLINE (Directeur·trice de thèse)
FRANCESCHI SOPHIE (Co-directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
09/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Université du Havre
Rapporteurs de la thèse
BEYSSAC ERIC UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
HUANG NICOLAS Université Paris-Saclay
Membres du jurys
BEGU SYLVIE,
,
UNIVERSITE DE MONTPELLIER - UFR DE MEDECINE
BEYSSAC ERIC,
,
UNIVERSITE CLERMONT FERRAND 1 AUVERGNE
FRANCESCHI SOPHIE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
HUANG NICOLAS,
,
Université Paris-Saclay
LEFEUVRE LUC,
,
LABORATOIRES DERMATHOLOGIQUES URIAGE
PEREZ EMILE,
,
Université de Toulouse 3 - Paul Sabatier
PICARD CÉLINE,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
Résumé
Cette thèse vise à développer des formules cosmétiques éco-responsables à faible nombre d’ingrédients, en lien avec le contexte actuel du « Clean-label » dans ce secteur. Nous nous sommes intéressés à des dispersions de particules d’huile gélifiée, nommées « dispersions de gélosomes », encore inexplorées pour une utilisation cosmétique. Connues pour être stables et capables d’encapsuler des actifs hydrophobe, la question de leur texture et de leur application sur la surface de la peau reste aujourd’hui non renseignée. Elles sont préparées par émulsification à chaud d’un organogel, composé d’huile et de gélifiant lipophile (acide 12-hydroxystéarique), en présence d’un agent stabilisant (alcool polyvinylique hydrolysé à 80%). L’émulsion formée conduit, après refroidissement, à une dispersion de particules d’organogel. Nous avons d’abord démontré la possibilité de réaliser des dispersions de gélosomes avec des huiles cosmétiques et un conservateur. Des textures très variées ont été obtenues allant de liquides fluides à des gels fermes et cassants. L’analyse physico-chimique et l’observation microscopique de ces nouvelles formules ont permis d’identifier leurs microstructures : dans certaines conditions, des connexions se forment entre les gélosomes, et un hydrogel colloïdal est obtenu. L’étude des interactions à l’interface a permis de déterminer les facteurs et les mécanismes menant à des gélosomes individualisés ou connectés. Les dispersions de gélosomes, même les plus fluides, ont montré une grande stabilité. Enfin, de nouvelles dispersions de gélosomes ont pu être formulées à partir de stabilisants de nature et de modes de stabilisation variés. La méthodologie employée au cours de ce travail a permis d’établir un lien entre le stabilisant et les propriétés des dispersions. Des mécanismes différents ont pu être identifiés, induisant des microstructures et des propriétés applicatives intéressantes et variées. Pour la première fois, les propriétés de texture des dispersions, caractéristiques d’une application topique ont été collectées sur l’ensemble des systèmes par une approche combinée d’analyses rhéologiques in vitro et d’analyses sensorielles in vivo ; les perceptions ont été décrites et explicitées en fonction de l’influence de la nature de l’huile, du stabilisant et du type de microstructure.
Abstract
This thesis aims to develop eco-responsible cosmetic formulas with a low number of ingredients, in line with the current context of “Clean-label” in this sector. We focused on dispersions of gelled oil particles, called “gelosome dispersions”, which have not yet been explored for cosmetic use. Known to be stable and capable of encapsulating hydrophobic active ingredients, the question of their texture and their application onto the surface of the skin remains unanswered to date. They are prepared by hot emulsification of an organogel, composed of oil and a lipophilic gelator (12-hydroxystearic acid), in the presence of a stabilizing agent (80% hydrolyzed polyvinyl alcohol). Upon cooling, the emulsion leads to a dispersion of organogel particles. We first demonstrated the possibility of making gelosome dispersions with cosmetic oils and a preservative. A wide variety of textures was obtained, ranging from fluid liquids to firm and brittle gels. Physicochemical analysis and microscopic observation of these new formulas made it possible to identify their microstructures: under certain conditions, connections are formed between the gelosomes, and a colloidal hydrogel is obtained. The factors and mechanisms leading to individualized or connected gelosomes were determined by the study of interactions at the interface. Gelosome dispersions, even the most fluid, showed great stability. Finally, new dispersions of gelosomes were formulated using stabilizers of various types and stabilization modes. The methodology used during this work enabled the establishment of a link between the stabilizer and the properties of the dispersions. Different mechanisms could be identified, inducing interesting and varied microstructures and application properties. For the first time, the texture properties of the dispersions, characteristic of a topical application, were collected across all systems using a combined approach of in vitro rheological analyzes and in vivo sensory analyses; the perceptions were described and explained according to the influence of the nature of the oil, the stabilizer and the type of microstructure.
Ιmpact sur les prοpriétés barrière de matériaux biοsοurcés multicοuches. Relatiοns mise en οeuvre-mοrphοlοgie-prοpriétés
Doctorant·e
LE CRAS Guillaume
Direction de thèse
FOLLAIN NADEGE (Directeur·trice de thèse)
HESPEL LOUISE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
09/12/2024 à 13:30
Lieu de la soutenance
Université de Rouen Mont Saint Aignan
Rapporteurs de la thèse
DOMENEK SANDRA Agroparistech (Massy)
GOUANVE FABRICE Université Claude Bernard - Lyon 1
Membres du jurys
DOMENEK SANDRA,
,
Agroparistech (Massy)
FOLLAIN NADEGE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
GAUCHER VALÉRIE,
,
UNIVERSITE LILLE 1 SCIENCES ET TECHNOLOGIE
GOUANVE FABRICE,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
HESPEL LOUISE,
,
URN - Université de Rouen Normandie
SOLLOGOUB CYRILLE,
,
CNAM (Paris)
Résumé
L'objectif du projet de thèse est de développer des films multicouches à base de polymères biosourcés par coextrusion multicouche dans le but d'améliorer simultanément les propriétés barrières aux petites molécules et les propriétés mécaniques. Le polyamide 11 (PA11) et l'acide polylactique (PLA) ont des propriétés complémentaires. Le PA11, par ses températures de fusion et de cristallisation plus élevées, est le polymère confineur du PLA, ce qui induit un effet de confinement aux films multicouches. L’étude se concentre ainsi sur l'élaboration de films multicouches à partir de plusieurs grades de PLA afin de mieux comprendre l'effet de la structure cristalline du PLA sur les performances des films. Un post-traitement par recuit et étirage est appliqué pour augmenter le degré de cristallinité et modifier l'orientation cristalline du PLA. Le projet de thèse explore également la faisabilité d’un système multicouche PLA/PLA afin de déterminer l’effet du confinement dans un système monomatière. Enfin, l'impact de l'incorporation d'additifs naturels dans les films multicouches de PA11/PLA est étudié afin d’améliorer les propriétés fonctionnelles et d’apporter des caractéristiques spécifiques telles que des propriétés antibactériennes ou antioxydantes.
Abstract
The aim of this thesis project is to design multilayer films based on biobased polymers by using multilayer coextrusion, with the aim of both improving barrier properties to small molecules and mechanical properties. The choice of the two polymers, those are polyamide 11 (PA11) and polylactic acid (PLA), is based on their complementary properties. Higher melting and crystallization temperatures of PA11 makes him the polymer confining PLA, which induces a confinement effect into multilayer films. The study therefore focuses on the elaboration of multilayer films from some grades of PLA, in order to better understand the effect of PLA crystalline structure on film performances. Post-treatment by annealing and stretching is applied to films in order to increase the degree of crystallinity and modify the crystalline orientation of PLA to optimize barrier properties. The thesis project also explores the feasibility of a PLA/PLA multilayer film to determine the effect of confinement in a single-component system. Finally, the impact of incorporating natural additives into PA11/PLA multilayer films is being investigated in order to improve functional properties and provide specific characteristics such as antibacterial or antioxidant properties.
Securing a bright future fοr the emerging SF5 chemistry
Doctorant·e
NGUYEN Thi Mo
Direction de thèse
CAHARD DOMINIQUE (Directeur·trice de thèse)
Date de la soutenance
06/12/2024 à 10:00
Lieu de la soutenance
IRCOF-Amphi Poirier
Rapporteurs de la thèse
CROUSSE BENOIT Université Paris-Saclay
MAGNIER EMMANUEL UNIVERSITE VERSAILLES ST QUENT
Cette thèse est centrée sur la recherche de nouvelles stratégies pour accéder aux composés aliphatiques SF5-substitués, qui restent largement sous-explorés par rapport aux composés aromatiques SF5-substitués. Tout d'abord, nous nous sommes concentrés la génération du réactif SF5I et l'exploration de sa réactivité. Nous avons formellement réussi à additionner le réactif SF5I sur des alcynes. Des expériences et une étude DFT suggèrent un mécanisme d'iodopentafluorosulfanylation radicalaire, bien que la formation in situ de l'anion SF5- ait été observée. Ensuite, nous avons identifié un protocole l'addition de SF5Cl aux alcynes, fournissant une variété d'alcènes chloropentafluorosulfanyles, en utilisant simplement la solution de SF5Cl dans le THF. Les structures des produits souhaités et des produits secondaires, qui n'avaient pas été définitivement déterminées, le sont maintenant. Enfin, nous proposons une voie de synthèse pratique de dérivés α-SF5-β-amino esters avec des bons rendements et une diastéréosélectivité élevée, d’ouvrant ainsi un nouvel horizon vers la synthèse de peptides incorporant des acides β-aminés substitués par le motif SF5 dont l’intérêt biologique reste à évaluer.
Abstract
This PhD study is devoted to the search for new strategies to access SF5-substituted aliphatic compounds, which remain largely underexplored versus SF5-substituted aromatic compounds. Firstly, we focused on the tracking of de novo SF5I reagent and the exploration of its reactivity. We formally succeeded in taming the hitherto unknown reagent SF5I. Both design experiments and computational DFT studies suggest a radical iodopentafluorosulfanylation mechanism, albeit the in situ formation of SF5- anion. Next, we identified a robust protocol enabling SF5Cl addition to alkynes, providing a variety of established and unprecedented chloropentafluorosulfanyl alkenes, by simply using the solution of SF5Cl in THF. Structures of the target products and side products, which had not been definitively ascertained previously, are now thoroughly determined. Finally, we offer a practical synthetic pathway of α-SF5-β-amino ester derivatives in high yields and high diastereoselectivity, which could potentially open new doors toward the synthesis of pharmaceutically relevant SF5-substituted β-amino acids.
Smart active innοvative micrοcapsules (Caps4Skin) : release, interactiοn with cοsmetic systems, sensοry and efficacy prοperties οn skin
Doctorant·e
DELAPORTE Adeline
Direction de thèse
GRISEL MICHEL (Directeur·trice de thèse)
GORE ECATERINA (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
05/12/2024 à 09:00
Lieu de la soutenance
Université Le Havre Normandie
Rapporteurs de la thèse
DESBRIERES JACQUES Université de Pau et des Pays de l'Adour
PONCELET DENIS Nantes Université
Membres du jurys
DESBRIERES JACQUES,
,
Université de Pau et des Pays de l'Adour
GORE ECATERINA,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
GRISEL MICHEL,
,
ULHN - Université Le Havre Normandie
MUNNIER EMILIE,
,
Universite de Tours
PIERLOT CHRISTEL,
,
EC NAT SUPERIEURE DE CHIMIE DE LILLE
PONCELET DENIS,
,
Nantes Université
Résumé
Les antioxydants occupent une place essentielle dans les formulations cosmétiques, tant pour assurer leur stabilité que pour leurs effets bénéfiques sur la peau. Toutefois, leur incorporation pose des défis majeurs en raison de leur faible solubilité et de leur sensibilité aux facteurs externes, pouvant entraîner une dégradation prématurée des formulations et compromettre la sécurité des consommateurs. L’encapsulation se présente comme une solution prometteuse pour améliorer la solubilité et la stabilité tout en permettant une libération contrôlée. Ce projet de thèse vise à développer des microcapsules actives et innovantes à base d’ingrédients naturels pour des applications cosmétiques. Deux objectifs principaux ont été poursuivis : d’une part le développement de méthodes d’encapsulation fiables et d’autre part l’étude du comportement des microcapsules dans des matrices cosmétiques. Deux techniques d'encapsulation ont été explorées : le spray-drying pour l’encapsulation de l'acide ascorbique, et la coacervation complexe pour l'α-tocophérol. Il a été démontré que le ratio biopolymères-actif lors du spray-drying, influence de manière significative la morphologie des microcapsules, optimisant ainsi leur efficacité d'encapsulation et la protection de l’actif dans des conditions de stockage extrêmes. Une fois intégrées dans des émulsions ou des gels, ces microcapsules ont impacté les propriétés de texture, telles que l’étalement. L’association du chitosane fongique et de la gomme Arabique par coacervation complexe a permis l'encapsulation efficace de l'α-tocophérol, avec une stabilité renforcée, notamment après l'ajout d’acide tannique comme agent réticulant. Enfin, ces microcapsules, stables et robustes, ont significativement impacté la structure, la texture et les propriétés rhéologiques des formulations. Les retombées pratiques de cette étude sont significatives pour divers secteurs, notamment l’industrie cosmétique. Le développement de microcapsules stables et multifonctionnelles ouvre des perspectives prometteuses pour la conception de formulations novatrices aux propriétés texturales améliorées, tout en assurant la protection efficace des actifs encapsulés. Cela pourrait améliorer la stabilité et les performances des produits, renforçant ainsi leur durabilité et efficacité.
Abstract
Antioxidants play a key role in cosmetic formulations, whether to stabilize products or for their skin benefits. However, their incorporation remains a challenge due to their low solubility and sensitivity, which can lead to premature degradation of formulations and even pose risks to consumers. Encapsulation offers a promising solution to improve their solubility, stability, and enable controlled release. This thesis project aims to develop active and innovative microcapsules based on natural ingredients for cosmetic applications. Two main objectives were explored: developing reliable encapsulation methods and analyzing the behavior of microcapsules in natural cosmetic matrices, mainly emulsions. Two encapsulation techniques were studied: spray-drying for ascorbic acid encapsulation and complex coacervation for α-tocopherol. It was demonstrated that the biopolymer-active ratio during spray-drying significantly influences the morphology of the microcapsules, enhancing their encapsulation efficiency and the protection of the active ingredient under extreme storage conditions. Integrated into emulsions or gels, these microcapsules impacted the texture properties, particularly spreadability. Furthermore, the combination of fungal chitosan and gum Arabic through complex coacervation allowed the effective encapsulation of α-tocopherol, with improved stability, especially after the addition of tannic acid as a cross-linking agent. Finally, these stable and robust microcapsules had a notable impact on the structure, texture, and rheological properties of the formulations. The practical outcomes of this study are significant for various sectors, particularly the cosmetic industry. The development of stable and multifunctional microcapsules presents promising opportunities for the formulation of innovative products with enhanced textural properties, while ensuring effective protection of the encapsulated actives. This could enhance the stability and performance of products, thereby improving their durability and effectiveness.
Νοuvelles méthοdοlοgies pοur la caractérisatiοn de biοhuiles de micrοalgues par chrοmatοgraphie en phase supercritique cοuplée à la spectrοmétrie de masse à très haute résοlutiοn
Doctorant·e
DEVAUX JASON
Direction de thèse
AFONSO CARLOS (Directeur·trice de thèse)
HEINISCH SABINE (Co-directeur·trice de thèse)
MIGNOT MELANIE (Co-encadrant·e de thèse)
Date de la soutenance
03/12/2024 à 14:00
Lieu de la soutenance
Mont-Saint-Aignan
Rapporteurs de la thèse
CARRE VINCENT Université de Loraine
GUILLARME DAVY Université de Genève
Membres du jurys
AFONSO CARLOS,
,
URN - Université de Rouen Normandie
CARDINAEL PASCAL,
,
URN - Université de Rouen Normandie
CARRE VINCENT,
,
Université de Loraine
GUILLARME DAVY,
,
Université de Genève
HEINISCH SABINE,
,
Université Claude Bernard - Lyon 1
MIGNOT MELANIE,
,
INSA Rouen Normandie
WEST CAROLINE,
,
Université d'Orléans
Résumé
Le développement des sources d’énergies renouvelables est particulièrement important pour réduire les émissions de gaz à effets de serre et à terme, remplacer les combustibles fossiles. Parmi ces énergies renouvelables, les biocarburants obtenus à partir de biomasse semblent intéressants, notamment pour les secteurs aéronautiques et maritimes. Lors de la conversion de microalgues par des voies thermochimiques, une bio-huile contenant des milliers de composés, notamment des composés azotés et oxygénés est obtenue. Cette bio-huile ne peut pas être utilisée comme biocarburant sans traitements d’améliorations préalables pour diminuer sa viscosité et le nombre de molécules hétéroatomiques, et ainsi augmenter son pouvoir calorifique. Afin de trouver les processus les plus adaptés, il est important de connaître la composition moléculaire des bio-huiles. Pour la caractérisation de tels mélanges, la combinaison d’appareil de haute technologie est nécessaire. L’objectif de cette thèse est de développer des méthodes analytiques innovantes et complémentaires, utilisant la chromatographie (à une et deux dimensions) et la spectrométrie de masse à haute et ultra-haute résolution pour la caractérisation de bio-huiles de microalgues. Les analyses par introduction directe dans un spectromètre de masse à résonance cyclotronique des ions par transformée de Fourier (FTICR MS) ont permis de choisir la source d’ionisation la plus adaptée à ces échantillons en comparant les formules moléculaires attribuées. Ces résultats ont permis de mettre en place le couplage de la chromatographie par fluide supercritique (SFC) au FTICR (SFC-FTICR MS), bien que des compromis aient été nécessaires. La complexité isomérique de l’échantillons est mise en évidence grâce à des chromatogrammes d’ions extrait (EIC), permettant également de démontrer que les familles de composés étaient séparées. Enfin, pour séparer davantage de composés, une méthode de chromatographie bidimensionnelle (RPLC × SFC-qToF) en ligne a été développée. Une nouvelle configuration de vanne reliant les deux dimensions est présentée, afin de faciliter le couplage et d’en optimiser l’efficacité.
Abstract
The development of renewable energy sources is of paramount importance for the reduction of greenhouse gas emissions, and the replacement of fossil fuels. Among these renewable energies, biofuels obtained from biomass appear to be of particular interest, particularly in the aeronautical and maritime sectors. The thermochemical conversion of microalgae results in the production of a liquid phase, called bio-oil, comprising thousands of compounds, including nitrogen and oxygen-containing compounds. The bio-oil cannot be used as a biofuel without prior upgrading treatments to reduce its viscosity and the number of heteroatomic compound, thereby increasing its calorific value. In order to identify the most appropriate processes, it is essential to determine the molecular composition of the bio-oils. For the characterization of such mixtures, the hyphenation of state-of-the-art equipment is required. The objective of this thesis is to develop innovative and complementary analytical techniques utilising chromatography (one and two-dimensional) and high and ultra-high-resolution mass spectrometry for the characterization of microalgae bio-oils. First, analyses in direct introduction into a Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometer (FTICR MS) enabled the selection of the most suitable ionization source for the sample, by comparing the assigned molecular formulas. The results allowed the hyphenation of supercritical fluid chromatography (SFC) and FTICR (SFC-FTICR MS), although compromises were required. The isomeric complexity is highlighted, using extracted ion chromatograms (EIC), which also demonstrated that the compound classes were separated. Finally, to increase the separation power, an on-line two-dimensional chromatography method (RPLC × SFC-qToF) has been developed. A new valve configuration, hyphenating the two dimensions, is proposed in order to ease the coupling and improve its efficiency.
